KR20150130413A - 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체 Download PDF

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KR20150130413A
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크리슈티네 브로치
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티에리 시페르랑
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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 아제티딘 아미드 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물, 및 의약으로서의 그 용도, 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 그 용도에 관한 것이다:
Figure pct00068

(식 중, 고리 A1, A2 및 A3 은 명세서에 기재된 바와 같다).

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체 {AZETIDINE AMIDE DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규 아제티딘 아미드 유도체 및 의약으로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 하나 이상 함유하는 의약 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 그 용도를 비롯한 관련 양태에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 신경펩타이드로, 오렉신 A 는 33 개의 아미노산 펩타이드이고, 오렉신 B 는 28 개의 아미노산 펩타이드이다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴런에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 및 OX-B 에 결합 가능하다. 오렉신 수용체 길항제는 신규한 유형의 신경계 또는 항정신성 약물이다. 동물 및 인간에서 이의 작용 방식은 뇌에서의 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체 모두의 차단 (이중 길항제) 또는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 개별적 및 선택적 차단 (선택적 길항제) 을 포함한다. 처음에 오렉신은 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메카니즘에서 매개체로서 이러한 펩타이드에 관한 생리학적 역할을 제안하는, 랫트에서 식품 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).
한편, 오렉신 신경펩타이드 및 오렉신 수용체는 일주기 각성 상태 (circadian vigilance state) 의 조절에 있어서 필수적이고 중심적인 역할을 수행한다. 뇌에서, 오렉신 뉴런은 내적 및 외적 상태에 대한 감각적 입력을 수집해, 짧은 내부 시상하부 축삭돌기 투영 (intrahypothalamic axonal projection) 및 긴 투영을 많은 다른 뇌 영역으로 보낸다. 기저 전뇌, 대뇌변연계 구조 및 뇌간 영역 - 각성, 수면 및 감정 반응의 조절과 관련된 영역 - 에서의 오렉신 섬유 및 수용체의 특정 분포는, 오렉신이 행동 각성의 조절제로서의 필수적 기능을 행사하고; 각성-촉진 세포 발화를 활성화시킴으로써, 오렉신이 일주기 활성, 에너지 균형 및 감정 반응도를 조절하는 모든 뇌의 각성 시스템을 조직하는데 기여한다는 것을 시사한다. 이러한 역할은 하기 섹션에서 기재하는 오렉신 기능장애와 관련될 수 있는 수많은 정신 건강 장애를 의학적으로 다루는 것에 관한 큰 치료적 기회를 열었다 [예를 들어 하기 참조: Tsujino N 및 Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; 및 Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45]. 오렉신은 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 잠재적으로 신규한 치료적 접근을 여는 수면 및 각성 상태를 조절한다는 것이 또한 증명되었다 (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
인간의 기억은 상이한 작동 원리 및 상이한 기저 뉴런 기질을 갖는 다중 시스템으로 이루어져 있다. 의식적, 서술적 기억력 및 일련의 무의식적, 비서술적 기억력 사이에는 주요한 차이가 있다. 서술적 기억은 의미성 (semantic) 및 일화성 (episodic) 기억으로 추가로 세분된다. 비서술적 기억은 프라이밍 (priming) 및 지각적 학습, 기술 및 습관에 대한 절차적 기억, 연합 및 비연합성 학습 및 일부 기타의 것들로 추가로 세분된다. 의미성 기억은 세상에 대한 일반적인 지식을 의미하는 반면, 일화성 기억은 사건의 자전적 기억이다. 절차적 기억은 기술을 기반으로 하는 작업 수행 능력, 예컨대 운동 기술을 의미한다. 장기 기억은 학습 또는 기억 습득 또는 형성에서 시작하여, 다양한 뇌 구조와 관련된 점진적인 변화를 통해 다단계 중에 형성된다. 이어서, 학습되었던 것의 강화는 기억을 안정화시킬 수 있다. 장기 기억이 검색되는 경우, 이는 원래의 내용이 갱신, 조절 또는 분열될 수 있는 불안정한 상태로 되돌아갈 수 있다. 이어서, 재강화는 기억을 다시 안정화시킬 수 있다. 후기 단계에서, 장기 기억은 분열에 대한 저항성을 가질 수 있다. 장기 기억은 개념적으로 및 해부학적으로 작업 기억과 상이하며, 작업 기억은 제한된 양의 정보를 일시적으로 기억할 수 있는 능력이다. 행동 연구는 인간의 뇌가 특정한 핵심 시간 간격에서 장기 기억을 강화함을 제안하였다. 기억 강화의 초기 단계는 새로운 생각 또는 학습 경험에 노출된 후, 처음 몇 분 내에 일어날 수 있다. 그 다음, 및 아마도 가장 중요한 단계는, 장기간에 걸쳐, 예컨대 수면 중에 일어날 수 있으며; 사실상, 특정한 강화 과정은 수면-의존성인 것으로 제안되었다 [R. Stickgold et al.,Sleep-dependentmemory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. 학습 및 기억 과정은 각종 신경학적 및 정신적 장애, 예컨대 정신 지체, 알츠하이머병 또는 우울증에 근본적으로 영향을 줄 수 있는 것으로 여겨진다. 사실, 기억 손실 또는 기억 습득의 장애는 상기와 같은 질환의 중요한 특징이고, 이러한 유해한 과정을 방지하기 위한 효과적인 치료법은 아직 개발되지 않았다.
또한, 시험관 내 및 생체 내 연구로부터의 해부학적 및 기능적 증거는 둘 모두 내인성 오렉신 시스템과 뇌의 보상 경로의 중요한 긍정적인 상호작용을 제시한다 [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. 선택적 약리학적 OXR-1 차단은 코카인 추구의 단서- 및 스트레스-유도성 복위 (reinstatement) [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for contextdriven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], 알코올 추구의 단서-유도성 복위 [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] 및 니코틴 자가 투여 [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212] 를 감소시켰다. 오렉신-1 수용체 길항작용은 또한 암페타민- 및 코카인-유도성 CPP 의 발현을 약화시키고 [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], 암페타민 및 코카인에 대한 운동성 (locomotor) 민감화의 발현 또는 진전을 감소시켰다 [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].
중독을 약화시키는 약물의 효과는 동물 모델로서 사용된 정상적인 또는 특별히 민감한 포유동물에서 모델링될 수 있다 [예를 들어, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; 또는 T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397 참조].
몇몇의 일련의 증거를 수렴하여 추가로 급성 스트레스 반응의 조절자로서 오렉신 시스템의 직접적인 역할을 입증하였다. 예를 들어, 스트레스 (즉, 심리적 스트레스 또는 육체적 스트레스) 는 각성 및 경계 증가를 수반하는데, 이것은 결과적으로 오렉신에 의해 조절되는 것이다 [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002 , 3(5), 339-349]. 오렉신 뉴런은 스트레스가 많은 환경에서의 행동적 및 생리학적 반응의 통합된 조절과 관련이 있을 수 있다 [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. 히포크레아틴/오렉신은 스트레스 및 각성의 전부가 아닌 일부 형태의 발현에 기여한다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 스트레스 반응은 식욕, 대사작용 및 섭식 행동에 영향을 줄 수 있는, 극적인, 통상적으로 시간-제한적인 생리학적, 심리적 및 행동적 변화를 야기할 수 있다 [Chrousos, GP et al., JAMA 1992 , 267(9), 1244-1252]. 급성 스트레스 반응은 행동적 및 자율적 및 내분비학적 변화, 예컨대 고조된 경계, 감소된 성욕, 증가된 심박동수 및 혈압, 또는 근육, 심장 및 뇌에 연료를 공급하는 혈류의 방향전환의 촉진을 포함할 수 있다 [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006 , 155 (suppl_1) S71-S76].
상기 개략된 바와 같이, 오렉신 시스템은 항상성 기능, 예컨대 수면-각성 사이클, 에너지 균형, 감정 및 보상을 조절한다. 오렉신은 또한 스트레스에 대한 급성 행동적 및 자율 신경계 반응 조절과 관련이 있다 [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. 모든 유형의 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애는 교란된 "기분 (mood)" 및 느낌, 뿐 아니라 수면 문제 (불면증 뿐 아니라 과면증), 식욕 또는 체중의 변화 및 감소된 즐거움 및 일상적인 또는 한번 즐겼던 활동에 대한 흥미의 상실을 특징으로 한다 [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. 따라서, 오렉신 시스템의 교란이 기분 장애 증상의 원인이 될 수 있다는 것은 매우 합리적이다. 예를 들어, 우울증 환자가 CSF 오렉신 수준에 있어서 둔화된 일일 변화를 나타낸다는 인간에서의 증거가 존재한다 [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. 우울증의 설치류 모델에서, 또한 오렉신이 관련이 있는 것으로 나타났다. 래트에서의 우울한 행동 상태의 약리학적 유도는, 예를 들어 증가된 시상하부 오렉신 수준과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. 마우스에서의 우울증 모델의 만성 스트레스 모델은 또한 분자적 오렉신 시스템 교란과 우울한 행동 상태와의 연관성 및 항우울 치료에 의한 이러한 분자적 변화의 전환을 입증하였다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].
오렉신 시스템은 또한 스트레스-관련 식욕/보상 추구 행동과 관련이 있다 (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). 특정 예에서, 스트레스에 대한 조절 효과는 상기와 같은 식욕/보상 추구 행동에 대한 효과와 상호보완적일 수 있다. 예를 들어, OX1 선택적 오렉신 수용체 길항제는 사지충격 스트레스 유도된 코카인 추구 행동의 복위를 방지할 수 있다 [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005 , 102(52), 19168-19173]. 또한, 스트레스는 또한 약물 복용의 중단 중에 일어나는 금단의 필수적인 부분으로서 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).
오렉신은 식품 섭취 및 식욕을 증가시키는 것으로 확인되었다 [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009 , 61(2) 162-176]. 추가적인 환경적 요소로서, 스트레스는 폭식 행동의 원인이 되어, 비만을 야기할 수 있다 [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007 , 91(4) 449-458]. 인간에서의 폭식 모델과 임상적으로 관련된 동물 모델은, 예를 들어 [W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553] 에 기재되어 있다.
특히 유기체가 환경에서 예상하지 못한 스트레스 요인 및 도전에 반응해야 하는 경우, 오렉신이 각성과 관련된 몇몇의 기타 중요한 기능에 대한 역할을 수행할 수 있다는 최근 연구가 다수 보고되어 있다 [Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS and deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. 오렉신 시스템은 적절한 경계 상태를 유지하기 위하여, 감정, 보상 및 에너지 항상성을 조절하는 신경망과 상호작용한다. 따라서, 이의 기능에 있어서의 기능 장애는, 경계, 각성, 기상 (wakefulness) 또는 주의가 교란된 다수의 정신 건강 장애와 관련이 있을 수 있다.
이중 오렉신 수용체 길항제인, 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는, 1 차 불면증의 지표를 위해 시험된 경우, 인간에서 임상적 효능을 나타내었다. 래트에서, 상기 화합물은 활발한 각성 및 운동성 둘 모두를 감소시키는 것을 특징으로 하는 기민성을 감소시키고; REM 및 NREM 수면 둘 모두에서의 시간 소비를 용량-의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다 [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. 상기 화합물은 추가로 래트에서 조건화된 공포 및 색다른 노출에 대한 심혈관계 반응을 약화시켰다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 이는 또한 조건화된 공포의 동물 모델: 공포증 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 를 포함하는 불안과 같은 공포 및 불안 질환의 감정적 공포 상태와 관련된 래트의 공포-강화된 놀람 패러다임 (WO2009/047723) 에서 활성이 있다. 또한, 손상되지 않은 서술적 및 비서술적 학습 및 기억은 이러한 화합물로 치료된 래트에서 입증되었다 [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. 상기 화합물은 나아가 아밀로이드 전구체 단백질 형질변환 마우스에서 급성 수면 제한 후, 아밀로이드-베타 (Aβ) 의 뇌 수준 뿐 아니라 Aβ 플라크 증착을 감소시켰다 [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. 뇌 세포외 공간에서의 Aβ 의 축적은 알츠하이머병의 발병에 있어서 결정적인 사건으로 가정된다. 소위 및 일반적으로 공지된 "아밀로이드 캐스케이드 가설" 은 Aβ 를 알츠하이머병과 관련시켜, 학습 및 기억의 손상으로서 표현되는 인기 기능장애와 연결시킨다. 상기 화합물은 또한 만성적으로 투여되는 경우, 우울증의 마우스 모델에서, 항우울제-유사 활성을 유도하는 것으로 나타났다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. 나아가, 상기 화합물은 음식 냄새에 노출된 굶주린 래트에서 오렉신 A 에 의해 유도된 자연적인 활성화를 약화시키는 것으로 나타났다 [MJ Prudhomme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. 화합물은 또한 니코틴 자체-투여의 래트 모델에서 약물학적 활성을 나타냈다 [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. 또다른 이중 오렉신 수용체 길항제인, N-바이페닐-2-일-1-{[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세틸}-L-프롤린아미드는, 조건화된 강화인자에 관한 니코틴-복원을 저해하고 설치류에서 암페타민 반복 투여에 의해 유도되는 거동적 (운동성 민감화) 및 분자 (전사적 응답) 변화를 감소시켰다 [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].
2-치환 포화 시클릭 아미드 유도체를 포함하는 오렉신 수용체 길항제는 예를 들어 WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/002561, WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151, 및 WO2008/150364 에 공지되어 있다. WO2008/020405 는 오렉신 수용체 길항제로서의 특정 아제티딘 화합물을 개시하고 있다. 다수의 종래 기술의 화합물 및 이의 높은 구조적 변동성에도 불구하고, 모든 화합물은 공통적인 구조적 특징을 공유하는데, 즉 포화 시클릭 아미드의 2 위치에서 링커기, 예컨대 적어도 메틸렌기 (또는 그보다 길이가 긴 기, 예컨대 -CH2-NH-CO- (WO2008/020405 에서와 같이), -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S- 등) 는 시클릭 아미드를 각각의 방향족 고리계 치환기에 연결한다. 놀랍게도, 실질적인 구조적인 및, 즉, 2 개의 견고한 구조 성분 간의 링커를 제거함으로써 기대되는 약리학적 변화에도 불구하고, 방향족 고리계가 아제티딘 아미드와 위치 2 에서 직접 부착된, 본 발명의 화합물은 특히 오렉신-2 수용체에 대해 활성일 수 있는 오렉신 수용체 길항제라는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 또는 식욕 장애를 포함하는 오렉신 기능장애와 관련된 장애의 치료에서, 특히 수면 장애, 불안 장애 및 중독 장애의 치료에서 매우 유용한 인간 오렉신 수용체의 비-펩타이드 길항제인 신규한 식 (I) 의 아제티딘 아미드 유도체를 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
(식 중, 아제티딘 고리의 위치 2 에서의 탄소 원자는 절대 (S)-배위에 있고;
고리 A 3 은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이고, 나머지는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고; [여기서 2 개의 메타-배열 치환기는 아제티딘-2-일기 및 치환기 A2 이고; 고리 A3 은 추가 치환기를 지니지 않는 것으로 이해됨];
고리 A 2 는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로부터 선택되고;
고리 A 1 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나는 A 1 의 부착점에 대해 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되고; 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시 및 디메틸아미노로부터 선택됨).
2) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이 고리
Figure pct00002
를 나타내고,
상기 고리가 위치 X 1 , X 2 , X 3 , 및/또는 X 4 중 임의의 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이고; 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이고, 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이 고리
Figure pct00003
를 나타내고,
상기 고리가 위치 X, Y 및/또는 Z 중 임의의 곳에서 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리이고; 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이고, 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이 옥사디아졸-디일, 트리아졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사졸-디일, 티아졸-디일, 피라졸-디일, 이미다졸-디일, 이소티아졸-디일, 및 티아디아졸-디일 (특히 옥사디아졸-디일, 또는 트리아졸-디일) 로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-3,5-디일, [1,2,4]트리아졸-1,3-디일, 1H-피라졸-3,5-디일, 이미다졸-2,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 이소티아졸-3,5-디일, [1,3,4]티아디아졸-2,5-디일, 및 [1,3,4]옥사디아졸-2,5-디일 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일, 또는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일) 로부터 선택되는
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이
Figure pct00004
(식 중, 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄)
를 나타내는
구현예 1) 에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이
Figure pct00005
(식 중, 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄)
를 나타내는
구현예 1) 에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이
Figure pct00006
(식 중, 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄)
를 나타내는
구현예 1) 에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가의 구현예는
고리 A 3 이
Figure pct00007
(식 중, 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄)
를 나타내는
구현예 1) 에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가의 구현예는 고리 A 2 가 하기를 나타내는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
· 미치환되거나 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환) 된 페닐; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-6)시클로알킬, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
· 6-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리디닐); 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환 (특히 모노-치환) 되고; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- (특히 (C1-4)알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시-) 로부터 선택됨.
11) 추가의 구현예는 고리 A 2 가 하기를 나타내는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
· 모노- 또는 디-치환된 페닐; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨; 또는
· 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐); 상기 헤테로아릴은 모노-치환되고; 여기서 치환기는 (C1-4)알콕시 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로부터 선택됨; 바람직하게는 상기 치환기는 분자의 나머지의 부착점에 대해 오르토-위치에 부착되어 있음.
12) 추가의 구현예는 고리 A 2 가 하기를 나타내는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· 미치환되거나 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 (특히 모노- 또는 디-치환) 된 페닐; 여기서 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택됨; 또는
· 모노-치환된 피리디닐; 여기서 치환기는 에톡시 또는 시클로부틸-옥시- 임.
13) 추가의 구현예는 기 A 3 -A 2 가 하기 기 A, B 및 C 로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
A: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure pct00008
Figure pct00009
B: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure pct00010
C: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
Figure pct00011
여기서 각각의 기 A, B 및 C 및 그의 각 하위기들은 특정 하위구현예를 형성함.
14) 추가의 구현예는 기 A 3 -A 2 가 하기 기 A, B 및 C 로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
A: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure pct00012
B: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
Figure pct00013
C: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
Figure pct00014
여기서 각각의 기 A, B 및 C 및 그의 각 하위기들은 특정 하위구현예를 형성함.
15) 추가의 구현예는 고리 A 1 이 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나는 A 1 의 부착점에 대해 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착하고; 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시 및 디메틸아미노로부터 선택되는
구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
16) 추가의 구현예는
· 고리 A 1 이 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴은 모노- 또는 디-치환되고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나가 A 1 의 부착점에 대해 오르토 위치에서 분자의 나머지에 부착하고; 상기 오르토-치환기는 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리딜) 이고; 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환 (특히 미치환, 또는 모노-치환) 되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되고 [상기 오르토-치환기는 특히, 미치환되거나 또는 (C1-4)알킬, 또는 할로겐으로 모노-치환된 페닐임]; 및
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, (C1-4)알킬 및 디메틸아미노 (특히 메틸) 로부터 선택됨; 또는
· 고리 A 1 이 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 페닐) 을 나타내고, 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나가 A 1 의 부착점에 대해 오르토 위치에서 분자의 나머지에 부착하고; 여기서
○ 상기 오르토 치환기는 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환 (특히 미치환) 된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, 및 할로겐) 으로부터 선택되거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히 미치환) 된 6-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리딜 또는 피리미디닐) 이고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히 (C1-4)알킬) 로부터 선택되거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기는 미치환 또는 모노-치환 (특히 미치환) 된 5-원 헤테로아릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-2-일) 이고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택됨;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐] 로부터 선택되는
구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
17) 추가의 구현예는
고리 A 1 이 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐을 나타내고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나가 A 1 의 부착점에 대해 오르토 위치에서 분자의 나머지에 부착하고; 여기서
○ 상기 오르토 치환기가 모노- 또는 디-치환 (특히 미치환) 된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히 (C1-4)알킬 및 할로겐] 으로부터 선택되거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기가 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히 미치환) 된 6-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리미디닐) 이고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 [특히 이러한 6-원 헤테로아릴은 미치환 피리미딘-2-일임] 로부터 선택되거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기가 미치환, 또는 모노-치환 (특히 미치환) 된 5-원 헤테로아릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-2-일) 이고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히 (C1-4)알킬, 특히 메틸) [특히 이러한 5-원 헤테로아릴은 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일임] 로부터 선택됨;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐] 로부터 선택되는
구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
18) 추가의 구현예는
· 고리 A 1 이 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴이 모노- 또는 디-치환되고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나는 A 1 의 부착점에 대해 오르토 위치에서 분자의 나머지에 부착되고; 상기 오르토 치환기는 미치환, 또는 모노-치환된 페닐이고; 치환기는 메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 메틸 및 디메틸아미노 (특히 메틸) 로부터 선택됨; 또는
· 고리 A 1 이 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고; 여기서
▷ 상기 치환기 중 하나는 A 1 의 부착점에 대해 오르토 위치에서 분자의 나머지에 부착되고;
○ 상기 오르토 치환기는 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히 미치환) 된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기는 미치환 피리미딘-2-일이거나; 또는
○ 상기 오르토 치환기는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일임;
▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는
구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
19) 추가의 구현예는 하기 특징 중 하나 또는 둘 모두 존재하는 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· 고리 A 1 이 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 옥사졸릴 또는 티아졸릴기 (특히 티아졸릴기) 임; 및/또는
· 고리 A 1 이 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐기 (특히 피리디닐기) 임;
여기서 상기 기는 독립적으로 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 치환됨.
20) 추가의 구현예는 하기 특징 중 하나 이상이 존재하는 구현예 1) 내지 17) 또는 19) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일, 또는 미치환 피라졸-1-일임 [특히 이러한 기는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일임]; 및/또는
· 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 피리디닐 또는 피리미디닐기임 [특히 이러한 기는 미치환 피리미딘-2-일임]; 및/또는
· 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 페닐기를 나타내는 경우, 이러한 기는 특히 미치환 또는 모노-치환된 페닐기 (그 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택됨) [특히 이러한 기는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐임] 임;
여기서 상기 기는 독립적으로 미치환되거나 또는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같이, 또는 본원에 명백히 정의된 바와 같이 치환됨.
21) 추가의 구현예는
고리 A 1 이 하기 군 A 및 B 로부터 선택되는 기를 나타내고:
A: 하기 기들로부터 선택되는 치환 페닐기:
Figure pct00015
B: 하기 기들로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴기:
Figure pct00016
여기서 군 A.1 및 A.2 는 함께 바람직한 하위구현예를 형성한다.
22) 추가의 구현예는 고리 A 1 이 하기 기를 나타내는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00017
(식 중, X 9 는 O 또는 S 를 나타내고;
R y 는 수소, (C1-4)알킬, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
Ar 5 는 페닐을 나타내고; 상기 페닐은 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 [특히 미치환 또는 모노-치환되며, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; 구체적 기는 구현예 21) 의 군 B 에 관해 나열된 기들로부터 선택됨] 로부터 선택됨).
23) 또다른 구현예는
Ar 5 가 페닐을 나타내고, 상기 페닐은 미치환, 모노-, 또는 디-치환 (특히 미치환 또는 모노-치환) 되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택되고 (특히 이러한 페닐기는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 또는 3-클로로페닐임);
R y 가 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히 수소 또는 메틸) 을 나타내는
구현예 22) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
24) 추가의 구혀예는 고리 A 1 이 하기 기를 나타내는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00018
(식 중,
(R x ) m 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 또는 2 개의 선택적인 치환기를 나타내고 [즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타냄];
Ar 4 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨).
25) 또다른 구현예는
(R x ) m 이 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 (특히: 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는) 1 개 또는 2 개의 치환기를 나타내고;
Ar 4 가 미치환 또는 모노-치환된 페닐 (그 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) (특히 이러한 페닐기는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 또는 3-클로로페닐임); 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일; 미치환 피라졸-1-일; 미치환 피리딘-2-일; 또는 미치환 피리미딘-2-일을 나타내는
구현예 24) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
26) 또다른 구현예는
(R x ) m 이 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 (특히: 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는) 1 개 또는 2 개의 치환기를 나타내고;
Ar 4 가 미치환 피리미딘-2-일 또는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는
구현예 24) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
27) 추가의 구현예는 고리 A 1 이 하기 군 A, B 및 C 로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 식 (1) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00019
여기서 각각의 군 A, B 및 C 는 특정 하위구현예를 형성함 [그리고 상기 기는 특히 군 A 및 B 로부터 선택됨].
28) 본 발명은, 따라서, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 구현예 2) 내지 27) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 한정되는 상기 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 오렉신 기능장애에 관한 정신 건강 장애, 즉 하기에 정의되는 바와 같고 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 또는 식욕 장애로부터 선택되는 장애의 치료에서 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 식 (I) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 가능하고 대상으로 하며, 여기에 개별화된 형태를 구체적으로 개시한다:
Figure pct00020
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예에 대한 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 콤마 (,) 로 구별된다. 다시 말해서, 예를 들어 "27+14+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 14) 에 종속하는, 구현예 27) 에 관한 것이고, 즉, 구현예 "27+14+1" 은 구현예 14) 및 27) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정된 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
29) 본 발명의 제 2 양태는, 또한 하기 식 (II) 의 화합물이기도 한, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 신규 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00021
(식 중, 아제티딘 고리의 위치 2 에서의 탄소 원자가 절대 (S)-배위에 있고,
고리
Figure pct00022
는
Figure pct00023
(여기서 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄);
를 나타내고,
Ar 2 는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환되고; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬 옥시- 로부터 선택되고;
(R x ) m 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택되는) 1 개 또는 2 개의 선택적인 치환기 [즉, m 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄] (특히 (R x ) m 은 1 또는 2 개의 치환기를 나타냄) 를 나타내고;
Ar 4 는 미치환 또는 모노-치환 (특히 미치환) 된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 및 할로겐으로부터 선택되거나; 또는
Ar 4 는 미치환 피리미딘-2-일을 나타내거나; 또는 Ar 4 는 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타냄)
상기 구현예 2) 내지 28) 에 개시된 특징은 필요한 부분한 약간 수정하여 또한 구현예 29) 에 따른 식 (II) 의 화합물에도 적용되는 것으로 의도되고; 특히 하기 구현예가 가능하고 대상으로 하며, 여기에 개별화된 형태를 구체적으로 개시한다:
29, 29+7, 29+8, 29+9, 29+11+7, 29+11+8, 29+11+9, 29+11, 29+12+7, 29+12+8, 29+12+9, 29+12, 29+13, 29+14, 29+27+7, 29+27+8, 29+27+9, 29+27+11+7, 29+27+11+8, 29+27+11+9, 29+27+11, 29+27+12+7, 29+27+12+8, 29+27+12+9, 29+27+12, 29+27+13, 29+27+14, 29+27.
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 상기 개시된 바와 같은 또다른 구현예에 대한 종속을 나타낸다.
30) 구현예 1) 에 따른 특정 화합물은 하기로부터 선택된다:
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(2-디메틸아미노-5-페닐-티아졸-4-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(2-디메틸아미노-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온; 및
(4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온.
식 (I) 및 (II) 의 화합물은 아제티딘 부분의 위치 2 에 위치하는 하나 이상의 입체 중심을 함유한다. 상기 카이랄 중심의 절대 배치는 식 (I) 및 (II) 에 도시된 바와 같고, 즉 이는 절대 (S) 배치인 것으로 여겨진다. 또한, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
일부 예시에서, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 호변이성질체를 함유할 수 있다. 이와 같은 호변이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 본 화합물이 자유 원자가를 갖는 미치환 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 방향족 고리, 예컨대 이미다졸-2,4-디일, 또는 [1,2,4]-트리아졸-3,5-디일을 함유하는 경우, 이러한 고리를 호변이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 그룹 이미다졸-2,4-디일은 호변이성질체 1H-이미다졸-2,4-디일 및 3H-이미다졸-2,4-디일을 나타내고; 그룹 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일은 호변이성질체 1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일, 2H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일 및 4H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디일을 나타낸다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소를 더 무거운 동위원소인 2H (중수소) 로 치환하면 대사 안정성이 더 높아질 수 있어, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 제공할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소 억제 감소를 유도하여, 예컨대 안전성 프로파일 향상을 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위구현예에서, 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 이용함으로써 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 특허 출원에서, 점선은 제시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 제시된 라디칼은 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-페닐기이다.
Figure pct00024
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수의 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (I) 또는 (II) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한, 경우에 따라 편의상, 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 도 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 원치않는 독성 영향을 최소한으로 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염으로는 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고를 위해서는 예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본원에 제시된 정의는 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐 보다 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한 구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (1) 및 (II) 의 화합물과 동일하게 적용되고 적절히 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 정의되고, 각각의 용어는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은, 탄소수 1 내지 6 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-4)알킬기는 탄소수가 1 내지 4 이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은, 탄소수 3 내지 6 의 포화 시클릭 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 탄소수가 3 내지 6 이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부틸 및 시클로헥실이다. 시클로부틸이 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는, 알킬기가 상의 정의된 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 용어 "(C1-4)알킬" 이 상기 제시된 의미를 갖는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 탄소수가 1 내지 3 이며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있다. 플루오로알킬기의 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. (C1)플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸이 바람직하다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 탄소수 1 내지 3 이며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 바람직하다.
용어 "아릴" 은 나프틸 또는, 바람직하게는, 페닐기를 의미하며; 상기 기는 미치환 또는 분명히 정의된 바와 같이 치환된다.
모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기로서 그 치환기 중 하나가 A 1 의 부착점에 대해 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되는 것을 나타내는 고리 A 1 의 특정예는, 상기 치환기 중 나머지가, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐 (특히, 메틸, 메톡시 및 할로겐) 으로부터 선택되는 것이다. 마찬가지로 기
Figure pct00025
에서, 기 (R x ) m 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히 메틸, 메톡시 및 할로겐) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 선택적인 치환기를 나타낸다. 상기 언급한 페닐기의 구체예는 1,2-페닐렌, 4-메틸-1,2-페닐렌, 5-메틸-1,2-페닐렌, 4,5-디메틸-1,2-페닐렌, 6-메틸-1,2-페닐렌, 5-플루오로-1,2-페닐렌, 5-클로로-1,2-페닐렌, 4-클로로-1,2-페닐렌, 4-메틸-5-메톡시-1,2-페닐렌, 4-클로로-5-메톡시-1,2-페닐렌, 4-플루오로-5-메톡시-1,2-페닐렌, 5-클로로-4-메틸-1,2-페닐렌, 5-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌, 4-트리플루오로메톡시-1,2-페닐렌, 및 5-트리플루오로메톡시-1,2-페닐렌이고; 상기 기에서 카르보닐기는 위치 1 에 부착된다.
페닐기를 나타내는 고리 A 2 의 구체예는 미치환되거나 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시; [특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시; 특히 메틸, 메톡시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시] 로부터 선택된다. 구체예는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-(n-프로폭시)-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-에톡시-페닐, 3-클로로-2-메톡시-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 및 2-트리플루오로메톡시-페닐이다.
고리 A 1 의 오르토 치환기 (특히: 기 Ar 4 및 Ar 5 ) 인 특정한 페닐기의 예는, 미치환되거나 또는 모노-치환된 페닐기 (그 치환기가 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐 (특히 메틸 및 할로겐) 임); 예컨대 특히 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-플루오로페닐, 및 3-클로로페닐로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴" 은 달리 명백히 지시하지 않는 한 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 트리아졸릴; 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐이다.
고리 A 1 에 대해 사용된 바와 같이 오르토 위치에서 추가로 치환되는 특정 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 예는 상기 언급된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 특히 옥사졸릴 (특히 옥사졸-4,5-디일, 2-메틸-옥사졸-4,5-디일), 티아졸릴 (특히 티아졸-4,5-디일, 2-메틸-티아졸-4,5-디일, 2-디메틸아미노-티아졸-4,5-디일), 피리딜 (특히 피리딘-2,3-디일, 6-메틸-피리딘-2,3-디일), 피리미딜 (특히 피리미딘-4,5-디일, 2-메틸-피리미딘-4,5-디일), 및 피라지닐 (특히 피라진-2,3-디일) 이다. 이들 기는 오르토 위치에서 적어도 모노-치환되고, 바람직하게는 추가 치환기를 지니지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같은 1 개의 추가 치환기를 지닌다. 특히, 이와 같은 선택적인 추가 치환기는 (C1-4)알킬, 특히 메틸, 또는, 티아졸릴기의 경우는 추가로 디메틸아미노이다. 상기 기들은 바람직하게는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴 기의 위치 4 에서, 피리딜 또는 피라지닐 기의 위치 2 또는 3 에서, 또는 피리미디닐 기의 위치 5 에서 분자의 나머지 (즉, 카르보닐기) 에 부착된다. 하위구현예에서, 이러한 기의 예는 티아졸-4,5-디일, 2-메틸-티아졸-4,5-디일, 2-디메틸아미노-티아졸-4,5-디일, 옥사졸-4,5-디일, 및 2-메틸-옥사졸-4,5-디일이다.
6-원 헤테로아릴을 나타내는 고리 A 2 의 특정예는 특히 미치환, 또는 모노-치환된 6-원 헤테로아릴기이고; 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- [특히 (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시-] 로부터 선택된다. 이러한 헤테로아릴기의 특정예는 피라지닐, 피리미딜, 및 특히 피리딜기이며, 상기 기는 미치환, 또는 모노-치환되고; 상기 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- (특히 메톡시, 에톡시, 및 시클로부틸옥시) 로부터 선택되고; 예컨대 상기 기는 특히 2-(시클로부틸-옥시)-피리딘-3-일, 및 2-에톡시-피리딘-3-일로부터 선택된다.
고리 A 1 의 오르토 치환기 (특히: 기 Ar 4 ) 인 특정 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 예는 상기 언급한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐이다. 상기 언급한 기는 바람직하게는 미치환되거나 명백히 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 예는 트리아졸릴 (특히 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일), 피라졸릴 (특히 미치환 피라졸-1-일), 옥사졸릴 (특히 미치환 옥사졸-2-일), 옥사디아졸릴 (특히 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일); 피리디닐 (특히 미치환 피리딘-2-일), 및 피리미디닐 (특히 미치환 피리미딘-2-일) [특히 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일, 및 미치환 피리미딘-2-일] 이다.
구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예컨대 장내 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 용 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합하고, 비독성이고, 불활성이며, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공하는, 임의의 당업계의 기술자에게 친숙할 수 있는 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (I) 및 (II) 의 화합물의 약학적 활성량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 이와 같은 식 (I) 및 (II) 의 화합물의 투여량은 일일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 일일 5 mg 내지 500 mg, 더욱 특히 일일 25 mg 내지 400 mg, 특히 일일 50 mg 내지 200 mg 을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 개시되는 경우, 상기와 같은 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기에도 적합하다.
구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 오렉신의 기능장애와 관련된 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 오렉신의 기능장애와 관련된 장애는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 특히 오렉신의 기능장애와 관련된 정신 건강 질환 또는 장애이다. 상기 언급한 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애, 및 식욕 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하나의 하위구현예에서, 상기 언급한 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 및 식욕 장애를 포함한다. 또다른 하위구현예에서, 상기 언급한 장애는 특히 수면 장애, 불안 장애, 및 중독 장애를 포함한다. 또한 또다른 하위구현예에서, 상기 언급한 장애는 특히 수면 장애를 포함한다.
또한, 오렉신의 기능장애와 관련된 추가적인 장애는, 단독으로 또는 또 다른 의학적 상태와 동시-발병으로, 간질의 치료, 조절, 개선 또는 위험성 감소, 그리고 간질이 없는 것; 신경병증성 통증을 비롯한 통증의 치료 또는 조절; 파킨슨병의 치료 또는 조절; 급성 조증 및 양극성 장애를 포함하는 정신병의 치료 또는 조절; 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 또는 조절; 구토제 반응, 즉 구역 및 구토의 차단; 및 불안의 치료 또는 조절로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 오렉신의 기능장애와 관련된 추가적인 장애는 분열정동형 장애; 다중 인격 증후군 및 정신성 건망증을 포함하는 해리 장애; 성적 및 생식적 기능이상; 정신성적 기능이상 및 중독; 마취제 위험 증가; 마취제 민감증; 시상하부-부신 기능이상; 모든 유형의 기억상실증; 심각한 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근육 경련; 떨림; 운동 장애; 자발성 및 약제-유발성 운동이상증; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군을 포함하는 신경퇴행성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 두부 외상; 분만기 저산소증; 청력 손실; 이명; 탈수 질환; 척추 및 뇌신경 질환; 안구 손상; 망막증; 발작 장애; 복합 부분 및 전신 발작; 레녹스-가스토 증후군; 편두통 및 두통; 감각상실증 및 무통증; 통증에 대한 증강된 또는 과장된 민감증, 예컨대 통각과민증, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형적 안면통; 요통; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 손상 통증; 치통; 예를 들어 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학치료후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 내장통과 관련된 병태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 산소결핍증, 당뇨병성 신경병증 및 알코올중독을 포함하는 독성 및 대사이상성 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 구역질; 위 운동장애; 위 궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당능 손상; 장운동 운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열 발작, 특발성 성장 결핍증; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성세포 선종; 프로랙틴종; 과프로랙틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선암; 자궁내막암, 유방암, 결장암; 모든 유형의 고환 기능이상, 임신성 조절; 생식 호르몬 비정상; 일과성 열감; 시상하부 생식기능저하증, 기능성 또는 심인성 무월경; 방광성 실금; 천식; 알레르기; 모든 유형의 피부염, 좌창 및 낭종, 피지선 기능이상; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 과지질혈증, 인슐린 저항; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대; 지주막하 출혈 및 혈관성 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 및 요실금으로부터 선택된다.
불안 장애는 범불안 장애에서와 같이 다소 확산성인 것에서부터, 공포 불안 (PHOB) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 에서 직면하게 되는 바와 같이 국한성인 것에 이르기까지, 위협의 주요 대상 또는 특이성에 의해 구별될 수 있다. 불안 장애는 즉 범불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 발작을 포함하는 공포 불안 장애 (PAD), 공포 불안 (PHOB), 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 회피, 건강염려증을 포함한 신체형 장애, 분리 불안 장애, 일반적 의학적 병태로 인한 불안 장애, 및 물질 유도성 불안 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하위구현예에서, 국한성 위협 유도성 불안 장애의 특정 예는 공포 불안 또는 외상후 스트레스 장애이다. 불안 장애는 특히 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공포 불안 및 회피를 포함한다.
중독 장애는 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로서 정의될 수 있다. 상기와 같은 보상 자극은 자연적 또는 합성적 기원의 것일 수 있다. 상기와 같은 보상 자극의 예는 단독으로 또는 조합으로 소비될 수 있는, 물질 / 약물 {자연적 또는 합성적 기원; 예컨대 코카인, 암페타민, 아편제 [자연적 또는 (반-)합성적 기원, 예컨대 모르핀 또는 헤로인], 대마초, 에탄올, 메스칼린, 니코틴 등}; 또는 다른 보상 자극 {자연적 기원 (예컨대 식품, 단것, 지방 또는 섹스 등), 또는 합성적 기원 [예컨대 도박, 또는 인터넷/IT (예컨대 과도한 게임 또는 온라인 소셜 네트워크 사이트 또는 블로그에의 부적절한 참여) 등]} 일 수 있다. 하위구현예에서, 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위와 관련된 중독 장애는 모든 유형의 심리적 또는 육체적 중독 및 이와 관련된 내성 및 의존성 요소로서 정의된다. 물질-관련 중독 장애에는 특히 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유도성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 및 물질-유도성 섬망 (delirium) 이 포함된다. 표현 "중독의 예방 또는 치료" (즉, 중독을 가진 것으로 진단되었거나, 또는 중독이 발전될 위험이 있는 환자의 예방적 또는 치료적 치료) 는 중독을 감소시키는 것, 특히 중독의 발병을 저감시키는 것, 이의 유지를 약화시키는 것, 금단을 용이하게 하는 것, 자제 (abstinence) 를 용이하게 하는 것 또는 중독의 복위의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것 (특히 중독의 발병을 저감시키는 것, 금단을 용이하게 하는 것, 또는 중독의 복위의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것) 을 의미한다.
기분 장애에는 주요 우울 삽화 (episode), 조증 삽화, 혼합된 삽화 및 경조증 삽화; 주요 우울 장애, 기분부전 장애를 포함하는 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 장애를 갖는 재발성 주요 우울 삽화) 를 포함하는 양극성 장애, 순환성 장애; 일반 의학적 상태에 의한 기분 장애 (우울증 특징, 주요 우울-유사 삽화, 조증 특징 및 혼합된 특징을 갖는 아형 포함), 물질-유도성 기분 장애 (우울증 특징, 조증 특징 및 혼합된 특징을 갖는 아형 포함) 를 포함하는 기분 장애가 포함된다. 상기와 같은 기분 장애는 특히 주요 우울 삽화, 주요 우울 장애, 일반 의학적 상태에 의한 기분 장애; 및 물질-유도성 기분 장애이다.
식욕 장애는 식이 장애 및 드링킹 (drinking) 장애를 포함한다. 식이 장애는 과도한 식품 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증; 거식증; 강박성 식이 장애; 비만 (유전적 또는 환경적인 임의의 원인에 의한); 제 2 형 (인슐린 비의존성) 당뇨병 환자에서 관찰된 과식 및 비만을 포함하는 비만-관련 장애; 신경성 과식증을 포함하는 과식증; 악액질; 및 폭식 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특정한 식이 장애는 대사성 기능장애; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 과식증 또는 신경성 거식증을 포함한다. 하위구현예에서, 식이 장애는 특히 신경성 거식증, 과식증, 악액질, 폭식 장애 또는 강박성 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 드링킹 장애에는 정신 질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 유체 섭취가 포함된다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 교란된 식욕 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변화된 에너지 균형 (섭취 대 배출); 식품 품질에 대한 교란된 인식 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성 (palatability)); 교란된 식품 이용성 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 교란된 수분 균형을 야기할 수 있다.
인지 기능장애에는 정신의학적, 신경학적, 신경퇴행성, 심혈관계 및 면역 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 일어나는, 및 또한 정상적인, 건강한, 젊은 성인 또는 특히 노령화 집단에서, 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 주의, 학습 및 특히 기억 기능에 있어서의 결손이 포함된다. 인지 기능장애는 특히 감소된 기억 (특히 서술적 또는 절차적) 을 증상으로 하는 질환 또는 장애 [특히 치매, 예컨대 전측두엽 치매, 또는 루이소체 (Lewy body) 치매, 또는 (특히) 알츠하이머병] 를 갖거나 또는 이를 발전시킬 위험이 있는 것으로 진단된 환자에서의 기억의 개선 또는 유지에 관한 것이다. 특히, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 특히 치매, 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이소체 치매 또는 (특히) 알츠하이머병과 연관된 서술적 기억의 결손으로서 표현되는, 인지 기능장애의 임상적 징후를 갖는 환자에서의 기억의 개선 또는 유지에 관한 것이다. 나아가, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 또한 임의의 상기 언급된 환자 집단에서, 기억 강화를 개선하는 것에 관한 것이다.
수면 장애는 수면이상, 사건수면, 일반 의학적 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애를 포함한다. 특히, 수면이상에는 내인성 수면 장애 (특히 불면증, 호흡-관련 수면 장애, 주기성 사지 운동 장애 및 하지 불안 증후군), 외인성 수면 장애 및 주기-리듬 수면 장애가 포함된다. 수면이상에는 특히 불면증, 1차 불면증, 특발성 불면증, 우울증, 감정/기분 장애, 노화, 알츠하이머병 또는 인지 기능장애와 관련된 불면증; REM 수면 방해; 호흡-관련 수면 장애; 수면 무호흡; 주기성 사지 운동 장애 (야행성 간대성근경련 (nocturnal myoclonus)), 하지 불안 증후군, 주기 리듬 수면 장애; 교대 근무 수면 장애; 및 비행시차 증후군 (jet-lag syndrome) 이 포함된다. 사건수면에는 각성 장애 및 수면-기상 전이 장애가 포함되고; 특히 사건수면에는 악몽 장애, 야경증 (sleep terror) 장애 및 몽유병 장애가 포함된다. 일반 의학적 상태와 관련된 수면 장애는 특히 질환, 예컨대 정신 장애, 신경학적 장애, 신경병증성 통증, 및 심장 및 폐 질환과 관련된 수면 장애이다. 물질-유도성 수면 장애에는 특히 불면증 유형, 사건수면 유형 및 혼합된 유형의 아형이 포함되고, 특히 부작용으로서 REM 수면의 감소를 야기하는 약물에 의한 증상이 포함된다. 수면 장애에는 특히 모든 유형의 불면증, 수면-관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 수면 장애, 지연성 또는 전진성 수면 주기 증후군, 또는 정신의학적 장애와 관련된 불면증이 포함된다. 또한, 수면 장애에는 추가로 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비탄; 통증 또는 아픔이 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 특정한 환경적 조건, 예컨대 스트레스 또는 공포 (여기서, 스트레스는 공포에 의해 야기된 스트레스 포함하는, 사회적 기원 (예컨대, 사회적 스트레스) 또는 육체적 기원 (예컨대, 육체적 스트레스) 의 것일 수 있음) 가 상기 정의된 바와 같은 임의의 장애 또는 질환을 촉진하게 하거나 촉발시키는 경우, 본 발명의 화합물이 상기와 같이 환경적으로 조건화된 장애 또는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있는 것으로 이해된다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
본 발명의 화합물은 익히 공지된 문헌의 방법에 의해, 하기 제시된 방법에 의해, 실험부분에 제시된 방법에 의해 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 전형적인 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 최종 생성물을, 예를 들어 치환기 조작에 의해 추가로 변형시켜, 새로운 최종 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 조작에는 당업계의 기술자에게 일반적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응이 포함될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 예시에서, 하기 반응 도식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원하지않는 반응 생성물을 피하기 위하여 변형될 수 있다. 일부 예시에서, 일반적인 기 A1, A2, 및 A3 은 식 (I) 에 관해 정의된 바와 같다. 일부 예시에서, 일반적인 기 A1, A2, 및 A3 은 하기 반응식에 예시된 집합체와 상용가능하지 않을 수 있어, 보호기 (PG) 의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Group in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의를 위해, 상기 보호기는 필요에 따라 적소에 있는 것으로 가정할 수 있다. 또한 이렇게 수득된 화합물을 자체 공지된 방식으로 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물은 그 S-거울상이성질체로서 합성된다.
A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 A 및 B 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 구조 A-1 의 화합물을, DCM, DMF, MeCN 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 rt 에서 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBt, HOAt/DCC, TBTU, HATU 또는 PyBOP 와 같이 표준 아미드 커플링 조건을 사용해 시판 (S)-메틸 아제티딘-2-카르복실레이트와 커플링시킬 수 있다.(단계 a, 반응식 A). EtOH/물 또는 THF 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에 NaOH 와 같은 염기로의 처리 등 당업계에 공지된 방법을 사용해 구조 A-2 의 화합물의 에스테르 관능기를 비누화함으로써, 목적하는 구조 A-3 의 카르복실산을 수득할 수 있다 (단계 b, 반응식 A). 구조 A-3 의 화합물을 2 단계 절차로 식 (I) 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선, DCM, DMF 또는 그 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 rt 에서 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBT, PyBOP, HATU, TBTU 와 같은 커플링 시약의 존재 하에 구조 A-3 의 화합물과 히드록시아미딘 A-4 와의 커플링을 통해 구조 A-5 의 중간체 아실 히드록시아미딘을 수득한다 (단계 c, 반응식 A). 두번째로, 디옥산 또는 자일렌과 같은 용매 중에 구조 A-5 의 화합물의 고리화를 수 시간 내지 수 일 동안 60-100 ℃ 의 온도 범위에서 열적으로 달성하여 식 (I) 의 화합물을 수득할 수 있다 (단계 d, 반응식 A).
Figure pct00026
카르복실산 A-1 은 당업계에 익히 공지되어 있고, 특히 WO2008069997, WO2008008517, WO2010048012, WO2010063662, WO2010063663, WO2011050198, WO2011050200 및 WO2011050202 에 보고된 절차를 따라 제조될 수 있다. 추가로, 이들을 실험부에 제시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
시판 니트릴-유도체를 적합한 용매 (메탄올, 에탄올 등) 중에 TEA, DIPEA, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, KO t Bu 등과 같은 중성 또는 염기성 조건 하에 히드록실아민과 반응시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 수 일 동안 반응 온도를 실온에서부터 65-80 ℃ 범위로 가게 함으로써 진행된다 (WO 2006/12349, [Lucca et al J. Med. Chem. 1998, 2411-2423]).
Figure pct00027
다르게는, A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 식 (I) 의 화합물을 반응식 B 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 구조 A-4 의 히드록시아미딘과 커플링하여 구조 B-1 의 아실-히드록시아미딘을 수득할 수 있다 (단계 a, 반응식 B). 커플링 반응을 단계 c, 반응식 A 에 제시된 커플링 시약으로 촉진시킬 수 있다. 고리화는 단계 d, 반응식 A 에 제시된 바와 같이 수행되어, 구조 B-2 의 화합물을 생성한다 (단계 b, 반응식 B). 디옥산 중의 4 N HCl 또는 TFA 로의 처리와 같은 표준 방법을 사용해 구조 B-2 의 화합물의 Boc-탈보호를 통해 구조 B-3 의 화합물을 생성한다 (단계 c, 반응식 B). 단계 a, 반응식 A 에 제시된 바와 같이 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 구조 A-1 의 산과 B-3 의 화합물과의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다 (단계 d, 반응식 B).
A3 이 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일- 인 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 C 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
시판 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 0 ℃ 내지 rt 에서 THF 와 같은 용매 중에서 수중 TEA 및 NH3 의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트에 의해 활성화시킴으로써 카르복사미드 C-1 로 전환시킬 수 있다. (S)-2-시아노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C-2 로의 환원은 약 0 ℃ 에서 DCM 과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 달성될 수 있다. 니트릴 C-2 은 TEA, DIPEA, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, KOH, KO t Bu 등과 같은 중성 또는 염기성 조건 하에서 히드록실아민과 반응시켜 히드록시아미딘 C-3 을 수득할 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 2 시간 동안 반응 온도를 rt 에서부터 약 70 ℃ 로 가게 함으로써 진행된다. 구조 C-5 의 아실-히드록시아미딘은 단계 c, 반응식 A 에 제시된 바와 같이 구조 C-3 의 화합물을 구조 C-4 의 화합물과 커플링시킴으로서 합성될 수 있다. 구조 C-5 의 화합물의 고리화를, 단계 d, 반응식 A 에 언급된 바와 같이 열적으로 또는 문헌 절차 (WO2005113522) 에 따라 승온에서 THF 와 같은 용매 중에서 TBAF 의 존재 하에 달성하여, 구조 C-6 의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같은 표준 방법을 이용한 Boc-탈보호에 의해 구조 C-7 의 화합물을 생성한다. 단계 a, 반응식 A 에 제시된 바와 같은 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에 아민 C-7 과 구조 A-1 의 카르복실산의 반응을 통해 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00028
A3 이 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일- 인 경우, 식 (I) 의 화합물을 일반적으로 반응식 D 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
구조 D-2 의 화합물은 약 150 ℃ 의 온도에서 마이크로파 조사 하에 또는 약 125 ℃ 의 승온에서 n-부탄올과 같은 용매 중에서 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 구조 C-2 의 니트릴 및 구조 D-1 의 히드라지드로부터 합성할 수 있다. 단계 c, 반응식 B 에 언급된 바와 같은 표준 방법을 이용한 Boc-탈보호를 통해 구조 D-3 의 화합물을 생성한다. 단계 a, 반응식 A 에 제시된 바와 같은 커플링 시약, 염기 및 용매의 존재 하에서 구조 D-3 의 아민과 구조 A-1 의 산을 아미드 커플링시킴으로써 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
구조 D-1 의 히드라지드는 시판되는 것일 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 시판 카르복실산 또는 에스테르로부터 합성될 수 있다 (실험 부분 참조).
식 (I) 또는 (II) 의 화합물이 거울상이성질체과 같은 입체이성질체의 혼합물의 형태로 수득되는 경우, 입체이성질체는 하기와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다: 예컨대, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 카이랄 고정상, 예컨대 Daicel ChiralPak AD-H (5 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H (5 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD (10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralPak IA (5 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralPak IB (5 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralPak IC (5 ㎛) 칼럼, 또는 (R,R)-Whelk-01 (5 ㎛) 칼럼 상에서의 HPLC. 카이랄 HPLC 의 전형적인 조건은 용리액 A (EtOH; TEA 및/또는 디에틸아민과 같은 염기 또는 TFA 와 같은 산의 존재 또는 부재) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 시판되는 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 그대로 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행하였다. 화합물은 실리카 겔 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물은 하기 나열된 조건을 사용하여 LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 는 분으로 제시하고; 질량 스펙트럼으로부터 수득된 분자량은 g/mol 로 제시함) 에 의해 특성평가한다. 본 발명의 화합물이 특히 이의 LC-MS 스펙트럼에서 가시적인 입체형태적 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 형태이성질체 (conformer) 의 체류 시간을 제시한다.
산성 조건을 이용한 LC-MS
방법 A: 질량 분석 검출을 갖춘 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 칼럼: Zorbax SB-aq (3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 질량 분석 검출을 갖춘 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 칼럼: Waters XBridge C18 (2.5 ㎛, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
산성 조건을 이용한 분취용 HPLC
방법 C: 칼럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 D: 칼럼: Waters Atlantis (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
염기성 조건을 이용한 분취용 HPLC
방법 E: 칼럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수성) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
약어 (상기 또는 하기에 사용됨):
AcOH 아세트산
aq. 수성
BSA 소혈청 알부민
Boc 부틸옥시카르보닐
d 일
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 후니그 (Hunig's) 염기, 에틸-디이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMCDA 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량(들)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예(들)
FC 플래쉬 크로마토그래피
GM 일반적인 방법
h 시간(들)
hex 헥산
hept 헵탄
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
OAc 아세테이트
org. 유기
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Ph 페닐
PPh3 트리페닐 포스핀
prep. 분취용
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
rt 실온
rxn 반응
sat. 포화
SM 출발 물질
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
중간체 A-1 의 합성
구조 A-1 의 화합물을 WO2008/069997 에 기재된 절차에 준하여 제조하였다. DMCDA 의 첨가는 선택적이지만, 수율을 변화시킬 수 있다.
4-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (A-1-1)
Cs2CO3 (12.0 g, 37 mmol) 을 DMF (25 mL) 중의 시판 4-클로로-2-요오도벤조산 (5.22 g, 18.5 mmol) 의 rt 용액에 분할 첨가하고, 이후 1H-1,2,3-트리아졸 (1.61 mL, 27.8 mmol) 및 Cu(I)I (210 mg, 1.1 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 청색 현탁액을 30 분 동안 120 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2M aq. HCl 로 켄칭시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과한 후, DCM (3x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 FC (Biotage SP1: DCM/MeOH 95:5 + 0.1% AcOH 를 이용해 용리) 에 의해 정제하여 표제 화합물 A-1-1 을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.66 분; [M(35Cl)+H]+ = 224.10.
하기 표 1 에는 구조 A-1 의 o-트리아졸로카르복실산이 나열되어 있으며, 이는 달리 지시하지 않는 한, 1H-1,2,3-트리아졸을 이용하여 상기 절차에 따라 상응하는 시판 요오도-카르복실산 (A-1-1 참조) 으로부터 제조된다.
Figure pct00029
2-브로모-치환 벤조산의 합성은 개시된 방법 (Tetrahedron Letters, 2009, 1267-1269, J. Org. Chem, 2007, 9786-9) 에 준하여 실시되었다.
2-브로모-5-메톡시-4-메틸-벤조산
Br2 (0.74 mL, 14.4 mmol) 를 아세트산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중의 3-메톡시-4-메틸벤조산 (2.00 g, 12 mmol) 의 rt 현탁액에 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 혼합물이 rt 에 이르게 하고, 고체를 여과해 내고, 냉수 (40 mL) 로 헹구어 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.76 min, [M+H]+ = 이온화 없음. 1H NMR (DMSO) δH: 7.49 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H).
2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-벤조산
표제 화합물을 상기 기재된 방법에 준하여 4-플루오로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 이온하 없음. 1H NMR (DMSO) δH: 13.52 (bs, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 4.01 (s, 3 H).
2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조산
표제 화합물을 상기 기재된 방법에 준하여 4-클로로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.77 min, [M+H]+ = 이온화 없음. 1H NMR (DMSO) δH: 13.60 (bs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산 (A-1-14)
단계 A: H2SO4 95-98% (2.54 mL, 0.048 mol) 을 MeOH (220 mL) 중의 2-요오도-5-메틸벤조산 (25.0 g, 0.095 mol) 의 용액에 첨가하고, 20h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙욕을 이용해 냉각시키고, 1N aq. NaOH 를 pH 8 이 될 때까지 적가하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3 (1x) 및 H2O (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트를 담황색 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 259.22.
단계 B: Pd(PPh3)4 (523 mg, 0.45 mmol) 를 톨루엔 (23 mL) 중의 메틸 2-요오도-5-메틸벤조에이트의 rt 용액에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, EtOH (10 mL) 중의 페닐보론산 (1.24 g, 9.96 mmol) 의 용액을 첨가한 후, 2M aq. Na2CO3 (21 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 24h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt 에 이르게 한 후, Et2O 를 첨가하고, 유기 층을 분리하고 진공 하에 농축시켰다. FC (Biotage SP1: 0-10% EtOAc 의 구배로 EtOAc/hept 용리) 에 의한 정제를 실시하여 메틸 4-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 227.16.
단계 C: 32% aq. NaOH (74 mL) 을 MeOH (124 mL) 중의 메틸 4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트 (15.5 g, 0.068 mol) 의 rt 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 65 ℃ 에서 교반한 후, 유기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 수성층을 conc. HCl 로 산성화시켰다. 혼합물을 30 분 동안 rt 에서 교반하고, 침전물을 여과해 내어 표제 화합물 A-1-14 를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 이온화 없음.
5-클로로-4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (A-1-15)
Cs2CO3 (742 mg, 2.28 mmol) 를 DMF (3 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.14 mmol) 의 rt 용액에 분할 첨가한 후, 1H-1,2,3-트리아졸 (0.1 mL, 1.71 mmol), Cu(I)I (13 mg, 0.068 mmol) 및 DMCDA (40 uL, 0.23 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 4h 동안 120 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M aq. HCl 로 켄칭시키고, EtOAc (3x) 로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 분취용 HPLC (방법 C) 에 의해 정제하여 표제 화합물 A-1-15 를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.72 min; [M(35Cl)+H]+ = 238.01.
5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산 (A-1-16)
단계 A 를 개시된 방법 (J. Org. Chem, 2007, 9786-9) 에 준하여 실시하였다.
단계 A: Br2 (1.11 mL, 21.7 mmol) 를 아세트산 (23 mL) 과 물 (23 mL) 의 혼합물 중의 3-메톡시-4-메틸벤조산 (3.00 g, 18.1 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 rt 에 이르게 하고, 고체를 여과해 내고, 물로 헹구어 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 이용하였다. LC-MS A: tR = 0.76 min, 이온화 없음.
단계 B: H2SO4 (0.5 mL, 9.3 mmol) 를 MeOH (40 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산 (4.07 g, 16.6 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 밤새 70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 1M aq. NaOH (10 mL) 로 염기화하여 pH 11 가 되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하고, 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조에이트를 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 이용하였다. LC-MS A: tR = 0.90 min, [M+H]+ = 258.91.
단계 C: Pd(PPh3)4 (416 mg, 0.36 mmol) 를 탈기 DME (7 mL) 중의 2-트리부틸스타닐피리미딘 (1.40 g, 3.6 mmol) 및 메틸 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조에이트 (1.03 g, 3.96 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 1h 동안 160 ℃ 에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (315 mg, 0.27 mmol) 를 첨가하고, 추가 2h 동안 160 ℃ 에서 지속하여 조사시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 재추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, FC (Biotage SP1: EtOAc/hex 1:9 -> 3:7) 에 의해 정제하여 메틸 5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제 없이 이용하였다. LC-MS A: tR = 0.75 min, [M+H]+ = 258.99.
단계 D: 1M aq. NaOH (4 mL) 를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 5-메톡시-4-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조에이트 (503 mg, 1.95 mmol) 의 rt 현탁액에 첨가하고, 2 일 동안 rt 에서 교반하였다. 잔사를 25% aq. HCl 로 산성화하고, DCM 으로 세정하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 A-1-16 을 오프-화이트 고체로서 그의 HCl-염으로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.63 min, [M+H]+ = 245.06.
표 2 로부터의 카르복실산은 시판되는 것이거나 또는 문헌에 충분히 개시되어 있다.
Figure pct00030
중간체 A-2 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-아제티딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (A-2-1)
TBTU (4.93 g, 15.4 mmol) 를 DCM (24 mL) 중의 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 A-1-2 (2.40 mg, 11.8 mmol) 및 DIPEA (8.09 mL, 47.2 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 15 분 동안 교반 후, (S)-메틸 아제티딘-2-카르복실레이트 HCl (2.03 g, 13 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hept 5:1) 로 정제하여 표제 화합물 A-2-1 을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 301.18.
하기 표 3 에서는, 개시된 방법에 따라 합성된, A-1 의 산 및 시판 (S)-메틸 아제티딘-2-카르복실레이트 HCl 및 구조로부터 제조한 유형 A-2 의 에스테르를 나열한다.
Figure pct00031
중간체 A-3 의 합성
(S)-1-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-아제티딘-2-카르복실산 (A-3-1)
2N aq. NaOH (10.5 mL) 를 MeOH (17 mL) 및 THF (17 mL) 중의 A-2-1 (3.32 g, 11 mmol) 의 rt 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2h 동안 rt 에서 교반ㅇ하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 6N aq. HCl 을 이용해 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 A-3-1 을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 이용하였다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 287.17.
하기 표 4 에서는, 상기 절차 (A-3-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 A-3 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00032
중간체 A-4 의 합성
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성에 관한 일반적인 방법 A
MeOH (0.5 M) 중의 니트릴-유도체 (1.0 eq.) 의 용액에, 히드록실아민 HCl (1.1 ~ 3.0 eq.) 및 NaHCO3 (1.1 ~ 3.0 eq.) 를 rt 에서 첨가하였다. 수득한 현탁액을 소정 온도 및 시간 (표 5 참조) 에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, EtOAc 를 남아 있는 잔사에 첨가하고, 유기 층을 염수 (1x) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성에 관한 일반적인 방법 B
히드록실아민 HCl (1.0 eq.) 을 EtOH (1 M) 중의 니트릴-유도체 (1 eq.) 및 1M aq. NaOH (1 eq.) 의 rt 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 소정 온도 및 시간 (표 5 참조) 에서 교반하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 남아 있는 잔사를 DCM (3x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
히드록시아미딘 (A-4) 의 합성에 관한 일반적인 방법 C
물 (2M) 중의 히드록실아민 HCl (1.1 ~ 3 eq.) 및 NaHCO3 (1.1 ~ 3 eq.) 의 용액에, 니트릴-유도체 및 EtOH (2M) 를 rt 에서 첨가하고, 소정 온도 및 시간 (표 5 참조) 에서 교반하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 남아 있는 잔사를 DCM (3x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 히드록시아미딘 A-4 를 수득하였다.
하기 표 5 에서는, 시판 니트릴-유도체로부터 제조하거나 또는 개시된 방법에 따라 합성한 유형 A-4 의 히드록시아미딘을 나열한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
니트릴의 합성
3-에톡시이소니코티노니트릴
나트륨 에톡시드 (53 mg, 0.74 mmol) 를 DMF (1 mL) 중의 3-클로로-4-시아노피리딘 (100 mg, 0.72 mmol) 의 0 ℃ 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 및 2h 동안 rt 에서 교반하고, 이후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사에 Et2O 를 첨가하고, 염을 여과해 내었다. 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.67 min; [M(35Cl)+H]+ = 149.06.
2-시클로부톡시니코티노니트릴
광유 중의 NaH 60% 분산액 (100 mg, 2.5 mmol) 을 DMF (1.5 mL) 중의 시클로부탄올 (0.13 mL, 1.6 mmol) 의 rt 용액에 첨가하였다. 1h 동안 교반 후, 3-시아노-2-플루오로피리딘 (150 mg, 1.23 mmol) 을 첨가하고, 갈색 현탁액을 1h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-시클로부톡시니코티노니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 175.21. 1H NMR (DMSO) δH: 8.43 (m, 1 H), 8.26 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H).
2-에톡시-3-플루오로벤조니트릴
광유 중의 NaH 60% 분산액 (575 mg, 14.4 mmol) 을 DMF (6.0 mL) 중의 EtOH (1.0 mL, 17.1 mmol) 의 rt 용액에 첨가하였다. rt 에서 40 분 동안 교반 후, 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2,3-디플루오로벤조니트릴 (1.59 mL, 14.4 mmol) 을 적가하고, rt 에서 1h 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-에톡시-3-플루오로벤조니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 이온화 없음. 1H NMR (CDCl3) δH: 7.66 (m, 2 H), 7.27 (m,1 H), 4.32 (q, 2 H), 1.35 (t, 3 H).
중간체 B-2 의 합성
(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B-2-1)
단계 A: PyBOP (2.53 g, 4.85 mmol) 를 DCM (14 mL) 중의 Boc-L-아제티딘-2-카르복실산 (650 mg, 3.23 mmol) 및 DIPEA (1.66 mL, 9.69 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 rt 에서 교반한 후, N'-히드록시벤즈이미드아미드 (440 mg, 3.23 mmol) 를 첨가하고, 2h 동안 rt 에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물에 H2O 를 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-((벤즈이미드아미도옥시)카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 B-1-1 를 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 B-1-1 을 디옥산 (20 mL) 에 흡수시키고, 4h 동안 환류시켰다 (90 ℃). 반응 혼합물을 농축시키고, FC (EtOAc/hept 1:4) 에 의해 정제하여 표제 화합물 B-2-1 을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 302.09.
하기 표 6 에서는, 시판 Boc-L-아제티딘-2-카르복실산 및 상기 절차 (B-2-1 참조) 에 따라 상응하는 히드록시아미딘 A-4 로부터 제조된, 구조 B-2 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00035
중간체 B-3 의 합성
5-(S)-아제티딘-2-일-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (B-3-1)
디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20 mmol) 를 DCM (10 mL) 중 B-2-1 (759 mg, 2.52 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 rt 로 가온시키고 2h 동안 rt 에서 교반하고, 이후 2M aq. NaOH (20 mL) 의 빙냉 용액에 붓고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 B-3-1 을 황색 오일로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 202.15.
하기 표 7 에서는, 상기 절차 (B-3-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 B-3 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00036
중간체 C-1 의 합성
(S)-2-카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C-1)
TEA (10.4 mL, 74.5 mmol) 를 THF (85 mL) 중의 Boc-L-아제티딘-2-카르복실산 (7.50 g, 37.3 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 20 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트 (3.82 mL, 39.1 mmol) 를 첨가하였다 (발열반응). 반응 혼합물을 20 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, THF (25 mL) 중의 25% aq. NH3 (62.7 mL, 447 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 rt 에 이르도록 하고, 45 분 동안 rt 에서 교반을 지속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔사를 DCM 및 물에 흡수시키고, 유기 층을 분리하고, 무기 층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 C-1 을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.52 min; [M+H]+ = 201.27.
중간체 C-2 의 합성
(S)-2-시아노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C-2
트리플루오로아세트산 무수물 (6.9 mL, 48.1 mmol) 을 DCM (74 mL) 중 C-1 (5.34 g, 26.7 mmol) 및 TEA (11.1 mL, 80 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반을 지속하였다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 FC (Biotage SP1: EtOAc/hept 1:1) 에 의해 정제하여 표제 화합물 C-2 을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 183.26.
중간체 C-3 의 합성
(S)-2-(N-히드록시카르밤이미도일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C-3)
히드록실아민 HCl (1.07 g, 15 mmol) 을 MeOH (30 mL) 중의 C-2 (1.83 g, 10 mmol) 및 NaHCO3 (1.26 g, 15 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 수득한 현탁액을 1.5h 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물에 현탁시켰다. 유기 층을 분리하고, 무기 층을 EtOAc (1x) 로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 C-3 을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.43 min; [M+H]+ = 216.12.
중간체 C-6 의 합성
(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C-6-1)
단계 A: TBTU (3.43 g, 10.7 mmol) 를 DCM (12 mL) 중의 3-클로로-2-메틸벤조산 (1.40 g, 8.21 mmol) 및 DIPEA (3.51 mL, 20.5 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 15 분 동안 교반한 후, C-3 (3.46 g, 10.11 mmol) 을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 DMC 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무기 층을 DCM (1x) 으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-(N'-((3-클로로-2-메틸벤조일)옥시)카르밤이미도일)아제티딘-1-카르복실레이트 C-5-1 를 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: TBAF (1M, THF 중; 15 mL, 15 mmol) 를 THF (30 mL) 중의 미정제물 C-5-1 의 rt 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 24h 동안 70 ℃ 에서 교반한 후, 용매를 일부 제거하고, TBAF (1 eq.) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 교반을 16h 동안 지속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 FC (EtOAc/ hept 1:4 -> 1:1) 에 의해 정제하여 표제 화합물 C-6-1 을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.99 min; [M(35Cl)+H]+ = 350.02.
하기 표 8 에서는, 상기 절차 (C-6-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 C-6 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00037
중간체 C-7 의 합성
3-(S)-아제티딘-2-일-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (C-7-1)
디옥산 중 4N HCl (20 mL, 20 mmol) 을 DCM (20 mL) 중 C-6-1 (1.90 g, 5.48 mmol) 의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 rt 에 이르게 하고, 2h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 Et2O 로 적정하여 표제 화합물 C-7-1 을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.61 min; [M(35Cl)+H]+ = 250.18.
하기 표 9 에서는, 상기 절차 (C-7-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 C-7 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00038
중간체 D-1 의 합성
3-클로로-2-메틸-벤조산 히드라지드 (D-1-2)
TBTU (678 mg, 2.11 mmol) 를 DMF (5.0 mL) 중 3-클로로-2-메틸벤조산 (300 mg, 1.76 mmol) 및 DIPEA (0.9 mL, 5.28 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 15 분 동안 rt 에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, THF 중 1M 히드라진 (10.6 mL, 10.6 mmol) 을 첨가하고, 황색 용액을 rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고 sat. aq. NaHCO3 으로 세정하였다. 수성 층을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 합친 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 D-1-2 를 밝은 주황색 고체로서 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.50 min; [M(35Cl)+H]+ = 185.24.
하기 표 10 에서는, 상기 절차 (D-1-2 참조) 에 따라 시판 카르복실산으로부터 제조된, 구조 D-1 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00039
중간체 D-2 의 합성
(S)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D-2-1)
K2CO3 (173 mg, 1.25 mmol) 을 n-BuOH (4.5 mL) 중의 C-2 (547 mg, 3 mmol) 및 시판 벤조 히드라지드 D-1-1 (340 mg, 2.5 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 혼합물을 1h 동안 환류시켰다 (30 ℃ 의 오일욕). 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM 및 1N HCl 을 산성이 될 때까지 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 합친 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 FC (EtOAc/hept 3:7 -> 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 D-2-1 을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 301.18.
하기 표 11 에서는, 상기 절차 (D-2-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 D-2 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00040
중간체 D-3 의 합성
3-(S)-아제티딘-2-일-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸 (D-3-1)
디옥산 중 4 N HCl (3 mL, 12 mmol) 을 DCM (6 mL) 중 D-2-1 (439 mg, 1.46 mmol) 의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물을 rt 로 가온시키고 2h 동안 rt 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, Et2O 로 적정하여 표제 화합물 D-3-1 을 백색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.44 min; [M+H]+ = 201.17.
하기 표 12 에서는, 상기 절차 (D-3-1 참조) 에 따라 제조된, 구조 D-3 의 화합물을 나열한다.
Figure pct00041
실시예 화합물
아미드 형성 PyBOP/DIPEA DCM (단계 A) 에 이은 열적 고리화 (단계 B) 에 관한 일반적인 방법
실시예 1: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-메탄온
단계 A: PyBOP (75 mg, 0.14 mmol) 를 DCM (0.5 mL) 중의 A-3-1 (34 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 1.0 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 10 분 동안 교반 후, A-4-3 (59 mg, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1-18h 동안 rt 에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 (S)-2-메틸-N-((1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)아제티딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미드아미드 A-5-1 를 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 A-5-1 을 디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고 18h 내지 4 일 동안 가열 환류시켰다 (85 ℃). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC (방법 E) 로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 401.14.
아미드 형성 TBTU/DIPEA DCM (단계 A) 에 이은 열적 고리화 (단계 B) 에 관한 일반적인 절차
실시예 2: {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온
단계 A: TBTU (437 mg, 1.36 mmol) 를 DCM (4 mL) 중의 A-3-1 (300 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (0.45 mL, 2.62 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 15 분 동안 rt 에서 교반한 후, A-4-12 (303 mg, 1.15 mmol) 를 첨가하고, rt 에서 1h 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 (S)-3-플루오로-2-메틸-N-((1-(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조일)아제티딘-2-카르보닐)옥시)벤즈이미드아미드 A-5-2 를 수득하고 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 미정제물 A-5-2 를 디옥산 (3.5 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 18h 내지 4 일 동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 분취용 HPLC (방법 D) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 418.92.
하기 표 13 에서는, 상기 기재한 바와 같이 (실시예 1 또는 실시예 2 참조) 제조된, 상응하는 히드록시아미딘 A-4 및 카르복실산 A-3 으로부터 상기 언급한 일반적인 방법 D 또는 E 에 따라 제조한 실시예 화합물을 나열한다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
아미드 형성: TBTU/DIPEA DMF 에 관한 일반적인 방법 F
실시예 36: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]메탄온
TBTU (1.1 mmol) 를 DMF (2.0 mL) 중 카르복실산 A-1-2 (1.0 mmol) 및 DIPEA (2.0 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 rt 에서 교반 후, DMF (1.0 mL) 중 아민 B-3-1 (1.0 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 3 일 이하 동안 rt 에서 교반한 후, 분취용 HPLC (방법 E) 에 의해 직접 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 386.92.
하기 표 14 에서는 상응하는 카르복실산 A-1 및 아민 B-3 으로부터, 상기 언급한 일반적인 방법 F 에 따라 제조한 실시예 화합물을 나열한다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
아미드 형성: TBTU/DIPEA DMF 에 관한 일반적인 방법 G
실시예 84: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온
단계 A: TBTU (68 mg, 0.21 mmol) 를 DMF (0.7 mL) 중 카르복실산 A-1-2 (43 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (70 uL, 0.41 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 rt 에서 교반 후, DMF (0.5 mL) 중 아민 C-7-4 (50 mg) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 3 일 이하 동안 rt 에서 교반한 후, 분취용 HPLC (방법 D) 에 이어서 분취용 TLC (EtOAc/hept 7:3) 에 의해 직접 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 471.41.
하기 표 15 에서는, 상기 절차 (일반적인 방법 G) 에 따라 제조된, 식 (I) 의 구조의 화합물을 나열한다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
아미드 형성: HATU/DIPEA DMF 에 관한 일반적인 방법 H
실시예 120: (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아제티딘-1-일]-메탄온
HATU (49 mg, 0.13 mmol) 를 DMF (1.0 mL) 중 카르복실산 A-1-2 (25 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (105 uL, 0.62 mmol) 의 rt 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 rt 에서 교반한 후, D-3-1 (34 mg, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 18h 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (방법 E) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 385.94.
하기 표 16 에서는, 상기 절차 (일반적인 방법 F) 에 따라 제조된, 식 (I) 의 구조의 화합물을 나열한다.
Figure pct00055
II. 생물학적 검정
오렉신 수용체 둘 모두에 대한 길항 작용을 하기 절차를 이용하여 각각의 실시예 화합물에 대하여 측정하였다:
시험관 내 검정: 세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 ㎍/mL G418, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 10 % 열적 불활성화 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유한 배양 배지 (L-글루타민을 포함하는 Ham F-12) 에서 성장시킨다. 상기 세포를 384-웰 검정색 투명 바닥 멸균 플레이트 (Greiner) 내에 20'000 세포 / 웰로 파종한다. 상기 파종된 플레이트를 5% CO2 에서, 37℃ 에서 밤새 인큐베이션한다.
작용제로서의 인간 오렉신-A 를 3 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위하여, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석시킨, MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 스톡 용액으로서 제조한다.
길항제를 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용하여 384-웰 플레이트 내에서 희석하고, 이어서 상기 희석액을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 로 옮긴다. 검정 당일, 50 μL 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/L, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 표시제 fluo-4 AM (10% 플루로닉 (pluronic) 을 함유한, DMSO 중의 1 mM 스톡 용액) 을 함유한 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가한다. 상기 384-웰 세포 플레이트를 5% CO2 에서, 37℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션하고, 이어서 측정 전에 실온에서 30 분 동안 평형화시킨다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 플레이트에 10 μL/웰의 부피로 첨가하고, 120 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μL/웰의 작용제를 첨가한다. 각각의 웰에 대하여 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클을 갖는 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. IC50 값 (작용 반응의 50 % 를 억제하는데 요구되는 화합물의 농도) 을 측정하고, 이를 플레이트 상 (on-plate) 의 참조 화합물의 수득된 IC50 값을 사용하여 정규화할 수 있다. 피펫팅 (pipetting) 속도 및 세포 분열 체계를 조절하여 최적화된 조건을 얻었다. 상기 계산된 IC50 값은 일일 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다. IC50 값을 동일한 화합물에 대하여 수차례 측정한 경우, 기하학적 평균으로 제시하였다. 실시예 화합물의 길항 작용을 표 17 에 나타낸다.
Figure pct00056
Figure pct00057

Claims (15)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00058

    (식 중, 아제티딘 고리의 위치 2 에서의 탄소 원자는 절대 (S)-배위에 있고;
    고리 A 3 은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리를 나타내며; 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이고, 나머지는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고;
    고리 A 2 는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로부터 선택되고;
    고리 A 1 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고; 여기서
    ▷ 상기 치환기 중 하나는 A 1 의 부착점에 대해 오르토-위치에서 분자의 나머지에 부착되고; 상기 치환기는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택되고;
    ▷ 상기 치환기 중 나머지는, 존재할 경우, 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시 및 디메틸아미노로부터 선택됨).
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 3 이 옥사디아졸-디일, 트리아졸-디일, 이속사졸-디일, 옥사졸-디일, 티아졸-디일, 피라졸-디일, 이미다졸-디일, 이소티아졸-디일, 및 티아디아졸-디일로부터 선택되는 메타 디-치환 5-원 헤테로아릴렌 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 A 3 이 하기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00059

    (식 중, 별표는 분자의 아제티딘-2-일 부분에 연결되는 결합을 나타냄).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 2 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    · 모노- 또는 디-치환된 페닐; 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨; 또는
    · 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 상기 헤테로아릴은 모노-치환되고; 여기서 치환기는 (C1-4)알콕시 및 (C3-6)시클로알킬-옥시- 로부터 선택됨.
  5. 제 1 항에 있어서, 기 A 3 -A 2 이 하기 군 A, B 및 C 로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    A: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    B: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]옥사디아졸-3,5-디일기:
    Figure pct00062

    C: 하기 기들로부터 선택되는 [1,2,4]트리아졸-3,5-디일기:
    Figure pct00063
    .
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징들 중 하나 또는 둘 모두가 존재하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    · 고리 A 1 이 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 옥사졸릴 또는 티아졸릴기임; 및/또는
    · 고리 A 1 이 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐기임.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징들 중 하나 이상이 존재하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    · 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 5-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일기임; 및/또는
    · 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이러한 기가 미치환 피리미딘-2-일기임; 및/또는
    · 상기 고리 A 1 의 오르토 치환기가 페닐기를 나타내는 경우, 이러한 기가 미치환 또는 모노-치환된 페닐기 (그 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택됨) 임.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 1 이 하기 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00064

    (식 중,
    (R x ) m 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 나타내고;
    Ar 4 는 미치환 또는 모노-치환된 페닐 (그 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨); 미치환 [1,2,3]트리아졸-2-일; 미치환 피라졸-1-일; 미치환 피리딘-2-일; 또는 미치환 피리미딘-2-일을 나타냄).
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 1 이 하기 군 A 및 B 로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    A: 하기 기들로부터 선택되는 치환 페닐기:
    Figure pct00065

    Figure pct00066

    B: 하기 기들로부터 선택되는 치환 5-원 헤테로아릴기:
    Figure pct00067
    .
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(S)-2-(3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아제티딘-1-일]-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (2-디메틸아미노-5-페닐-티아졸-4-일)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(2-디메틸아미노-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    바이페닐-2-일-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-에톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-바이페닐-2-일)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메톡시-4-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    {(S)-2-[5-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메탄온;
    (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
    (2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온; 및
    (4-메틸-바이페닐-2-일)-{(S)-2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아제티딘-1-일}-메탄온.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 또는 식욕 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 및 식욕 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능장애, 기분 장애 및 식욕 장애의 치료 방법.
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