JP2012524760A

JP2012524760A - オレキシンアンタゴニストとして使用される３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

Info

Publication number: JP2012524760A
Application number: JP2012506524A
Authority: JP
Inventors: ダビッド、アマンティーニ; ロマーノ、ディ、ファビオ; マッシモ、ジャノッティ; フランチェスカ、パボネ; フランチェスコ、フェローニ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-04-24
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2012-10-18
Also published as: CN102459229A; AU2010240871A1; SG175026A1; EP2421850A1; ZA201107205B; MX2011011127A; BRPI1013933A2; IL215616A0; WO2010122151A1; EA201171293A1; KR20120007061A; CA2759160A1; US20120040991A1

Abstract

本発明は、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン誘導体およびその医薬品としての使用に関する。

Description

多くの医学的に重要な生物学的課程がＧタンパク質、および／または第二のメッセンジャーを含む信号変換経路関連タンパク質により媒介されている。

ヒト７−膜透過型Ｇタンパク質結合神経ペプチド受容体、オレキシン１（ＨＦＧＡＮ７２）、をコードしたポリペプチドおよびポリヌクレオチドは特定されており、ＥＰ８７５５６５号、ＥＰ８７５５６６号、およびＷＯ９６／３４８７７号で開示されている。第二の神経ペプチド受容体、オレキシン２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードしたポリペプチドおよびポリヌクレオチドは特定され、ＥＰ８９３４９８号で開示されている。

オレキシン１受容体、例えば、オレキシンＡ（Ｌｉｇ７２Ａ）のリガンドであるポリペプチドをコードしているポリペプチド、およびポリヌクレオチドは、ＥＰ８４９３６１号で開示されている。

オレキシンリガンドと受容体システムは、発見以来十分特性解明がなされてきた（例えば、Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．ｅｔａｌ（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ｐｐ５７３ｔｏ５８５；Ｓｍａｒｔｅｔａｌ（１９９９）ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１２８ｐｐ１ｔｏ３；Ｗｉｌｌｉｅｅｔａｌ（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ２４ｐｐ４２９ｔｏ４５８；Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ８ｐｐ１７１ｔｏ１８１；ＯｈｎｏａｎｄＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２９ｐｐ７０ｔｏ８７）を参照）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体は、後述のとおり、哺乳類動物の多くの重要な生理学的役割を果たし、種々の疾患や障害に対する治療的処置開発の可能性を広げることが明らかになった。

実験により、リガンドオレキシンＡの中枢投与により、４時間で自由摂取ラットの食料摂取量が刺激されることが明らかになった。この摂取量は、賦形剤だけを投与された対照ラットよりも約４倍増加した。これらのデータから、オレキシンＡは食欲の内在性調節剤になる可能性があることが示唆される（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．ｅｔａｌ（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ｐｐ５７３ｔｏ５８５；Ｐｅｙｒｏｎｅｔａｌ（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ１８ｐｐ９９９６ｔｏ１００１５；Ｗｉｌｌｉｅｅｔａｌ（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ２４ｐｐ４２９ｔｏ４５８））。従って、オレキシンＡ受容体のアンタゴニストは肥満症や糖尿病の治療に有効である可能性がある。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストＳＢ３３４８６７がラットの嗜好性に基づく摂食を減らし（Ｗｈｉｔｅｅｔａｌ（２００５）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ２６ｐｐ２２３１ｔｏ２２３８）、また、高脂肪性ペレットの自己投与を弱める（Ｎａｉｒｅｔａｌ（２００８）ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅ２８Ｊａｎｕａｒｙ２００８）可能性が明らかになった。肥満症や摂食障害の新しい治療法の研究が重要な課題となっている。ＷＨＯの定義によれば、西洋化した社会では、被験者３９例の平均３５％が体重超過であり、さらに２２％が医学的に肥満である。米国の全医療費の５．７％が肥満に費やされていると推定されている。２型糖尿病患者の約８５％が肥満体である。食事療法と運動は全糖尿病に効果的である。診断された糖尿病の発症率は、西洋化した諸国では、典型的には５％で、同程度数の不確定診断者がいると推定されている。両疾患の発症率は増加しており、現在の治療法は効果がないか、心臓血管系作用を含む毒性リスクがあるかのいずれかであるという不備を示している。スルホニル尿素、またはインシュリンを使った糖尿病の治療は、低血糖症を引き起こし、一方、メトホルミンは、消化管副作用を引き起こす。２型糖尿病の治療薬でこの病気の長期的合併症を減らせた事例は今までなかった。インシュリン増感剤は多くの糖尿病に有効であると思われるが、これには抗肥満作用はない。

食物摂取時の役割と同じく、オレキシンシステムは睡眠と覚醒に関係している。ラットの睡眠／脳波では、正常睡眠期間の始めに投与した場合、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシンＡの中枢投与によって、逆説睡眠（レム睡眠）の減少と徐波睡眠２を大きく犠牲にして用量依存性の覚醒状態が多くなることが明らかになった（（Ｈａｇａｎｅｔａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６ｐｐ１０９１１ｔｏ１０９１６））。睡眠と覚醒におけるオレキシンシステムの役割は、現在十分に確証されている（Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ８ｐｐ１７１ｔｏ１８１；ＯｈｎｏａｎｄＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２９ｐｐ７０ｔｏ８７；Ｃｈｅｍｅｌｌｉｅｔａｌ（１９９９）Ｃｅｌｌ９８ｐｐ４３７ｔｏ４５１；Ｌｅｅｅｔａｌ（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２５ｐｐ６７１６ｔｏ６７２０；Ｐｉｐｅｒｅｔａｌ（２０００）ＥｕｒｏｐｅａｎＪＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２ｐｐ７２６−７３０ａｎｄＳｍａｒｔａｎｄＪｅｒｍａｎ（２００２）ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ９４ｐｐ５１ｔｏ６１）。そのため、、オレキシン受容体のアンタゴニストは不眠症を含む睡眠障害の治療に有用となる可能性がある。このことは、例えば、ＳＢ３３４８６７のような、ラット（例えば、Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ（２００３）ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ３４１ｐｐ２５６ｔｏ２５８を参照）、またさらに最近のイヌおよびヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈｅｔａｌ（２００７）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１３（２）ｐｐ１５０ｔｏ１５５）におけるオレキシン受容体アンタゴニストの研究により、裏付けられている。

さらに、最近の研究で、麻薬の常用や薬物乱用などの報酬探求行動に関連した疾患のようなモチベーション障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割が示唆されている（Ｂｏｒｇｌａｎｄｅｔａｌ（２００６）Ｎｅｕｒｏｎ４９（４）ｐｐ５８９−６０１；Ｂｏｕｔｒｅｌｅｔａｌ（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２（５２）ｐｐ１９１６８ｔｏ１９１７３；Ｈａｒｒｉｓｅｔａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ４３７ｐｐ５５６ｔｏ５５９）。

国際特許出願：ＷＯ９９／０９０２４号、ＷＯ９９／５８５３３号、ＷＯ００／４７５７７号およびＷＯ００／４７５８０号でフェニル尿素誘導体、ならびにＷＯ００／４７５７６号でキノリニルシンアミド誘導体が、オレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。

ＷＯ０１／９６３０２号、ＷＯ０２／４４１７２号、ＷＯ０２／８９８００号、ＷＯ０３／００２５５９号、ＷＯ０３／００２５６１号、ＷＯ０３／０３２９９１号、ＷＯ０３／０３７８４７号、ＷＯ０３／０４１７１１号、ＷＯ０８／０３８２５１号、ＷＯ０９／００３９９３号およびＷＯ０９／００３９９７号のすべてで環状アミン誘導体が開示されている。

本発明の化合物の生物学的利用能および脳透過性は良好である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供し、

式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ａｒ_１は、０、１、２、もしくは３個の窒素原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロ、もしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；またはＡｒ_１は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、この二環ヘテロシクリル基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルもしくはハロと置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはチアゾリルから選択される基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノ、もしくはＹ基から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；
Ｙは、フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルから選択される基、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員複素環基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノ、もしくはハロから選択される基で置換されていてもよい。

１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供し、

式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ａｒ_１は、０、１、２、もしくは３個の窒素原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；またはＡｒ_１は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、この二環ヘテロシクリル基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはチアゾリルから選択される基であり、前記基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノから選択される基で置換されており、および追加的にＹ基で置換されており、ここでＹはフェニル、フェニルオキシ、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルから選択される基またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員複素環基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノもしくはハロから選択される基で置換されていてもよい。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩も提供し、

式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ａｒ_１は、０、１、２、もしくは３個の窒素原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；またはＡｒ１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、この二環ヘテロシクリル基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはチアゾリルから選択される基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノもしくはＹ基から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されており；
Ｙは、フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルから選択される基またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員複素環基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノもしくはハロから選択される基で置換されていてもよい。

式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ａｒ_１は、０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；またはＡｒ１は８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、この二環ヘテロシクリル基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルもしくはチアゾリルから選択される基であり、前記基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノから選択される基で置換されており、および追加的にＹ基で置換されており、ここでＹはフェニル、フェニルオキシ、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルから選択される基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員複素環基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノもしくはハロから選択される基で置換されていてもよい。

１つの実施形態では、ｘはＯである。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、トランス（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）配置（式（ＩＩ））である。

式中、特徴Ｘ、ｎ、Ａｒ_１およびＡｒ_２は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

１つの実施形態では、ｘはＯである。

１つの実施形態では、Ａｒ_１はピリジニルである。

別の実施形態では、Ａｒ_１はピリミジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_２はピリジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_２はメチル基と、ならびにエトキシ、プロポキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基と置換されているピリジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_１は−ＣＦ_３で置換されている。

１つの実施形態では、Ａｒ_１とＡｒ_２は両方ともピリジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_１は−ＣＦ_３と置換されているピリジニルであり、Ａｒ_２はメチル基と、ならびにフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基で置換されているピリジニルである。

１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供し、

式中、
ＸはＯであり；
ｎは１であり；
Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピリダジニル基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、ピリジニルもしくはピリミジニルであり、前記ピリジニルもしくはピリミジニル基はＣ_１−４アルキルで置換されており、および追加的にＹ基で置換されており、ここでＹはフェニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキルで置換されていてもよい。

式中、
ＸはＯであり；
ｎは１であり；
Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル基であり、この基はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、メチルおよびＹ基で置換されているピリジニルであり、ここでＹはフェニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基であり、このＹ基はメチルで置換されていてもよい。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、シス（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）配置（式（ＩＩＩ））である。

１つの実施形態では、ｘはＯである。

１つの実施形態では、Ａｒ_１はピリジニルである。

別の実施形態では、Ａｒ_１はピリミジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_２はピリジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_２はメチル基と、ならびにエトキシ、プロポキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基で置換されているピリジニルである。

１つの実施形態では、Ａｒ_１は−ＣＦ_３で置換されているピリジニルであり、Ａｒ_２はメチル基で、ならびにフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基で置換されているピリジニルである。

１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供し、

１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、

式中、
ＸはＯであり；
ｎは１であり；
Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピリダジニル基であり、この基はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、メチルおよびＹ基で置換されているピリジニルであり；ここでＹはフェニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはピリミジニルから選択される基であり、このＹ基はメチルで置換されていてもよい。

１つの実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する：
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
６−［（｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，５−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−｛［（３−メチル−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
２−［（｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メチル）オキシ］−１，３−ベンゾキサゾール；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（６−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
３−メチル−１−｛［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］カルボニル｝−５Ｈ−イミダゾ［５，１−α］イソインドール；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
２−メチル−６−｛［（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５，６−ジメチル−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（６−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；および
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン。

化合物がＣ_１−４アルキル基を含む場合、単独であるかより大きな基（例えばＣ_１−４アルコキシ）の構成部分であるかを問わず、このアルキル基は直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよいし、またはそれらの組み合わせであってもよい。Ｃ_１−４アルキルの例はメチルまたはエチルである。Ｃ_１−４アルコキシの例はメトキシである。

ハロＣ_１−４アルキルの例としては、トリフルオロメチル（すなわち−ＣＦ_３）が挙げられる。

Ｃ_１−４アルコキシの例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

ハロＣ_１−４アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ（すなわち−ＯＣＦ_３）が挙げられる。

ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロＣ_１−４において使用する場合）アルキルは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

０、１、２または３個の窒素原子を含む５または６員の単環式芳香族基の例としては、フェニル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジニルが挙げられる。

Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリル基の例としては、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イソチアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。

Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロシクリル基の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、フロピリジニル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、オキサゾリルピリジニル、テトラヒドロベンズイミダゾリルまたはテトラヒドロベンゾフラニルが挙げられる。

本発明は本明細書に上記した特定の基および置換基のすべての組み合わせを網羅するものと理解されるべきである。

医薬品における使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきであることが理解されるであろう。適切な薬学上許容可能な塩は当業者にとって明らかであろう。薬学上許容可能な塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙａｎｄＭｏｎｋｈｏｕｓｅＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ１−１９により記載のものが挙げられる。かかる薬学上許容可能な塩としては、無機酸と形成される酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩）および有機酸と形成される酸付加塩（例えばコハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩）が挙げられる。他の塩、例えばシュウ酸塩、ギ酸塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてよく、本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）のある化合物は、１つまたは複数の等価の酸で酸付加塩を形成し得る。すべての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態が本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は結晶形態で調製してもよいし非結晶形態で調製してもよく、結晶形態の場合は、任意選択的に例えば水和物として溶媒和物化されていてよい。化学量論的溶媒和物（例えば水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば水）を含む化合物が本発明の範囲内に含まれる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な誘導体を含み、これらは本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。

本明細書で使用する「薬学上許容可能な誘導体」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学上許容可能なエステルまたはかかるエステルの塩を含み、これはレシピエントに投与時に式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）提供できる。

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はラセミである。別の実施形態では、化合物は４Ｓ配置である。式（Ｉ）の化合物にさらに不斉中心が存在する場合、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体（それらの混合物を含む）が本発明の範囲内に含まれる。異なる異性体型は従来の方法により一方を他方から分離しても分解してもよく、従来の合成方法により、または立体特異性もしくは不斉合成により任意の所定の異性体を得てよい。本発明は任意の互変異性体型またはそれらの混合物にも拡張される。

また、本発明の対象には、１つまたは多数の原子が、天然に最もよく認められる原子量と原子番号とは異なる原子量と原子番号を有する原子と置換されているという事実のほかは、式（Ｉ）で列挙されるものと同等な同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、または^１２５Ｉ、などの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素がある。

前述の同位体、および／または、他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んで、同位体で標識した化合物は、薬剤、および／または、基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製が簡単で検出しやすいため好ましい。^１１Ｃと^１８Ｆは特にＰＥＴ（ポジトロンＣＴ）に有用である。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物として使用することが意図されているため、実質的に純粋な状態で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、そして好ましくは少なくとも８５％純度、特別には少なくとも９８％純度（％は重量ベースに対する重量で）である。不純な化合物の製剤は、より純粋な形態の医薬組成物調製のために使用可能である。

本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製法が提供される。次のスキームにより、本発明の化合物の一部の合成経路について詳細に説明する。次のスキームでは、反応基を保護基により保護し、また十分確立された方法に従って脱保護することができる。

スキーム
本発明のさらなる特性に従って、式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製法が提供される。

次のスキームは、式中、ＸはＯである本発明の化合物を合成するために使うことができる合成スキームの例である。

式中、ｎ＝１の化合物は、スキーム１、２または４に示されるプロセスを使用して作ることができる。

式中、ｎ＝２の化合物は、スキーム３または５に示されるプロセスを使用して作ることができる。

スキーム１、２、および３は、トランス（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）構造である、本発明の化合物の合成を示す。シス（１Ｓ、４Ｓ、６Ｓ）構造の化合物の合成スキームの例は、スキーム４および５において示されている。

以下のスキームを使用して、また適切な代替の中間を使用して、ＸがＳである化合物を調製することが可能であることは、当業者には明らかであろう。

本発明の特定の化合物は、標準的化学手法により本発明の他の化合物に転換可能であることは、当業者には理解されるであろう。

スキームに使われる出発物質は、市販品として入手可能であり、文献に記載されており、また既知の方法により合成できる。

薬学的に許容可能な塩は、従来の方法で、適切な酸または酸誘導体と反応させることにより合成できる。

本発明は、人間医学または獣医学での使用を目的とした式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、過眠症（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）、などの睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）、などの睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神疾患関連不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患関連過眠症（３０７．４４）、などの他の精神疾患関連睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患、などの疾患関連睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群、からなる群より選択された睡眠障害のような、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患や障害の治療および予防に有用であると思われる。

さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、大うつ病性障害、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病を含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に分類されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病を伴う再発性大うつ病性障害）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に分類されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）（抑鬱性特徴、大抑鬱様エピソード、躁病性特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む）を含むその他の気分障害、物質誘発気分障害（抑鬱性特徴、躁病特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む）および他に分類されない気分障害（２９６．９０）のような、ヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患または障害の治療と予防のために有用であると思われる。

さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症の無いパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症のあるパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害歴の無い広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型などのサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前の単純恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および他に分類されない不安障害（３００．００）のような、ヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患または障害の治療と予防のために有用であると思われる。

さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、物質依存症、物質渇望および物質乱用、などの物質使用障害；薬物中毒、薬物離脱、物質誘発せん妄、物質誘発持続性認知症、物質誘発持続性健忘障害、物質誘発精神病、物質誘発気分障害、物質誘発不安障害、物質誘発性機能障害、物質誘発睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、などの物質誘発障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール中毒（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール誘発精神病、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能障害、アルコール誘発睡眠障害、および他に分類されないアルコール関連障害（２９１．９）、などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発精神病、アンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障害、アンフェタミン誘発性機能障害、アンフェタミン誘発睡眠障害、および他に分類されないアンフェタミン関連障害（２９２．９）、などのアンフェタミン（または、アンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発不安障害、カフェイン誘発睡眠障害、および他に分類されないカフェイン関連障害（２９２．９）、などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発精神病、大麻誘発不安障害、および他に分類されない大麻関連障害（２９２．９）、などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発精神病、コカイン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘発性機能障害、コカイン誘発睡眠障害、および他に分類されないコカイン関連障害（２９２．９）、などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発精神病、幻覚剤誘発気分障害、幻覚剤誘発不安障害および他に分類されない幻覚剤関連障害（２９２．９）、などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘発持続性認知症、吸入剤誘発精神病、吸入剤誘発気分障害、吸入剤誘発不安障害、および他に分類されない吸入剤関連障害（２９２．９）、などの吸入剤−関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および他に分類されないニコチン関連障害（２９２．９）、などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発精神病、オピオイド誘発気分障害、オピオイド誘発性機能障害、オピオイド誘発睡眠障害および他に分類されないオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発精神病、フェンシクリジン誘発気分障害、フェンシクリジン誘発不安障害および他に分類されないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）、などのフェンシクリジン（または、フェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発精神病、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発気分障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発不安障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発性機能障害、鎮静剤、睡眠、または抗不安薬誘発睡眠障害および他に分類されない鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）、などの鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４．８０）などの多剤関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入、および亜酸化窒素、などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害のような、ヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患または障害の治療と予防のために有用であると思われる。

更に、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる、制限型および過食／パージング型という亜型を含む拒食症（３０７．１）；糖尿病患者（インスリン非依存型）２型で見られた肥満を含む肥満；強迫性摂食障害；気晴らし食い症候群；およびそうでない場合は特定しない摂食障害（３０７．５０）を含む摂食障害のような、疾患または障害の治療と予防のために有用であると思われる。

さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、脳卒中、特に、虚血性、または出血性のような、ヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患または障害の治療と予防のために、および／または、嘔吐反応、すなわち、悪心と嘔吐、の遮断のために有用であると思われる。

上記一覧の疾患名の後にある括弧の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ（精神疾患の診断と統計マニュアル、第４刷、米国精神医学会発行）による分類コードである。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは本発明の一部として意図されている。

また、本発明は、患者の疾患と障害、例えばそれらが必要とされている前に記載のようなヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされている疾患と障害、の治療方法も提供し、これには、前記患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。

また、本発明は、疾患と障害、例えば前に記載のヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされている疾患と障害、の治療と予防のために式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

また、本発明は、疾患と障害、例えば前に記載のヒトのオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされている疾患と障害、の治療と予防のために使用する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

治療に使われる場合は、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物も提供する。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸、または経皮投与、などの任意の簡便法で、それぞれの投与法に適合した医薬組成物にして投与してもよい。

経口投与時に活性である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、液体、または固体、例えばシロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、またはトローチ剤、として処方してもよい。

液体製剤は、通常、適切な液体キャリア、例えば、水、エタノール、またはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたはオイルなどの非水性溶媒、に入れた有効成分の懸濁液または溶液から構成される。また、製剤は、懸濁剤、保存剤、香味料、および／または、着色剤も含む。

錠剤の形状の組成物は、マグネシウムステアラート、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロース、などの日常的に固形製剤に使われている任意の適切な製薬用キャリアを使って調製してもよい。

カプセル形状の組成物は、通常のカプセル化手法、例えば、有効成分含有ペレットを標準的キャリアで作り、ついで堅いゼラチンカプセルに充填する；あるいは、分散液または懸濁液を任意の適切な製薬用キャリア、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイル、で作り、分散液または懸濁液を柔らかいゼラチンカプセルに充填する、などにより調製できる。

典型的な非経口組成物は、無菌水性キャリアまたは非経口で許容可能なオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、レシチン、ピーナッツオイルまたはゴマ油、に入れた有効成分の溶液または懸濁液から構成される。あるいは、その溶液を凍結乾燥し、投与の直前に適切な溶媒で再構成してもよい。

経鼻投与用組成物としては、簡便にエアロゾル、ドロップ、ゲルおよび粉末として製剤してもよい。エアロゾル製剤は、通常、薬学的に許容可能な水性または非水性溶媒に入れた有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、単回または多数回用量を無菌の密封容器に入れて提供される。この容器は、噴霧装置での使用のためカートリッジまたはリフィルの形をとる。あるいは、この密封容器は、一回用量の鼻吸入器または定量バルブ付きエアロゾル投薬器のような使い捨て型分注装置であってもよい。投薬形態がエアロゾル投薬器を含む場合は、圧縮空気またはフルオロクロロヒドロ炭素やヒドロフルオロ炭素、などの有機噴霧剤のような噴霧剤が含まれる。エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形であってもよい。

バッカルや舌下投与に適切な組成物には、有効成分が砂糖、およびアカシア、トラガントまたはゼラチンおよびグリセリン、などのキャリアと一緒に製剤された状態の錠剤、トローチ剤、および芳香錠が含まれる。

直腸投与組成物は、ココアバターのような通常の座薬基剤を含む座薬の形式が都合が良い。

経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。

一実施形態では、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位剤形に入れられる。

組成物は、投与法に応じて、重量で０、１％〜１００％、例えば、重量で１０〜６０％、の活性物質を含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、重量で０％〜９９％、例えば、重量で４０％〜９０％、のキャリアを含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１、０ｍｇ〜５００ｍｇ、の活性物質を含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇ、のキャリアを含んでもよい。前述の疾患の治療に使われる用量は疾患の重症度、患者の体重、その他の類似因子により通常の場合と同じく変動する。しかし、一般的指針としては、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には１．０〜５００ｍｇでよく、この単位用量は一日あたり一回より多く、例えば、一日あたり２、または３回、投与してもよい。このような治療を、数週間、または数ヶ月に渡って行ってもよい。

オレキシンＡ（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．ｅｔａｌ（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ｐｐ５７３−５８５）はオレキシン１またはオレキシン２のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング手法に使うことが可能である。

通常、このようなスクリーニング手法によりオレキシン１またはオレキシン２受容体をその表面に発現する適切な細胞が得られる。このような細胞には、哺乳類動物、酵母、ショウジョウバエ、または大腸菌由来の細胞が含まれる。特に、オレキシン１またはオレキシン２をコードしているポリヌクレオチドは細胞に形質移入し、受容体を発現させるために使われる。発現受容体は、次に、それぞれに見合った試験化合物および、オレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドと接触させられ、機能的反応の阻害が観察される。１つのこのようなスクリーニング手法では、ＷＯ９２／０１８１０に記載されているように、形質移入されてオレキシン１またはオレキシン２受容体を発現するメラニン保有細胞が使用される。

別のスクリーニング手法では、オレキシン１またはオレキシン２受容体をコードしたＲＮＡをツメガエル卵母細胞に導入し、過渡的に受容体を発現させる。次いで、受容体卵母細胞は受容体リガンドおよび試験化合物と接触させられ、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合には、続いて阻害信号の検出が行われる。

別の方法では、表面にそれぞれに見合ったオレキシン１またはオレキシン２受容体を有する細胞に対するオレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドの結合の阻害を測定することにより受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングが行われる。この方法は、オレキシン１またはオレキシン２受容体をコードしたＤＮＡを真核生物細胞に形質導入し、その細胞表面に受容体を発現させ、標識したオレキシン１またはオレキシン２受容体リガンド存在下、その細胞または細胞膜標本を化合物と接触させる。リガンドが放射性標識を含んでもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば放射線を測定することにより、測定する。

さらに別のスクリーニング手法では、オレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドのオレキシン１またはオレキシン２受容体との交互作用にそれぞれに応じて影響を与えることで細胞間カルシウムイオンや他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高いスループットスクリーニングを目的としてＦＲＩＰＲ装置が使われる。

本明細書および以降で記載の請求項の全体を通じ、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形の「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、表明された全体またはステップ、または全体のグループの包含を意味し、または他の任意の全体またはステップ、または全体やステップのグループの除外を意味しないことを理解されるべきである。

これに制限されるものではないが、本明細書に引用された特許、特許出願を含むすべての出版物は、本明細書で完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製について説明する。記載例１から９６は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を作るために使用する中間体の調製について説明する（実施例１〜５６）。記載例９７〜１２４は、式（Ｉ）またはその塩を作るために使用する中間体の調製について説明する（実施例５７〜７１）。

これ以降の進め方で、通常、各出発原料の後に記載例に対する参照がある。これは、単に当分野の化学者の支援のために提供されているに過ぎない。出発原料は必ずしも参照された記載例に従って調製されなくてもよい。

収率は、別の記載がなければ、生成物の純度が１００％として計算された。

これ以降の実施例に記載された化合物は、第一歩として、すべて立体化学的に純粋な出発原料から調製されている。記載例と実施例の化合物の立体化学は、これらの絶対中心配置が維持されるという仮定のもとに割り付けられている。

化合物は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＰＲＯ６．０２化学物質命名ソフトウエア（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．社、トロント、オンタリオ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使って命名している。

プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎの装置の３００、４００、５００または６００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒの装置の４００ＭＨｚで記録した。モノ−（１Ｈおよびなど核デカップリングの１Ｈ）および２次元技法（１Ｈ−１ＨＣＯＳＹ、１Ｈ−１ＨＲＯＥＳＹ、１Ｈ−１３ＣＨＳＱＣ）には、立体化学調査を用いた。化学シフトは残留溶媒のラインを内部標準として使って、ｐｐｍ（δ）で示した。分裂パターンは、ｓ、１重線；ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロード、のように表した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲で記録した。２つ以上の配座異性体が検出された場合は、通常、最も多いものに対する化学シフトを記載した。

特に指定のない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分、のように表示されるＨＰＬＣ解析は、Ｌｕｎａ３ｕＣ１８（２）１００Ａカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、３μｍ粒径）［移動相と傾斜：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）→９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分間。カラム温度＝４０℃。流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使ってＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズで実施した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）、のように示される他のＨＰＬＣ解析は、ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８カラム（５０ｘ３．０ｍｍ、１．８μｍ粒径）［移動相と傾斜：（１００％水＋０．０５％ＴＦＡ）、（９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）、２．５分、保持０．５分。カラムＴ＝６０℃流速＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使って行われた。

記載した化合物の特性解析で、「ＭＳ」は、直接試料導入質量分析計による質量スペクトルまたはＵＰＬＣ／ＭＳやＨＰＬＣ／ＭＳ分析によるピークに関連した質量スペクトルを指し、ここで使った質量分析計については以下に記載する。

直接試料導入質量スペクトル（ＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔＭＳＤ１１００質量分析計を使いＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。導入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。導入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０］または、ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計とＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと連結して、正／負エレクトロスプレーイオン化モードおよび酸とアルカリ両傾斜条件［酸性傾斜ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋ｏｒ−）：ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）で分析した。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。傾斜（標準法）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）５分＋１．５分間持続、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０、１分、停止時間８。５分。コラム温度＝室温。流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ。傾斜（ファストモード）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）３分持続１分間、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０．１分、停止時間４．５分。カラム温度＝室温。流速＝２ｍＬ／ｍｉｎ。塩基性傾斜ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（３０ｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）で分析。移動相：Ａ−５ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。傾斜：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→５０％（Ｂ）０．４分、５０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）３．６分持続１分、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０．１分、停止時間５．８分。カラム温度＝室温。流速＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ］で作動させたＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計と連結して測定した。質量範囲ＥＳ（＋または−）：１００〜１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＬＣ−ＭＳ」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。

合計イオン電流（ＴＩＣ）および、ＤＡＤ、ＵＶ、クロマトグラフィー痕跡、並びに、ピーク関連ＭＳとＵＶスペクトルは、２９９６ＰＤＡ検出器を備えＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ^ＴＭ質量分析計（［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋ｏｒ−）：Ａｃｑｕｉｔｙ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０

ｘ２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．５分１００％Ｂ、ｔ＝１．９分１００％Ｂ、ｔ＝２分３％Ｂ停止時間２分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、１．７ μｍ粒径）を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝０．０５分６％Ｂ、ｔ＝０．５７分７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ持続０．３８９分、ｔ＝１．４５分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ａｍｕ、ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００またはＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣまたはＡｃｉｄＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μｍ粒径）を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。

合計イオン電流（ＴＩＣ）および、ＤＡＤ、ＵＶ、クロマトグラフィー痕跡、並びに、ピーク関連ＭＳとＵＶスペクトルは、２９９６ＰＤＡ検出器を備えＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ^ＴＭ質量分析計（［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：Ａｃｑｕｉｔｙ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、１．７μｍ粒径）を使って解析を実施］の正／負エレクトロスプレーイオン化モードで稼働する）と連結したＵＰＬＣ／ＭＳＡｃｑｕｉｔｙ^ＴＭシステムで測定した。移動相：Ａ−１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ持続０．３９分、ｔ＝１．４６分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣまたはＢａｓｉｃＱＣ＿５０−８００ＰＯＳ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。

特に指定のない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ社のＭＤＡＰ（ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）装置（ＭＤＡＰＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）で行われた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：ＧｅｍｉｎｉＣ１８ＡＸＩＡカラム（５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ粒径）を使って解析を実施。移動相：Ａ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ］。傾斜は都度特殊条件を適用。［Ｍｅｔｈｏｄ２０ｍＬＡＣＩＤＧＥＮＥＲＩＣカラムＸＴＥＲＲＡＭＳ分取Ｃ１８１９×１００ｍｍ５ｕｍ。移動層：Ａ−Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝１．００分１０％Ｂ、ｔ＝１３．００分９５％Ｂ、ｔ＝１６．００分９５％Ｂ、ｔ＝１６．１０分１０％Ｂ、停止時間１９分。流速＝２０ＭＬ／ｍｉｎ。波長範囲２１０〜３５０ｎｍ。分解能１．２ｎｍ。］

分取ＨＰＬＣはまた、ＷａｔｅｒＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＢＤカラム（１００×１９ｍｍ、５μｍ）を用いて実施した。移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋アンモニア（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。流速１７ｍＬ／ｍｉｎ。波長範囲：２２０〜３５０ｎｍ。

ＭｅｔｈｏｄＢＡＳＩＣ１＝傾斜：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝１２分７０％Ｂ、ｔ＝１３分１００％Ｂ、ｔ＝１４分２０％Ｂ］。注入量３００μＬ、注入媒体：ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ１：１。

ＭｅｔｈｏｄＢａｓｉｃ２＝傾斜：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝０．５分１５％Ｂ、ｔ＝１２．５分１００％Ｂ、ｔ＝１３分１００％Ｂ、ｔ＝１３．１分１０％Ｂ］。注入量５５０μＬ、注入媒体ＭｅＯＨ。

分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ社のＭＤＡＰ（ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）装置でも実施された。「ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。

マイクロ波照射を使う反応に対しては、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｍｒｙｓ^ＴＭＯｐｔｉｍｉｚｅｒを使った。

多くの調製において、精製には、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１およびＳＰ４）、ＣｏｍｐａｎｉｏｎＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）自動フラッシュクロマトグラフィー、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶａｃＭａｓｔｅｒｓｙｓｔｅｍｓを使用した。

フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット、ドイツから入手）、ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｅ−Ｓｉプレパックドカートリッジ、プレパックドＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックドフラッシュカートリッジ、ＩＳＯＬＵＴＥＮＨ_２プレパックドカートリッジ、またはＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐＳｉｌｉｃａカートリッジ上で行った。

ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ社から入手したイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと一緒に使った溶出剤は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨまたはＭｅＯＨのみで、これに続いて２ＮのアンモニアのＭｅＯＨ溶液である。集めた画分は、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液によって溶出したものである。

ＡＣＮアセトニトリル
ＡｃＯＨ酢酸
ｂｓまたはｂｒ．ｓブロードシグナル
Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホ二ル）カルバメート
９−ＢＢＮ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液
ＣＶカラム体積
Ｃｙシクロヘキサン
ＤＣＥジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＤＭＥジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｉＰｒＯＨイソプロパノール
Ｇｒｕｂｂｓ第一世代ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム
ＭＣＰＢＡｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰＮ−メチルピロリドン
Ｐｈフェニル
ｐＨ＝３緩衝液クエン酸／ＮａＯＨ／ＨＣｌ水溶液、ＭｅｒｃｋＫＧａＡから入手可能
ｒｔ保持時間
Ｔ温度
ＴＢＤＰＳｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＴＵＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔ−Ｂｕｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
Ｔ_３Ｐ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＡＤテトラメチルアザジカルボキサミド
ＴＭＳトリメチルシリル
Ｔｓｐ−トルエンスルホニル

スキーム１〜３に述べた（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）［４．１．０］化合物（トランス）のための実験項目

記載例１：１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ）−３，６−ジヒドロ−１，２（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｄ１）

（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６．９２ｍｌ、３９．６０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．９７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．４２ｍｌ、３５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、相分離管を通して濾過し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター７０ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ１（１．１０ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７３分、観察されたピーク：２４２（Ｍ＋１）、１８６［Ｍ＋１−Ｃ（Ｍｅ）_３）］および１４２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_４の理論値２４１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．６０−５．８２（ｍ、２Ｈ）、４．８４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、９Ｈ）。

記載例２：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｄ２）

１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ）−３，６−ジヒドロ−１，２（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートＤ１（１．１０ｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を０℃に冷却して、水素化ホウ素リチウム（２．３ＭＴＨＦ溶液、４．９６ｍｌ、１１．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに水素化ホウ素リチウム（９．９２ｍｌ、２２．８０ｍｌ）を添加して、混合物を６時間攪拌してから、ブラインで急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、相分離管を通して濾過し、減圧濃縮して、標題化合物Ｄ２（０．９８ｇ）を得た。材料を、これ以上いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２１４（Ｍ＋１）、１５８［Ｍ＋１−Ｃ（Ｍｅ）_３）］および１１４（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_３の理論値２１３。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．６１−５．８２（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、９Ｈ）。

記載例３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｄ３）：

１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートＤ２（記載例２で得られた粗製材料０．９８ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、イミダゾール（１．５６ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（１．５２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をブラインで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、相分離管を通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター７０ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製して、標題化合物Ｄ３（１．８１ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．２６分、観察されたピーク：４５２（Ｍ＋１）および４７４（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ_２７Ｈ_３７ＮＯ_３Ｓｉの理論値４５１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．５１（ｍ、６Ｈ）、５．４４−５．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

記載例４：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｄ４）：

１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートＤ３（１．８１ｇ）のＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、ＳＣＸカラムにて残渣を溶出した。画分を回収して標題化合物Ｄ４（１．３５ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７０分、観察されたピーク：３５２（Ｍ＋１）Ｃ_２２Ｈ_２９ＮＯＳｉの理論値３５１。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５７−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．５１（ｍ、６Ｈ）、５．７１−５．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

記載例５Ａおよび５Ｂ：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｄ５Ａ／Ｄ５Ｂ）：

Ａ）（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＤ４（１．３５ｇ）のＤＣＭ溶液（２５．６０ｍｌ）に、ＴＥＡ（１．０７ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、相分離管を通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ、カラムサイズ４０Ｍ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製して、標題化合物Ｄ５Ａ（１．９０ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．１８分、観察されたピーク：５０６（Ｍ＋１）および５２８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ_２９Ｈ_３５ＮＯ_３ＳＳｉの理論値５０５。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．７６（ｍ、１２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．４５−５．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルベンゼンスルホンアミドＤ９（７．４６ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解してから、ＧｒｕｂｂｓＩ（１．１７０ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。すべての揮発性物質を真空除去して、生成した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０：２０）により精製して、標題化合物Ｄ５Ｂ（７．４ｇ）を得た。

記載例６：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６）：

ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、２１．３５ｍｌ、２１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）を０℃に冷却して、ＴＦＡ（１．６４ｍｌ、２１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分攪拌後、ジヨードメタン（１．７３ｍｏｌ、２１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０分間攪拌した。次いで（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンＤ５Ａ（１．３５ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）を添加して、生成した反応混合物を室温まで加温し、６時間攪拌した。ジエチル亜鉛（８当量）、ＴＦＡ（８当量）およびジヨードメタン（８当量）のＤＣＭ溶液を調製し、先の混合物に０℃で添加した。生成した反応混合物を室温で一晩攪拌して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。回収した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、相分離管を通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ、カラムサイズ４０Ｍ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製して、標題化合物Ｄ６（０．８３ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．２２分、観察されたピーク：５２０（Ｍ＋１）および５４２（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ_３０Ｈ_３７ＮＯ_３ＳＳｉの理論値５１９。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５０−７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．５６−０．９３（ｍ、３Ｈ）、−０．０１（ｑ、１Ｈ）。

記載例７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ７）

（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を０℃に冷却して、ＬｉＡｌＨ_４１ＭのＴＨＦ溶液（５４．３ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した反応混合物を室温まで加温して、一晩攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却して、２ＭＮａＯＨ水溶液で急冷した。固体を濾過して、沸騰ＴＨＦで１時間抽出した。併合エーテル抽出物を減圧濃縮して、残った水性混合物をＤＣＭで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて、粗中間体（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オール（３．８２ｇ）を得て、これ以上いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
炭酸ナトリウム（６．４０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）水溶液（３５ｍｌ）を室温で２０分間攪拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オール（３．８２ｇ）、続いてＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を添加した。３０分攪拌後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．５９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ）およびＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ、カラムサイズ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ７０：３０〜ＥｔＯＡｃ１００）で精製して、標題化合物Ｄ７（４．２３ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２５６（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓの理論値２５５。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、５．４８−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ、１Ｈ）。

記載例８：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）：

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドＤ７（４．２３ｇ）のＤＭＦ溶液（３５ｍｌ）に、イミダゾール（２．９８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（７．４９ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（３００ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧濃縮し、黄色油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ、カラムサイズ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製して、標題化合物Ｄ８（８．０７ｇ）を粗製材料として得て、これ以上いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．１３分、観察されたピーク：４９４（Ｍ＋１）および５１６（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ_２８Ｈ_３５ＮＯ_３ＳＳｉの理論値４９３。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．７７（ｍ、１０Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．４７−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、４．９６−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。

記載例９：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）：

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドＤ８（記載例７で得られた粗製材料８．０７ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、炭酸セシウム（７．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロペン（１．３８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈して、Ｅｔ_２Ｏ（５×５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ、カラムサイズ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）で精製して、標題化合物Ｄ９（７．４６ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）および５５６（Ｍ＋Ｎａ）Ｃ_３１Ｈ_３９ＮＯ_３ＳＳｉの理論値５３３。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３５−７．７９（ｍ、１２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、５．７２−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−５．１６（ｍ、４Ｈ）、３．９０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。

記載例１０：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１０）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ６（３．６ｇ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍｌ）に、窒素雰囲気下で、マグネシウム（９．７６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）（削り屑、先に炎乾燥）およびＮＨ_４Ｃｌ（１０．３７ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加して、反応混合物を２３℃で激しく攪拌した。２時間後、さらにＭｇ（５ｇ）を添加し、反応混合物をさらに２時間半攪拌してから、ＤＣＭ（３００ｍｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄して、疎水フィルターを通して濾過し、減圧蒸発させて無色油を得て、これをＳＣＸ（２０ｇ）上に装填して、標題化合物Ｄ１０（１．８１ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．００分、観察されたピーク：３６５（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_３１ＮＯＳｉの理論値３６４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１１−０．１９（ｍ、１Ｈ）０．５０−０．６０（ｍ、１Ｈ）０．８６−１．０７（ｍ、１１Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ、１Ｈ）２．２３−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ、６Ｈ）７．５５−７．６７（ｍ、４Ｈ）。

記載例１１：［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ１１）：

２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃１４４４２８から入手可能）（３ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（２．１０ｍｌ、２１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．９０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。併合有機相をブライン／氷で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧濃縮し、標題化合物と一部の残ったＤＭＦを含む粗製材料を得た。残渣を水／氷中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、標題化合物Ｄ１１（３．６０ｇ）を得て、これ以上いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ_２の理論値１８１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：６．９５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。

記載例１２：６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１２）：

５００ｍｌ丸底フラスコ内で、［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］メタノールＤ１１（３．５０ｇ）を水溶液（１６ｍｌ）中で懸濁し、ＫＭｎＯ_４（６．１０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１Ｍ水溶液、１９ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。１ＭＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを４に調整してから、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、揮発性物質を減圧除去して、水相をＤＣＭで２回抽出した。回収した有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、標題化合物Ｄ１２（２ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_２の理論値１９５。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）。

記載例１３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１３）

６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１２（０．１２ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．１９７ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍｌ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌してから、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（０．１６４ｇ）を添加した。生成混合物をさらに１時間攪拌した。溶液をブラインで洗浄して、Ｅｔ_２Ｏで逆抽出した。回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物Ｄ１３（０．３４０ｇ）を褐色油として得て、これ以上いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉの理論値５４２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１１−７．８０（ｍ、１２Ｈ）、４．２６−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０４−４．０４（ｍ、５Ｈ）、２．２２−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．５２−２．２２（ｍ、４Ｈ）、０．７８−１．１３（ｍ、１４Ｈ）、０．４６−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．１８−０．３５（ｍ、１Ｈ）。

記載例１４：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ１４）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１３（粗製材料０．３２０ｇ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化水素ピリジン（０．３８４ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温に加温して、２時間半攪拌した。水を慎重に添加し（１５０ｍｌ）、混合物をＤＣＭで抽出した。すべての有機相を併合し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発乾燥させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ１０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８：２〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５：５を溶出剤として使用）により精製して、標題化合物Ｄ１４（０．１１０ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３の理論値３０４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）分ｐｐｍ７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．７６（ｍ、４Ｈ）、０．７８−１．１０（ｍ、５Ｈ）、０．４５−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．１３−０．２８（ｍ、１Ｈ）。

記載例１５：［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ１５）：

２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃１４４４２８から入手可能）（１．５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．４５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．７２４ｍｌ、２１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液にＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。併合有機層をブライン／氷で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を真空除去して、標題化合物Ｄ１５（１．６７ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_２の理論値１６７。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：６．９８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）。

記載例１６：３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１６）：

［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノールＤ１５（１．６７ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）およびリン酸緩衝液（３８ｍｌ）にＴＥＭＰＯ（０．２１８ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３５℃に加温後、ＮａＣｌＯ_２（４．５１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍｌ）およびＮａＣｌＯ溶液（１８．９６ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）を同時に１時間かけて添加した。３５℃で４時間攪拌後、水（４０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いでそれを１ＭＮａＯＨの添加によりｐＨ８に調整した。混合物を氷冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し続けた。１ＭＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨを３に調整し、水相をＤＣＭで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮して、標題化合物Ｄ１６（１．６４ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ_９Ｈ_１１ＮＯ_３の理論値１８１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。

記載例１７：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１７）

３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１６（０．２７１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．４８ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍｌ、１．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌してから、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（０．４２ｇ）を添加した。生成混合物をさらに１時間攪拌した。溶液をブラインで洗浄して、Ｅｔ_２Ｏで逆抽出した。すべての回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾燥させて、褐色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカＮＨカラム、サイズ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９５：５〜７５：２５で溶出）により精製して、標題化合物Ｄ１７（０．５４４ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）。Ｃ_３２Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉの理論値５２８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１４−７．７４（ｍ、１２Ｈ）、３．０６−４．５０（ｍ、７Ｈ）、２．２４−２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．５７−２．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７８−１．３２（ｍ、１４Ｈ）、０．４６−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．２３−０．３５（ｍ、１Ｈ）。

記載例１８：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ１８）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１７（０．５３ｇ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化水素ピリジン（０．８７１ｍｌ、１０．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温に加温して、２時間半攪拌した。水を慎重に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。すべての有機相を併合し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発乾燥させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ２５ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０：２０〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５０：５０を使用）により精製して、標題化合物Ｄ１８（０．３２ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋１）。Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３の理論値２９０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．４５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−４．４８（ｍ、７Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．５３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．４２（ｍ、３Ｈ）、０．７５−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．１０−０．３７（ｍ、１Ｈ）。

記載例１９：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１９）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（０．９ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６１２ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．３５ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。無色溶液を室温で３０分間攪拌してから、それを減圧蒸発させて、残渣を高真空下で３０分間乾燥させた。標題化合物Ｄ１９を無色油（１．１８ｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．３５分、観察されたピーク：４６６（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_３９ＮＯ_３Ｓｉの理論値４６５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．３１−７．７６（ｍ、１０Ｈ）３．１５−４．３９（ｍ、５Ｈ）１．６０−２．２４（ｍ、２Ｈ）１．３１−１．５１（ｍ、９Ｈ）１．０６（ｓ、９Ｈ）０．４９−０．９７（ｍ、３Ｈ）０．０６−０．２２（ｍ、１Ｈ）。

記載例２０：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ２０）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１９（１．１８ｇ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ１ＭのＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した：無色溶液は淡黄色に変色した。混合物を室温で２時間半攪拌してから、新たにＴＢＡＦ１ＭのＴＨＦ溶液（１．３ｍｌ、１．３００ｍｍｏｌ）を１分かけて添加し、混合物を室温で１時間再び攪拌した。新たにＴＢＡＦ１ＭのＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間再び攪拌し、脱保護は完了した。溶媒を減圧除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ−５０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０：９０〜５０：５０）で精製した。回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｄ２０を無色油（０．４７９ｇ）として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７２［（Ｍ＋１−Ｃ（Ｍｅ）_３＋１）］。Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３の理論値２２７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．６９（ｂｓ．、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８１−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）、−０．０８（ｍ、１Ｈ）。

記載例２１：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ２１）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ２０（４２９ｍｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７ｍｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩攪拌した。新たな２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（２２６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍｌ）をゆっくりかつ慎重に添加して反応物を急冷してから（気体発生）、それをＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＤＣＭとの間で分配した；水層をＤＣＭで抽出した。有機相を併せて、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧蒸発させた。このようにして得られた黄色／橙色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ２０：８０）で精製した。標題化合物Ｄ２１を無色油（５０６ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６２分およびｒｔ＝１．１分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３７２（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の理論値３７３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．５３（ｍ、９Ｈ）、０．８５−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．０１−０．１９（ｍ、１Ｈ）。

記載例２２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２２）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ２１（５４７ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した；ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した。混合物を室温で１時間攪拌してから、それをＳＣＸ−１０ｇカラムにより精製して粗アミンを得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）で精製した。標題化合物Ｄ２２を淡黄色固体（３４８ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６２分およびｒｔ＝０．８３分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：２７３（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏの理論値２７２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５２−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．９４−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．１７−０．２６（ｍ、１Ｈ）。

記載例２３：２−メチルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（Ｄ２３）

１００ｍｌ丸底フラスコ内で、６−メチル−２，３−ピリジンジカルボン酸（１０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２６ｍｌ、２７６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃、窒素下で５時間加熱した。この時間後、揮発性物質を真空除去して、標題化合物Ｄ２３（８．２ｇ）を淡褐色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。

記載例２４：６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ２４）

２−メチルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンＤ２３（３ｇ）を攪拌したＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に０℃で５分かけて分割して添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに２時間半攪拌した。溶液を減圧蒸発させて、残渣をトルエン（５０ｍｌ）から再結晶化した。固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させ、標題化合物Ｄ２４の第一バッチ（１．１６ｇ）を淡褐色固体として得た。トルエン溶液から新たな固体を沈殿させた：固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させ、標題化合物Ｄ２４の第二バッチ（３５２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。次いでトルエン溶液を減圧蒸発させて、残渣を再びトルエン（２５ｍｌ）から再結晶化した。固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させ、標題化合物Ｄ２４（６１５ｍｇ）の第三バッチを淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．２３分、観察されたピーク：１９５（Ｍ＋１）。Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_４の理論値１９６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０９−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。

記載例２５：メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ２５）

６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸Ｄ２４（１．１５ｇ）をトルエン（４０ｍｌ）中で懸濁し、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加して、固体を完全に溶解させた。混合物を室温で１０分間攪拌してから、ジフェニルアジドリン酸（１．３５ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を１部添加して、混合物を逆流で１時間攪拌した。溶液を室温に冷却して、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を１部添加した。次いで混合物を７０℃で１時間攪拌してから、室温に冷却して、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、生成溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。水相を併せて、Ｅｔ_２Ｏで逆抽出した。２つの有機溶液を併せ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を淡黄色油として得た。材料をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０：９０〜７０：３０；Ｓｎａｐ−１００ｇカラム）で精製した。標題化合物Ｄ２５（１．３１５ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２６７（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４の理論値２６６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．１３（ｂｓ．、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．５６（ｍ、９Ｈ）。

記載例２６：メチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ２６）

メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２５（１．３ｇ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃で攪拌した。ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）を低温混合物に３分かけて滴下した。生成溶液を０℃で３０分間攪拌してから、混合物を室温で一晩静置した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解したＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を３分かけて添加し、混合物を室温で５時間再び攪拌した。溶液をＳＣＸ−２５ｇカラム上に負荷して、標題化合物Ｄ２６（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４４分、観察されたピーク：１６７（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２の理論値１６６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。

記載例２７：メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ２７）

ＨＣｌ６Ｍ水溶液（４．５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）をメチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２６（７６８ｍｇ）に添加して、生成した淡黄色混合物を水（４×５ｍｌ）で連続希釈し、０℃（内部温度）に冷却した。
亜硝酸ナトリウム（４８０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）を混合物に１分かけて滴下した。この添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＫＩ（１．６９ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）を１分かけて添加し、桔梗色外被を形成させた（中程度の気体発生）。混合物を１時間攪拌した：この時間、温度は０℃から＋５℃へと変化した。次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を攪拌した混合物に添加して、暗色固体を溶解させた。水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、完全混合物を分液ロートに注いだ。２相を分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機相を併せて、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した；酸性水相をＮａＨＣＯ_３飽和溶液の添加により中性化し、生成混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を暗褐色／青紫色油として得た。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０：９０〜３０：７０）により精製した。標題化合物Ｄ２７（１．１ｇ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_８ＩＮＯ_２の理論値２７７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。

記載例２８：メチル６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ２８）

窒素下、室温で攪拌したメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２７（３００ｍｇ）、ＣｓＦ（３２９ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液に２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４８０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙで１３０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液との間で分配した；併合有機相を乾燥させ粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ５５ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１００：０〜７０：３０）により精製した。回収した画分を蒸発させて、標題化合物Ｄ２８（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５６分、観察されたピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２の理論値２２９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９２（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。

記載例２９：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ２９）

メチル６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボキシレートＤ２８（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（４．５ｍｌ）および水溶液（１．１ｍｌ）にＬｉＯＨ（１３．５８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加して、生成混合物に８５分間６０℃でマイクロ波照射した。この時間後、溶媒を減圧除去して、標題化合物Ｄ２９（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ_１１Ｈ_８Ｎ_３Ｏ_２・Ｌｉ^＋の理論値２２１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。

記載例３０：メチル６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ３０）

４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解した。攪拌溶液にメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２７（１００ｍｇ）、続いてＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（４１．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した橙色溶液をマイクロ波反応器で１２０℃で３０分間加熱した：変換は完了した。混合物をＳＣＸ−５ｇカラム上に負荷した。アンモニア性溶液の蒸発後、粗対象材料を無色油として得て、次いでそれをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰ−１０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ２５：７５）で精製した。標題化合物Ｄ３０（７４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓの理論値２４８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。

記載例３１：６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレートリチウム塩（Ｄ３１）

蓋をしたバイアル内でメチル６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレートＤ３０（７３ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解してから、ＬｉＯＨ（８．５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）水溶液（０．５ｍｌ）を１部添加した。次いで混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ３１を淡黄色固体（７３ｍｇ）として得た。
Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２ＳＬｉ^＋の理論値２４１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。

記載例３２：メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ３２）

メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２７（１００ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４９．９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０．２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波バイアル内でＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を３つの真空／窒素サイクルを介して脱気してから、単一モードマイクロ波反応器で１２０℃で２０分間照射した。混合物を単一モードマイクロ波反応器で１２０℃でさらに４０分間照射した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をｐＨ＝３緩衝液（５ｍｌ）に溶解した；水溶液のＵＰＬＣ確認により、多量の６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸が含まれることが示された。水相をＤＣＭで反復的に抽出した；併合ＤＣＭ抽出物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈して、ＴＭＳ−ジアゾメタンで処置した。揮発性物質を蒸発させて黄色残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカラム、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、標題化合物Ｄ３２（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２の理論値２１８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。

記載例３３：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３３）

メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレートＤ３２（３６ｍｇ）およびＬｉＯＨ（５．９３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液／水溶液（２：１、３ｍｌ）を一晩攪拌した。混合物を減圧蒸発させた；残渣を水（２ｍｌ）中に取り、１ＭＨＣｌ水溶液で中性化してから、前調節したＣ１８カラム（５ｇ）上に負荷した。カラムを水、次いでＭｅＯＨで溶出した。メタノール画分を減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ３３（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋１）Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_４Ｏ_２の理論値２０４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。

記載例Ｄ３４：メチル６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ３４）

ねじ口バイアル内でメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２７（２００ｍｇ）、４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２０．５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン複合体（１８．１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を３つの真空／窒素サイクルを介して脱気し、ＰＬＳ反応ステーション内で攪拌しながら５時間１２０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水溶液／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍｌ）に溶解し、２ＭＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下で蒸発乾燥させてから、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ｍｌ）で粉砕した。混合物を濾過して、さらなるＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＴＭＳ−ジアゾメタン２Ｍのヘキサン溶液（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処置して、酸を再エステル化した。反応混合物を減圧蒸発させて、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；ＳＮＡＰ２５シリカカラム）にて精製し、標題化合物Ｄ３４（１２１ｍｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２の理論値２３２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。

記載例Ｄ３５：６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３５）

メチル６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシレートＤ３４（１２０ｍｇ）および水酸化リチウム（１８．５６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液／水溶液（２：１、４．５ｍｌ）を２時間攪拌した。混合物をさらに２時間攪拌してから、減圧蒸発させた；残渣を水（３ｍｌ）中に取り、１ＭＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整した。混合物を前調節したＣ１８カラム上に負荷した（１０ｇ、水、次いでＭｅＯＨで溶出）。メタノール画分を減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ３５（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２の理論値２１８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

記載例Ｄ３６：メチル６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ３６）

ねじ口バイアル内でメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２７（２００ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール（９８ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２０．５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート）、ベンゼン複合体（１８．１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を３つの真空／窒素サイクルを介して脱気し、ＰＬＳ反応ステーション内で攪拌しながら１時間１２０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水溶液／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍｌ）に溶解し、４ＭＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下で蒸発乾燥させてから、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍｌ）で粉砕した。混合物を濾過して、さらなるＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（２Ｍヘキサン溶液、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で処置して、酸を再エステル化した。反応混合物を減圧蒸発させて、Ｂｉｏｔａｇｅ（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；ＳＮＡＰ１０シリカカラム、続いて１％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ均一溶媒のＳＮＡＰ１１ＮＨカラム）にて、残渣を２回精製し、標題化合物Ｄ３６（１０７ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＱＣ＿５０−８００＿ＰＯＳ）：ｒｔ＝０．５１分、観察されたピーク：２１８（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２の理論値２１７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．６３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。

記載例Ｄ３７：６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３７）

メチル６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシレートＤ３６（１０６ｍｇ）およびＬｉＯＨ（１７．５３ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液／水溶液（２：１、６ｍｌ）を一晩攪拌した。混合物を減圧蒸発させた；残渣を水（２ｍｌ）中に取り、１ＭＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整した。混合物を前調節したＣ１８カラム上に負荷した（５ｇ、水、次いでＭｅＯＨで溶出）。メタノール画分を減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ３７（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＱＣ＿５０−８００＿ＰＯＳ）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：１６０［（Ｍ−ＣＯ_２）＋１］Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２の理論値２０３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．７７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。

記載例３８：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ３８）：

イミダゾール（７．７１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．８２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（５．２５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）に室温で攪拌しながら添加した。次いで混合物を６０℃、窒素下で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残った材料をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＳＰ１、４０Ｍカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０１０ＣＶ、続いてＣｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０で溶出）で精製して、標題化合物Ｄ３８（５．５２ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_２Ｓｉの理論値２５３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．５（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０６−０．０４（ｍ、６Ｈ）。

記載例３９：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ３９）：

２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジノールＤ３８（０．５２ｇ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１．０７５ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。次いで混合物を０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。溶液を室温まで加温し、窒素下で４時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。次いで有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発させた。残った褐色油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０：２０溶出）で精製して、標題化合物Ｄ３９（０．６２ｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）Ｃ_１４Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４ＳＳｉの理論値３８５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：７．８５−７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）２．５３−２．４９（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０６−０．０４（ｍ、６Ｈ）。

記載例４０：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−フェニルピリジン（Ｄ４０）：

２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホネートＤ３９（０．２００ｇ）、フェニルボロン酸（０．１２７ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（０．１０８ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液に窒素を１５分間通過させた。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５〜９０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃＣｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９５：５１０ＣＶ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９５：５３ＣＶ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９５：５〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０：２０７ＣＶ溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４０（０．１１４ｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）Ｃ_１９Ｈ_２７ＮＯＳｉの理論値３１３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、３Ｈ）、０．７９−０．９３（ｍ、９Ｈ）、−０．０６−０．０４（ｍ、６Ｈ）。

記載例４１：（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）メタノール（Ｄ４１）：

２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−フェニルピリジンＤ４０（０．９９ｇ）のＴＢＡＦ１．０ＭのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣を水（１５ｍｌ）中に取った。生成溶液をＤＣＭで洗浄した。併合有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残った黄色油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカートリッジＣｙ／ＥｔＯＡｃＣｙ１００〜Ｃｙ７０：３０溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４１（０．５３ｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋｕｐ）：ｒｔ＝２．３１分、Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯの理論値１９９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、３Ｈ）。

記載例４２：６−メチル−３−フェニル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ４２）：

（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）メタノールＤ４１（０．２ｇ）水溶液（３ｍｌ）にＫＭｎＯ_４（０．２０６ｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍｌ）を５〜１０℃で激しく攪拌しながら滴下してから、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでセライトのプラグを通して濾過した（ＭｎＯ_２は除去した）。濾液を減圧濃縮した。ＤＣＭで抽出して未反応基質を除去した。水層のｐＨを２ＮＨＣｌで５．５に調整して、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を回収して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物Ｄ４２（０．０５６ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６４分、観察されたピーク：２１４（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_２の理論値２１３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１３．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

記載例４３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ４３）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（４３９ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＴＢＴＵ（３８６ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−フェニル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（３００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物を一晩攪拌してから、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。溶媒を減圧除去して、標題化合物Ｄ４３（７１０ｍｇ）を橙色油として得て、これ以上精製せずに次工程に用いた。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝１．２２分およびｒｔ２＝１．２６分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５６１（Ｍ＋１）Ｃ_３６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉの理論値５６０。

記載例４４：｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メタノール（Ｄ４４）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ４３（７１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にＴＢＡＦ（１．６４６ｍｌ、１．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、さらにＴＢＡＦ（０．５ｍｌ）を２０℃で添加した。さらに２時間後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。溶媒を除去して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムに添加して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜２０％で溶出して、標題化合物Ｄ４４（２５０ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．６３分およびｒｔ２＝０．６５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３２３（Ｍ＋１）Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２の理論値３２２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ）ｄｐｐｍ７．６０−７．７４（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．５５（ｍ、５Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）４．５６（ｄ、１Ｈ）３．２８−３．９２（ｍ、４Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）１．５３−１．７６（ｍ、２Ｈ）０．５５−１．１４（ｍ、３Ｈ）−０．２３−−０．１５（ｍ、１Ｈ）。

記載例４５：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ４５）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（８５０ｍｇ）、６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（６５０ｍｇ）Ｔ_３Ｐ（１４８０ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０６ｍｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）内で回収し、室温で２時間反応させてから、モニタリングした。反応は完了していなかった。そのためそれを４５℃（外部温度）でさらに２時間攪拌した。次いでそれをＤＣＭ（２００ｍｌ）で取り、水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮濾過した。次いでこの粗製物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＰ１、１００ｇＳＮＡＰＫＰ−ＮＨカラム上、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ勾配溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４５を黄色油（７１０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝１．２３分およびｒｔ２＝１．２５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５６３（Ｍ＋１）Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉの理論値５６２。

記載例４６：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ４６）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ４５（８１０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２．８８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）と室温で４時間反応させた。反応物を真空濃縮して、生成油をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｐ１、１５０Ａｎａｌｏｇｉｘシリカカラム上、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ勾配溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４６（４３０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５２分、観察されたピーク：３２５（Ｍ＋１）Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２の理論値３２４。

記載例４７：メチル２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（Ｄ４７）

窒素下、室温で攪拌した２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５７８４７から入手可能）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ溶液（５０．０ｍｌ）にＴＭＳ−ジアゾメタン２Ｍのヘキサン溶液（４６．６ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物Ｄ４７（７ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮＯ_２の理論値１８５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。

記載例４８：メチル２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（Ｄ４８）

窒素下、室温で攪拌したメチル２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレートＤ４７（２ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．４３６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）にトリブチル（エテニル）スタンナン（３．７６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）ニートを１部添加した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ内で１００℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ上（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：１２０ｇカラム、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１勾配溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４８（１．９ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７３分、観察されたピーク：１７８（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２の理論値１７７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。

記載例４９：２−エテニル−６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ４９）

窒素下、室温で攪拌したＮａＨ６０％油分散（０．９０３ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブの乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液にアセトアミドオキシム（０．８３６ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。
メチル２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレートＤ４８（１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を１部添加した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ内で１００℃で３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した；有機相を疎水性フリットに通過させ、溶媒を除去して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ上（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：８０ｇカラム、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ４０：６０勾配溶出）で精製して、標題化合物Ｄ４９（３０８ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７８分、観察されたピーク：２０２（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１１Ｎ_３Ｏの理論値２０１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。

記載例５０：６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ５０）

窒素下、室温で攪拌した２−エテニル−６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジンＤ４９（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）および水溶液（４．５ｍｌ）に四酸化オスミウム４％水溶液（０．３９ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した；５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（３１９ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を１部添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を分液ロートに注ぎ、ブラインで洗浄して、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。相を疎水性フリット上で分離し、併合有機溶媒を除去して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（２５ｇカラム、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０：２０勾配溶出）で精製して、標題化合物Ｄ５０（９３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．５０分およびｒｔ２＝０．５５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：２０４（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２の理論値２０３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、３Ｈ）。

記載例５１：６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５１Ａ／Ｄ５１Ｂ）

Ａ）０℃で攪拌した６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒドＤ５０（９０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３．００ｍｌ）および水溶液（６ｍｌ）に固体ＮａＯＨ（１７．７２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、および１０分後にＫＭｎＯ_４（１４０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を１部添加した。反応混合物を１０分間攪拌した。まだ低温であるうちに、反応混合物をセライト上で濾過して、セライトをＨＣｌ１Ｍ水溶液および水で洗浄した。水性濾液（ｐＨ＝１）を５０ｇＣ１８カラム（ＭｅＯＨ、水で調節、水、次いでＭｅＯＨで溶出）に通過させて、標題化合物Ｄ５１Ａ（７０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．５０分およびｒｔ２＝０．５５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３の理論値２１８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ）６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒドＤ５０（０．８９ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）とｐＨ＝３緩衝液（３ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１ＭＮａＣｌＯ_２水溶液（１６ｍｌ）を添加した；溶液は淡黄色に変色した。添加後、室温で２時間攪拌した。新たにｐＨ＝３緩衝液（１．５ｍｌ）を添加し、１時間攪拌し続けた。混合物を７０ｇＣ１８カートリッジ（ＭｅＯＨ、次いで水で前調節；水、次いでＭｅＯＨで溶出）にて溶出した。メタノール画分を併せて、減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ５１Ｂ（０．８９ｇ）を得た。

記載例５２：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５２）

２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（２．５ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５７８４７から入手可能）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７．６３ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＴＢＴＵ（５．１５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を１部添加して、生成した橙色溶液を室温で４５分間攪拌した。次いで１−アミノ−２−ブタノール（２．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に添加して溶解し、生成した混合物を室温で９０分間攪拌した。次いで混合物を週末にかけて冷蔵庫に保存した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＥｔ_２Ｏとの間で分配した；水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ_２Ｏ抽出物から引き出した有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧蒸発させた；油状残渣を高真空下で４５℃で２時間乾燥させ、粗製材料の第一バッチを得て、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ３０：７０〜７５：２５）で精製した。ＥｔＯＡｃ抽出物から引き出した有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧蒸発させた；油状残渣を高真空下で４５℃で１時間乾燥させ、粗製材料の第二バッチを得て、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｂｉｏｔａｇｅ３４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ３０：７０〜７５：２５）で精製した。２つの精製を実施して溶出した画分を併せてから、減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ５２を淡黄色油（３．６２ｇ）として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２の理論値２４２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）

記載例５３：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソブチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５３）

２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミドＤ５２（３．６２ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解してから、攪拌溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．７５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を５分かけて分割して添加した。混合物を室温で４５分間攪拌した（白色懸濁液）。次いで混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＤＣＭとの間で分配した；水層をＤＣＭで抽出した。有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を淡黄色固体（７．２ｇ）として得た。この材料を冷蔵庫に一晩保存して、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｓｎａｐ−３４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ２０：８０〜８０：２０）で精製して、標題化合物Ｄ５３（３．１１ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２の理論値２４０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．３０−３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。

記載例５４：２−クロロ−３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５４）

２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソブチル）−３−ピリジンカルボキサミドＤ５３（３．０５１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３．１０４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を１部添加した。淡黄色溶液を室温で４時間半攪拌してから、新たにＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間半攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した；水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ２０：８０〜９０：１０）で精製した。減圧蒸発後、標題化合物Ｄ５４（１．７ｇ）を無色油として得て、これを室温でゆっくりと固化した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏの理論値２２２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。

記載例５５：２−エテニル−３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５５）

２−クロロ−３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジンＤ５４（１６８ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２ｍｌ、１．１７９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０９ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を混合してから、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間攪拌した。混合物を８０℃でさらに５０分再び攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＥｔ_２Ｏとの間で分配した；水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（Ｓｎａｐ−２５ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ５：９５〜３０：７０）で精製した。標題化合物Ｄ５５（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏの理論値２１４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。

記載例５６：３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ５６）

２−エテニル−３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジンＤ５５（１３２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した。この攪拌した混合物に四酸化オスミウム４％水溶液（０．３９０ｍｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し、次いで生成した混合物を室温で５分間攪拌した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム（３２９ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を１部添加し、生成した混合物を室温で７０分間攪拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液とＥｔ_２Ｏとの間で分配した；水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ５６（１３６ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋１）Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の理論値２１６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。

記載例５７：３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５７）

３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒドＤ５６（５５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）およびｐＨ＝３クエン酸緩衝液（１．５ｍｌ）に溶解して、混合物を００℃に冷却した。ＮａＣｌＯ_２１Ｍ水溶液（７ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）を混合物に１０分かけて滴下してから、室温で攪拌し続けた。新たなｐＨ＝３クエン酸緩衝液（１．５ｍｌ）、続いて新たなＮａＣｌＯ_２１Ｍ水溶液（３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を混合物に滴下してから、それを室温でさらに３０分攪拌し、次いで完全混合物を冷蔵庫に一晩保存した。ＮａＣｌＯ_２１Ｍ水溶液（１ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を混合物に滴下してから、それを室温でさらに３０分攪拌した。完全暗色混合物をＣ１８−７０ｇカラム上に負荷した（まず水で、次いでＭｅＯＨで溶出）。メタノール画分の減圧蒸発後、暗褐色の原油を得て、これをＥｔ_２Ｏ（２ｍｌ）の添加により固化した。この固体にアセトン（２．５ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（３ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させ、暗褐色固体（２３ｍｇ）を得た。溶液にＥｔ_２Ｏ（８ｍｌ）を添加し、このようにして得られた混合物を７０分間冷蔵庫に保存した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄した。すべての有機溶液（母液およびＥｔ_２Ｏの洗浄）を併せて、減圧蒸発させて、高真空下で４５℃で３０分間乾燥させ、標題化合物Ｄ５７（３６２ｍｇ）を褐色ゴムとして得た。
ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ−１）Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３の理論値２３２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６１−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）。

記載例５８：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ５８）

イソプロピルマグネシウムクロライドＬｉＣｌ（３７．９ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）に分割して添加し（計１０分）、−７０℃（内部温度）まで冷却した。その温度で反応物を１５分間保ってから、計１時間かけて−４０℃まで穏やかに加温した。次いで、それを−７８℃に冷却して、亜鉛クロライド（３．３２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１時間室温まで加温した。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．３４６ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、出発クロロピリミジンが完全に消費されるまで混合物を逆流させた（外部温度１００℃）（３時間）。反応混合物を室温に冷却して、水（２００ｍｌ）に注ぎ、１０℃に冷却した。次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機相（大量のコロイド物質と水を含む）をブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。水相をグーチ上で濾過して、固形分をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で一晩乾燥させ、濃縮濾過して粗製材料（７ｇ）を得て、これを（ＢｉｏｔａｇｅＳｐ１、２４０ｇシリカＡｎａｌｏｇｉｘカラム上で、２５ｇ前カラムで）精製して、標題化合物Ｄ５８を黄色固体（１．８ｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５８分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_８Ｎ_４の理論値１９６。

記載例５９：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５９）

６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ５８（０．８ｇ）を６ＭＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）中で８０℃で３時間反応させてから、溶媒を真空除去して、生成した粗製物を精製した（７０ｇＶａｒｉａｎＣ１８カラム、ＭｅＯＨ、次いで水で調節、水に負荷、水により洗浄）。標題化合物Ｄ５９を黄色固体（０．６ｇ）として回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：２１６（Ｍ＋１）Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２の理論値２１７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８−９．０１（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６７（ｓ、３Ｈ）。

記載例６０：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６０）

６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５１（４００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＮ_２雰囲気下で、ＴＢＴＵ（５８５ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９８ｍｌ、２．２７７ｍｍｏｌ）を添加した；混合物は黒色に変色し、これを室温で２０分間攪拌した。
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（５５５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。
混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液および水で洗浄した。有機物を蒸発乾燥させて、この粗製物をＳｉフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ２５ｇ）によりＣｙ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出して精製して、標題化合物Ｄ６０（６４０ｍｇ）を白色発泡体として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝１．２５分およびｒｔ２＝１．２７分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５６７（Ｍ＋１）Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉの理論値５６６。

記載例６１：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ６１）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ６０（０．６４ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（７ｍｌ）に室温、Ｎ_２流入下で、ＴＢＡＦ（１．１２９ｍｌ、１．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。
揮発性物質を減圧除去して、生成した粗製物をＳｉフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１０ｇ）（ＥｔＯＡｃ１００％溶出）により精製して、標題化合物Ｄ６１（３３５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．６０分およびｒｔ２＝０．６２分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３２９（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３の理論値３２８。

記載例６２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６２）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（１００ｍｇ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３３（５５．９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（３ｍｌ）にＴＢＴＵ（９７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（３０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて、無色残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ２８ｇＫＰ−ＮＨカラム２〜５％ｉＰｒＯＨ／シクロヘキサン、続いてＳＮＡＰ２５ＳｉＯ_２カラム、ＥｔＯＡｃ均一溶媒）にて精製し、標題化合物Ｄ６２（１４０ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝１．１３分およびｒｔ２＝１．１５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５５２（Ｍ＋１）Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２Ｓｉの理論値５５１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．４３−０．６４（ｍ、２Ｈ）０．７３−０．９９（ｍ、２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）３．２３−４．０２（ｍ、４Ｈ）４．６３−４．７４（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．８３（ｍ、１３Ｈ）８．１６（ｄ、１Ｈ）

記載例６３：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ６３）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ６２（１４０ｍｇ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）に１ＭＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．２６６ｍｌ、０．２６６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。分相し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（４０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて無色ゴム状残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ２５ｇＳｉＯ_２カラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ２〜１０％）にて精製し、標題化合物Ｄ６３（７８ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．５４分およびｒｔ２＝０．５５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３１４（Ｍ＋１）Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２の理論値３１３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５２−０．５９（ｍ、１Ｈ）０．７８−０．８６（ｍ、１Ｈ）０．９９−１．２１（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）３．３９−４．１２（ｍ、４Ｈ）４．３１−４．６３（ｍ、１Ｈ）４．７５（ｄ、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）７．８６（ｓ、２Ｈ）８．２２（ｄ、１Ｈ）

記載例６４：５−ブロモ−２−ピラジナミン（Ｄ６４）

氷浴冷却した（ＮａＣｌ）２Ｌ丸底フラスコ内で、２−ピラジナミン（３０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８５０ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（５９．０ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで加温して、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、この粗製物をシリカパッド（ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０溶出）により精製した。回収した生成物をシクロヘキサンで粉砕した。生成した淡黄色固体をグーチロートを通して濾過して、真空乾燥させ、標題化合物Ｄ６４（２３．６ｇ）を得た。母液を真空濃縮して、標題化合物Ｄ６４の第二バッチ（４．８ｇ）を得た。シリカパッドから不純画分をシリカクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ３４０ｇ）（ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０を溶出剤として使用）により精製した。標題化合物Ｄ６４の第三バッチ（７．２ｇ）を回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５４分、観察されたピーク：１７４（Ｍ）Ｃ_４Ｈ_４ＢｒＮ_３の理論値１７４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ６．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．７０（ｄ、１Ｈ）８．０４（ｄ、１Ｈ）

記載例６５：２−ブロモ−５−ヨードピラジン（Ｄ６５）

氷浴冷却した１０００ｍｌ丸底フラスコ内で、５−ブロモ−２−ピラジナミンＤ６４（１１．３ｇ）をアセトニトリル溶液（１２５ｍｌ）／水溶液（１８８ｍｌ）に溶解した。混合物にＨＩ６７％水溶液（４５ｍｌ、４０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に亜硝酸ナトリウム（３１．４ｇ、４５５ｍｍｏｌ）水溶液（１２５ｍｌ）を１５０分滴下した。添加後、反応混合物を密封して、室温まで加温し、５０℃で３０時間加熱した。冷却後、混合物を８００ｍｌの２０％ＮａＯＨに注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×８００ｍｌ）で抽出した。集めたＥｔ_２Ｏ層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５飽和溶液で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。この粗製物をシリカクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ３４０ｇ）（ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０を溶出剤として使用）により精製した。標題化合物Ｄ６５（８９６ｍｇ）を黄色粉末剤として回収した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４９−８．５６（ｍ、１Ｈ）８．６５（ｄ、１Ｈ）

記載例６６：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（Ｄ６６）

フッ化カリウム（２３８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７７９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を混合し、熱線銃（熱線銃の表示温度３６０℃）を用いて２０分間（混合物に緑色が現れるまで）真空下で加熱した。室温に冷却後、ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＮＭＰ（４．００ｍｌ）、続いて（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６０３ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヨードピラジンＤ６５（８９６ｍｇ）を添加した。生成した混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を２００ｍｌの６ＮＮＨ_３水溶液に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×５０ｍｌ）で２回抽出した。集めたＥｔ_２Ｏ層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。
ジエチルエーテルをＣｌａｉｓｅｎ装置により蒸留した。標題化合物Ｄ６６（５８６ｍｇ）を回収した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７３−８．８１（ｍ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）

記載例６７：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ６７）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ２０（１２０ｍｇ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンＤ６６（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に０℃（氷浴）でＮａＨ（３１．７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した（気体発生）。反応混合物をゆっくりと室温に加温して、室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍｌ）をゆっくりかつ慎重に添加して反応物を急冷した。有機相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した；併せた有機相を水およびブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮濾過し、粗製材料を得た。これをシリカクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰカラムサイズ２５ｇ）（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０を溶出剤として使用）により精製した。適切な画分を濃縮して、標題化合物Ｄ６７（６２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．０７分、観察されたピーク：３７４（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の理論値３７４。

記載例６８：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６８）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ６７（６２ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）に室温でＴＦＡ（０．７５ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去した。残渣をＤＣＭに溶解してから、ＳＣＸカラム上に負荷して、メタノールおよびアンモニア２Ｍメタノール溶液で溶出した。標題化合物Ｄ６８（３５ｍｇ）を回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４７分、観察されたピーク：２７４（Ｍ＋１）Ｃ_１２Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏの理論値２７３。

記載例６９：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ６９）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ２０（１１ｇ）のＤＣＭ溶液（２００ｍｌ）に室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ確認（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１）により出発物質は消失したことが示された。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３５％のＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５００ｍｌ）で急冷した。混合物を２時間激しく攪拌し、ＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出して、相分離器上で濾過し、濃縮して、黄色油１２ｇを得た。それをシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１、ＳＮＡＰ３４０ｇＳｉカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合（９５：５〜７０：３０、１０ＣＶ）溶出）により精製して、標題化合物Ｄ６９（９．１８ｇ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．８３分、観察されたピーク：２２６（Ｍ＋１）１７０［Ｍ＋１−Ｃ（ＣＨ_３）_３］、Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_３の理論値２２５。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．２２−０．２７（ｍ、１Ｈ）０．６４−０．７４（ｍ、１Ｈ）０．９１−１．０３（ｍ、１Ｈ）１．０７−１．１６（ｍ、１Ｈ）１．４３（ｓ、９Ｈ）１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）３．５１（ｄｄ、１Ｈ）３．８４（ｄｄ、１Ｈ）３．９５−４．０３（ｍ、１Ｈ）９．４９−９．５７（ｍ、１Ｈ）

記載例７０：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−エテニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ７０）

メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（３．７８ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁溶液（白色、完全に均一）に１．６ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（６．６２ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。懸濁液は橙色に変色した。反応混合物を１０分間攪拌してから、１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ６９（１ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を添加した。生成した混合物は暗橙色に変色し、これを室温で一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１００ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機相を相分離器により濾過して、濃縮して、暗黄色油２．７５ｇを得た。
それをＳｉフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１、Ｓｎａｐ１００ｇＳｉカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合０％〜５％ＥｔＯＡｃ１０ＣＶ溶出）により精製して、標題化合物Ｄ７０（０．８４８ｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．２５分、観察されたピーク：２２４（Ｍ＋１）、Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_２の理論値２２３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．０２−０．１８（ｍ、１Ｈ）０．６０−０．７２（ｍ、１Ｈ）０．８８−１．０２（ｍ、２Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ、１Ｈ）２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）３．４６−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ、１Ｈ）４．２６−４．５５（ｍ、１Ｈ）５．０９−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．７９−５．９１（ｍ、１Ｈ）

記載例７１：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ７１）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−エテニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７０（３．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（７０ｍｌ）にアルゴン下、０℃で、９−ＢＢＮ０．５ＭのＴＨＦ溶液（４７．０ｍｌ、２３．５１ｍｍｏｌ）を滴下した（わずかに発熱性）。２時間後、さらなる９−ＢＢＮ０．５ＭのＴＨＦ溶液（４７．０ｍｌ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後、反応混合物を室温にした。計６時間後、ＴＬＣにより変換はほぼ完了したことが示された。混合物（均一かつ無色）を−１５℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ_２３０％（３１ｍｌ、３０３ｍｍｏｌ）（発熱に注意、内部温度を１０℃以下に維持）およびＮａＯＨ１Ｍ（３１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を連続的に滴下して処置した。生成したスラリーを室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）／Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍｌ）／水（２５０ｍｌ）混合物で取った。分相し、水相をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ１：１（２×２００ｍｌ）で逆抽出した。併合有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗製材料１０ｇを無色油として得た。それをＳｉフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰ３４０ｇカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８５：１５〜４０：６０１５ＣＶ溶出）上で精製した。溶媒を蒸発して、標題化合物Ｄ７１（３．２ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．９３分、観察されたピーク：２４２（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３の理論値２４１。

記載例７２：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ７２）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７１（０．６４０ｇ）、５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．４５０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．３０９ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に４０℃でＤＥＡＤ（１．２２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３９℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、黄色い原油（３．６５ｇ）を得た。この粗製物をＳｉフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇＳｉカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合１０：０〜９：１、３ＣＶ〜９：１、７ＣＶ溶出）により精製して、標題化合物Ｄ７２（０．６７３ｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．３５分、観察されたピーク：３３７（Ｍ＋１）、Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３の理論値３３６。

記載例７３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ７３）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７２（０．６７３ｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１時間攪拌して、混合物を室温にした。溶媒を濃縮した。得られた粗製物をＭｅＯＨに溶解し、５ｇＳＣＸカートリッジ上に負荷して、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３２ＭのＭｅＯＨ溶液で溶出した。アンモニア性画分を集めて濃縮し、標題化合物Ｄ７３を白色系固体（０．４５７ｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．５３分、観察されたピーク２３７（Ｍ＋１）、Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏの理論値２３６。

記載例７４：Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ７４）

２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（７．０３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−ピリジンアミン（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍｌ）に添加し、内部温度を３５℃以下に保った。生成した混合物を室温で一晩攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で取り、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮濾過して、黄色固体を得た。これをＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、４℃で一晩保存した。生成した固体を濾過して、低温ＥｔＯＨにより洗浄して、標題化合物Ｄ７４の第一バッチを無色固体（１．４ｇ）として得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で取り、４℃で静置して、Ｄ７４の第二バッチをきれいな無色結晶として得た（６５０ｍｇ）。溶液を濃縮して、Ｄ７４の第三バッチ（５．５ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．８１分、観察されたピーク：２１３（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏの理論値２１２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３０−１．４１（ｍ、９Ｈ）７．０７（ｄｄ、１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１８（ｄ、１Ｈ）８．３９（ｄ、１Ｈ）

記載例７５：Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｄ７５）

Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドＤ７４（１．５ｇ）をＮＣＳ（４．７１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）と逆流で５時間反応させてから、溶媒を真空除去して、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗い流し、１０％水性ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮濾過した。生成した固体をＥｔＯＨから結晶化し、標題化合物Ｄ７５の第一バッチ（０．８６０ｍｇ）を得た。溶液をさらに２０ｍｌに濃縮して、４℃で３日間静置した。次いでそれを濾過して、標題化合物Ｄ７５の第二バッチ（２００ｍｇ）を得て、溶液を濃縮して粗製物（４５０ｍｇ）を得て、これをＢｉｏｔａｇｅＳｐ１（５０ｇシリカＳＮＡＰカラム上、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。標題化合物を約１５％ＥｔＯＡｃで溶出して、標題化合物の第三バッチを得た。これを第二バッチと収集して、標題化合物Ｄ７５の第四バッチ（５６０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．９５分、観察されたピーク：２４７（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏの理論値２４６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２９−１．４２（ｍ、９Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）

記載例７６：４，５−ジクロロ−２−ピリジンアミン（Ｄ７６）

Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドＤ７５（５６０ｍｇ）をＨＣｌ（１０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）と８０℃で１時間反応させてから、それを２０ｇＳＣＸＳｔｒａｔａカラム上（ＭｅＯＨで洗浄し、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出）で精製して、標題化合物Ｄ７６（３６０ｍｇ）を無色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．５４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）

記載例７７：２，４，５−トリクロロピリジン（Ｄ７７）

４，５−ジクロロ−２−ピリジンアミンＤ７６（３６０ｍｇ）をＨＣｌ（８ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）に０℃で溶解してから、亜硝酸ナトリウム（３０５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、生成した黄色混合物を０℃で１時間、続いて室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳに基づき、出発物質を消費して必要な生成物および対応するピリドンを得た。次いで反応物を氷中の水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させてから濾過して慎重に濃縮し（最大２００ｍＢａｒ）、標題化合物Ｄ７７（２００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．８６分、観察されたピーク：１８４（Ｍ＋２）Ｃ_５Ｈ_２Ｃｌ_３Ｎの理論値１８２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．４８（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）

記載例７８：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ７８）

５０ｍｌ丸底フラスコ内で、６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（０．１８８ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．４３３ｍｌ、８．２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．４８３ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（０．５ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）を添加し、生成した混合物を室温で１２時間攪拌した。この時間後、追加の１．１等価のＴＢＴＵ（０．４８３ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をブライン（５０ｍｌ）を含む分液ロートに移して、それをＤＣＭ（４×２５ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて薄橙色油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ７８（０．４９０ｇ）を薄橙色濃厚油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．５９分、観察されたピーク：４８５（Ｍ＋１）Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉの理論値４８４。

記載例７９：｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メタノール（Ｄ７９）

５０ｍｌ丸底フラスコ内で、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ７８（０．４９ｇ）をＴＨＦに溶解し、生成溶液を０℃に冷却した。この溶液にＴＢＡＦ１ＭのＴＨＦ溶液（１．１１２ｍｌ、１．１１２ｍｍｏｌ）を滴下して、氷浴を除去し、反応物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）を含む分液ロート中に原油を装填し、それをＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧除去して油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ７９（０．２３ｇ）を無色濃厚油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２４７（Ｍ＋１）Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２の理論値２４６。

記載例８０：メチル３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレート（Ｄ８０）

ＨＣｌ６Ｍ水溶液（１４．３７ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）をメチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ２６（２．４７ｇ）に添加して、生成した淡黄色混合物を水（１５ｍｌ）で連続希釈して、０℃（内部温度）に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．５３８ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍｌ）を混合物に１分かけて滴下した。
この添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌してから、塩化銅（Ｉ）（１．４７１ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液（４ｍｌ）に１分かけて滴下した。混合物を１時間攪拌した：この時間、温度は０℃から５℃へと変化した。
次いでＥｔＯＡｃを攪拌した混合物に添加した。
水およびＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液ロートに注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ１００ｇカラム、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ７：３勾配溶出、３０分、流速６０ｍｌ／分）により２回精製して、標題化合物Ｄ８０（１．５ｇ）を油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５９（ｓ、３Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）７．２３（ｄ、１Ｈ）７．６８（ｄ、１Ｈ）

記載例８１：３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ８１）

メチル３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシレートＤ８０（２００ｍｇ）を蓋をしたバイアル内でエタノール（５ｍｌ）に溶解してから、水酸化リチウム（３８．７ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）を１部添加した。
次いで混合物を室温で２時間攪拌した：変換は完了した。
溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ８１（２１４ｍｇ）を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３７（ｓ、３Ｈ）７．０２（ｄ、１Ｈ）７．５８（ｄ、１Ｈ）

記載例８２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ８２）

５０ｍｌ丸底フラスコ内で、３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩Ｄ８１（２７０ｍｇ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．４３３ｍｌ、８．２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．４８３ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（０．５ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）を添加し、生成した混合物を室温で１４時間攪拌した。追加の３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩Ｄ８１（０．２７０ｇ）およびＴＢＴＵ（０．４８３ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物をブライン（５０ｍｌ）を含む分液ロートに移して、それをＤＣＭ（４×２５ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ８２（０．７２ｇ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．６０分およびｒｔ２＝１．６５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５１９（Ｍ＋１）Ｃ_３０Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓｉの理論値５１８。

記載例８３：｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メタノール（Ｄ８３）

２５ｍｌ丸底フラスコ内で、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ８２（０．７２ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、生成溶液を０℃に冷却した。この溶液にＴＢＡＦ１ＭのＴＨＦ溶液（１．０６８ｍｌ、１．０６８ｍｍｏｌ）を滴下して、氷浴を除去し、反応物を室温で１時間半攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、原油を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）を含む分液ロートに注ぎ、それをＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧除去して油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ８３（０．２５８ｇ）を無色濃厚油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝０．６７分およびｒｔ２＝０．７１分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：２８１（Ｍ＋１）Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２の理論値２８０。

記載例８４：２，３−ジメチルピラジン１−オキシド（Ｄ８４）

２，３−ジメチルピラジン（３．９８ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（６．３８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７０ｍｌ）に溶解し、２３℃で攪拌した。４２時間後、トリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）を添加して任意の未反応過酸を減らし、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ３４０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、２ＣＶ１００％ＥｔＯＡｃ、５ＣＶ１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０、５ＣＶ９０：１０溶出）により精製した。画分を蒸発させて、標題化合物Ｄ８４（３．５ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３２分、観察されたピーク：１２５（Ｍ＋１）Ｃ_６Ｈ_８Ｎ_２Ｏの理論値１２４。

記載例８５：５−クロロ−２，３−ジメチルピラジン（Ｄ８５）

２，３−ジメチルピラジン１−オキシドＤ８４（３．５ｇ）をＰＯＣｌ_３（２６．３ｍｌ、２８２ｍｍｏｌ）中で懸濁し、１１０℃で１時間逆流させた。
氷を入れた１Ｌフラスコに反応混合物を注ぎ、固体ＫＯＨでｐＨ値を慎重に約８とした；水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出して、有機層を併せて回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して減圧蒸発させて暗色油を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ１００ｇＣｙ／ＥｔＯＡｃ５ＣＶ１００％〜７０：３０、５ＣＶ７０：３０溶出）により精製した。
画分を蒸発させて黄色がかった油を得て、標題化合物Ｄ８５（８６０ｍｇ）に至った。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．７０分、観察されたピーク：１４３（Ｍ＋１）Ｃ_６Ｈ_７ＣｌＮ_２の理論値１４２。

記載例８６：２，３−ジメチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］ピラジン（Ｄ８６）

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２，３−ジメチルピラジンＤ８５（３５０ｍｇ）およびベンジルアルコール（０．６３８ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１２ｍｌ）に添加した。生成した黄色懸濁液を９８℃で２０分間攪拌してから、温度を２３℃とした。水（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、回収した有機層をブライン（２×５ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧蒸発させて黄色油を得た。
これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ５０ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０溶出）で精製して、橙色固体を得た。これは純粋ではなく、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ；ｎ−ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ９０：１０溶出）によりさらに精製した。画分を蒸発させて、標題化合物Ｄ８６を黄色固体（１７５ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．１０分、観察されたピーク：２１５（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏの理論値２１４。

記載例８７：５，６−ジメチル−２−ピラジノール（Ｄ８７）

２，３−ジメチル−５−［（フェニルメチル）オキシ］ピラジンＤ８６（１７５ｍｇ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（８．６９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気１気圧下で攪拌した。１時間半後、反応を完了させて、懸濁液を濾過して有機溶媒を減圧蒸発させて、橙色半固体を得た。
これをトルエン（３×５ｍｌ）で粉砕して、その溶媒を吸引除去し、蒸発させて、標題化合物Ｄ８７（１７５ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３４分、観察されたピーク：１２５（Ｍ＋１）Ｃ_６Ｈ_８Ｎ_２Ｏの理論値１２４。

記載例８８：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ８８）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７１（１００ｍｇ）、５−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（１０６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２１４ｍｌ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２１０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を３５℃で添加して、生成した混合物を５０℃で２時間攪拌した。次いで揮発性物質を除去して粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ上（５０ｇカラム、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０４ＣＶ勾配溶出、次いでＣｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０３ＣＶ勾配溶出）で精製して、所望の化合物をＢｏｃ誘導体として得た。
これをＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（０．３３５ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した；反応混合物を室温で１８時間攪拌してから、溶媒を除去して粗製物を得て、これをＳＣＸ５ｇカラム（ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ_３２ＭのＭｅＯＨ溶液溶出）により２回精製した。アンモニア性溶媒を除去して粗製物を得て、さらにフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ上（２５ｇカラム、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ７０：３０勾配溶出、次いでＣｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０３ＣＶ勾配溶出、流速４０ｍｌ／分）で精製して、標題化合物Ｄ８８の第一バッチ（２２ｍｇ）および標題化合物Ｄ８８の第二バッチ（６３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．６９分、観察されたピーク：２８７（Ｍ＋１）Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏの理論値２８６

記載例８９：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ８９）

２５ｍｌ丸底フラスコ内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７１（０．０５０ｇ）を添加し、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０２ｍｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−ピリジン（０．０３０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、生成溶液を４０℃に加温した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．０９５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、原油をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ８９（２５０ｍｇ）を黄色がかった油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、純度は約５０％と推測した。この材料をこれ以上精製せずに次工程に用いた。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．８５分、観察されたピーク：３１９（Ｍ＋１）Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３の理論値３１８。

記載例９０：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ９０）

１０ｍｌ丸底フラスコ内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ８９（０．２５０ｇ）を添加し、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で２時間攪拌してから、ＭｅＯＨおよびＮＨ_３２ＭのＭｅＯＨ溶液を用いたＳＣＸカラム（１０ｇ）にて反応混合物をフラッシュした。画分を回収して黄色がかった原油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＮＨカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜８０：２０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｄ９０（２７ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．２８分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏの理論値２１９。

記載例９１：１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ９１）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ７１（２ｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、イミダゾール（２．８２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（２．７３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、続いて水（２００ｍｌ）を添加して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥させて粗製物を得て、これをＳｉフラッシュクロマトグラフィー上（ＳＮＡＰ１００ｇ＋５０ｇカラム、Ｃｙ１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０：１０の溶出剤）で精製した。併合画分を回収して、減圧乾燥させ、標題化合物Ｄ９１（３．２ｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．７６分、観察されたピーク：４８０（Ｍ＋１）Ｃ_２９Ｈ_４１ＮＯ_３Ｓｉの理論値４７９。

記載例９２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ９２）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ９１（３．２ｇ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ）を窒素下で添加し、生成溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を真空乾燥させ、残渣をＳＣＸ上（５０ｇカラム、ＭｅＯＨで調節し、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ、次いでＮＨ_３１ＭのＭｅＯＨ水溶液で溶出）で精製した。併合画分を乾燥させて、標題化合物Ｄ９２（１．８ｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．０７分、観察されたピーク：３８０（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_３２ＮＯＳｉの理論値３７９。

記載例９３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ９３）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ９２（１．８ｇ）、６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（２．３５５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．４８４ｍｌ、１４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）に、ＴＢＴＵ（２．２８４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ_２下、室温で２時間半攪拌した。
反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３０ｍｌ）で急冷して、２相を分離し、有機相を相分離器上で乾燥させてから、それを真空濃縮して、暗紅色油６．５ｇを得た。
これをＳＮＡＰ１１０ｇＮＨカートリッジ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１混合、１０ＣＶ溶出）により精製して、標題化合物Ｄ９３の第一バッチ（１．７３ｇ）を黄色油として、および標題化合物Ｄ９３の第二バッチ（０．４４５ｇ）を黄色発泡体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．６１分およびｒｔ２＝１．６５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５７７（Ｍ＋１）Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉの理論値５７６。

記載例９４：２−（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）エタノール（Ｄ９４）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ９３（２．１７ｇ）の淡橙色のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）にＴＢＡＦ（３．７６ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し（溶液は、水色、次いで萌黄色に変色し、最終的に黄色に戻った）、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去して、黄色い原油３．６ｇを得た。
これをＳＮＡＰ１１０ｇＮＨカラム（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合８：２〜０：１０溶出）、続いてＳＮＡＰ１００ｇＳｉカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合９５：５溶出）により精製して、標題化合物Ｄ９４の第一バッチ（０．５２２ｇ）を白色系ゴムとして得た。
プロセス中、カラムに漏れがあった：溶媒を回収し蒸発させて、粗製物を得た。次いでカラムをＭｅＯＨ１００％（２００ｍｌ）で洗浄して、回収した画分をこの粗製物と統合して、黄色油１．７７ｇを得た。
この油をＳＮＡＰ５０ｇシリカカートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出）上に負荷して、標題化合物Ｄ９４の第二バッチ（０．２５ｇ）を白色系発泡体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ：０．６８分および０．７３分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３３９（Ｍ＋１）、Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２の理論値３３８。

記載例９５：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ９５）

５−メチル−２−（２−ピリミジニル）安息香酸（１４５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０（２４７ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．２９６ｍｌ、１．６９２ｍｍｏｌ）およびＴ_３Ｐ（１２９２ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を２日間４０℃に加熱してから、水を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した；有機相をＮａＯＨ１Ｍ、続いてブラインで洗浄した。ＤＣＭを乾燥させ溶媒を除去して、粗製物を得た。これをシリカゲル（５０ｇ）カラムに添加して、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ０〜１００％により溶出して、標題化合物Ｄ９５（１２７ｍｇ）を橙色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝１．１７分およびｒｔ２＝１．２２分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５６２（Ｍ＋１）Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_２Ｓｉの理論値５６１。

記載例９６：（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノール（Ｄ９６）

（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ９５（１２７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にＴＢＡＦ（０．２４９ｍｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。３時間半後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した；有機相を乾燥させ溶媒を除去して、粗製物を得て、これをシリカゲルカラム（１０ｇ）に添加して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０で溶出して、標題化合物Ｄ９６（５６ｍｇ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．５７分およびｒｔ２＝０．６１分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：３２４（Ｍ＋１）Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２の理論値３２３。

実施例１：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンヒドロクロライド（Ｅ１）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ１４（０．１０２ｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を００℃に冷却して、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ分散の鉱油、０．０１６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、溶液を２時間、６５〜７０℃で穏やかに加温した。反応物を水で急冷して、ＤＣＭで抽出した。すべての併合有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾燥させて、橙色の原油（０．１６０ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＳＮＡＰ１０ｇカラム、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０溶出）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．１２４ｇ）。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９９分、観察されたピーク：４５０（Ｍ＋１）。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の理論値４４９．０。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．３９−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．６２−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１６−０．８２（ｍ、５Ｈ）、０．７６−０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．２５−０．１８（ｍ、１Ｈ）。
残った（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンをＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解し、１ＭＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．０２０ｍｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加してから、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、得られた固体をＥｔ_２Ｏ（２．５ｍｌ）で粉砕し、吸引除去した。固体を減圧乾燥させ、黄色発泡体様の標題化合物Ｅ１（０．１４ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９９分、観察されたピーク：４５０（Ｍ−ＨＣｌ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３・ＨＣｌの理論値４８６。

実施例２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２）

（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ６０％ｗｔ．（２．４６６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを添加し、生成した混合物を５０℃で４時間攪拌した。次いで溶媒を真空除去して、この粗製物をＤＣＭで取り、そのままＢｉｏｔａｇｅＳＰ１（１０ｇＳＮＡＰＫＰ−ＮＨカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。標題化合物Ｅ２（１３ｍｇ）を無色固体として回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．９４分およびｒｔ２＝０．９６分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の理論値４６９。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．９１−８．８１（、２Ｈ）、８．５１−８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．４７−８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．４４（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．４３（ｍ、１Ｈ）。

実施例１および実施例２に記載されているものと類似した手順を用いて、以下の化合物を調製した。各化合物は、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［ヘテロアリール−カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールを適切なハロ誘導体と反応させることによって得た。これは単に熟練した化学者を補助するために提示する。出発物質は必ずしも指定のバッチから調製される必要はない。

実施例３２：２−［（｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メチル）オキシ］−１，３−ベンゾキサゾール（Ｅ３２）

｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メタノールＤ４４（３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に水素化ナトリウム（２．４５６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。５分後、２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール（１０．６２μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波加熱炉内で１時間１００℃に加熱した。混合物を１時間１２０℃にさらに加熱してから、ＤＭＦ（１ｍｌ）、続いて水素化ナトリウム（２．４５６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加して、１０分後混合物をさらに１時間１５０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を負荷し、ＳＣＸ（２ｇ）により（ＭｅＯＨおよび２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を用いて）精製した。アンモニア相を真空蒸発させて褐色油を得て、これをＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（ＧＥＮ＿ＡＣＩＤ法）により精製して、標題化合物Ｅ３２（１．７ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８７分、観察されたピーク：４４０（Ｍ＋１）Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の理論値４３９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．１０（ｑ、１Ｈ）０．６９（ｔｄ、１Ｈ）０．８２−０．９５（ｍ、１Ｈ）０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）３．５１（ｄｄ、１Ｈ）３．９０（ｄｄ、１Ｈ）４．１１−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．３５（ｑｄ、２Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｄ、１Ｈ）７．２６−７．４６（ｍ、７Ｈ）７．６１（ｄ、１Ｈ）

実施例３３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３３）

８ｍｌねじ口バイアル内で、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２５ｍｇ）をＴＨＦ（１．８ｍｌ）に溶解し、この溶液に５−フルオロ−２−ピリジノール（１３．０７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＰＢｕ_３（０．０３９ｍｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３８．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を２３℃で１時間攪拌してから、溶媒を減圧除去して、黄色油を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ１０ｇ；１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２溶出）により、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ１１ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製した。この精製から得られた材料はトリブチルホスフィンオキシドが混ざっていたため、それをＨＰＬＣ分取的精製に供した（２０ｍｌ＿ＡＣＩＤ＿ＧＥＮＥＲＩＣ法）。所望の化合物を含む画分を回収して、有機溶媒を真空除去した。水性残渣をＤＣＭで抽出して、疎水フィルターを通して分離し、蒸発させて、標題化合物Ｅ３３（３．６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８１分、観察されたピーク：４２０（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２の理論値４１９。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．５７−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．９１−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ、１Ｈ）２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｄｄ、１Ｈ）３．５５（ｄｄ、１Ｈ）４．３６−４．５５（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．６５（ｍ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ、１Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．６９−７．７６（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）８．８３−８．９０（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３４）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０ｍｇ）および４−フルオロ−２−ピリジノール（１０．４６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、続いてＰＢｕ_３（０．０３１ｍｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱して、この温度でＤＥＡＤ（２８．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応を完了させて、溶媒を減圧除去して、得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ１０ｇ；１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２溶出）により精製した。画分を回収し蒸発させて、黄色がかった油を得て、これをＨＰＬＣ分取的精製（２０ｍｌ＿ＡＣＩＤ＿ＧＥＮＥＲＩＣ法）により精製した。得られた生成物は依然としてトリブチルホスフィンオキシドが混ざっていたため、ＳＣＸ１ｇカラム上に装填して無色油を得て、これを５０℃で４時間真空下に置き、標題化合物Ｅ３４（３．６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８１分、観察されたピーク：４２０（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２の理論値４１９。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．５３（ｍ、１Ｈ）０．５６−０．６５（ｍ、１Ｈ）０．８９−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｄｄ、１Ｈ）４．４１−４．６９（ｍ、３Ｈ）６．８０（ｄｄ、１Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．３８−７．５２（ｍ、２Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）８．８２−８．９１（ｍ、２Ｈ）。

実施例３５：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３５）

実施例３４に類似した手順を用いて、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６および６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジノールを反応させ、標題化合物Ｅ３５（３５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．２５分およびｒｔ２＝１．２９分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４８４（Ｍ＋１）Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の理論値４８３。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４４−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．５９−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．９４−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．７７−１．８５（ｍ、１Ｈ）２．２２−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）４．４０−４．６７（ｍ、３Ｈ）７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ、２Ｈ）８．４７（ｄ、１Ｈ）８．９０（ｄ、２Ｈ）。

実施例３６：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（６−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３６）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０．１１ｍｇ）、６−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１２．０５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（１６．０１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰＢｕ_３（１８．８２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を回収して、トルエン（２ｍｌ）中で室温で２４時間反応させてモニタリングした。反応物を室温で２４時間さらに攪拌したが、関連する変化は何も伴わなかった。反応混合物をＳＣＸ１ｇカラムで精製して、この粗製物を（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、１２ｇＣ１８カラム上、ＣＨ_３ＣＮおよび水勾配溶出）でさらに精製した。標題化合物Ｅ３６（１２ｍｇ）を無色フィルムとして回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．８８分およびｒｔ２＝０．９４分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３７（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２の理論値４３６。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．９５−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．５０−８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．６３−４．３６（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６−３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．５７−２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１１−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４２（ｍ、１Ｈ）。

実施例３７：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３７）

実施例３６に類似した手順を用いて、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０．１１ｍｇ）および３，５−ジクロロ−２−ピリジノール（１５．２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を反応させ、標題化合物Ｅ３７（４ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝１．００分およびｒｔ２＝１．０２分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４７０（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２の理論値４３９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄｐｐｍ０．５４−０．６２（ｍ、１Ｈ）０．６５−０．７３（ｍ、１Ｈ）１．０１−１．８２（ｍ、２Ｈ）１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）２．３９−２．５１（ｍ、１Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）３．３７（ｄｄ、１Ｈ）３．６６−３．７５（ｍ、１Ｈ）４．４５−４．８０（ｍ、２Ｈ）４．９２−５．０２（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｔ、１Ｈ）７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．６９（ｄ、１Ｈ）８．０７（ｄ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）８．７９（ｄ、２Ｈ）

実施例３８：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３８）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０．１１ｍｇ）、ＰＢｕ_３（１８．８２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１２．０５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をバイアル内で回収して、トルエン（２ｍｌ）に溶解した。ＴＭＡＤ（１６．０１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、生成溶液を室温で一晩攪拌した。次いで生成した混合物をモニタリングした。出発物質が依然として存在し、生成物の痕跡は検出されなかった。そのためＴＨＦ溶液中で反応を反復させた。
（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（０．０２０ｇ）、ＰＢｕ_３（０．０１９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．０１２ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をバイアル内で回収して、ＴＭＡＤ（１６．０１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）中で懸濁し、生成溶液を２時間攪拌してモニタリングした。溶媒を真空除去して、生成した粗製物を１ＭＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）に溶解して、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１（１２ｇＣ１８カラム上、水およびＡＣＮ勾配溶出（ＨＣＯＯＨ０．０５％で作製））により精製して、標題化合物Ｅ３８（１０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．９０分およびｒｔ２＝０．９２分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３６（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２の理論値４３５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．５３（ｍ、１Ｈ）０．５６−０．６７（ｍ、１Ｈ）０．９１−１．１１（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ、１Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）３．２４（ｄｄ、１Ｈ）３．５６（ｄｄ、１Ｈ）４．３５−４．６３（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．６８（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、１Ｈ）７．３８−７．５４（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｄ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）８．８１−８．９２（ｍ、２Ｈ）

実施例３９：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３９）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０．１１ｍｇ）、５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１２．０５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰＢｕ_３（１８．８２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で懸濁した。ＴＭＡＤ（１６．０１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。次いでそれをモニタリングして必要な生成物の存在を確認した。溶媒を真空除去してから、それを１ＭＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）に溶解して、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１（１２ｇＣ１８カラム上、水およびＡＣＮ勾配溶出（ＨＣＯＯＨ０．５％で作製））により精製した。標題化合物Ｅ３９を油（１０ｍｇ）として回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．９１分およびｒｔ２＝０．９４分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３６（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２の理論値４３５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４４−０．５３（ｍ、１Ｈ）０．５６−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．８９−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｄｄ、１Ｈ）４．２１−４．６０（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．６９（ｍ、１Ｈ）６．９４（ｄ、１Ｈ）７．３８−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄｄ、１Ｈ）８．２５−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．４３−８．５０（ｍ、１Ｈ）８．８２−８．９１（ｍ、２Ｈ）

実施例４０：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ４０）

実施例３９に類似した手順を用いて、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（２０．１１ｍｇ）および３−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（８．０３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を反応させ、標題化合物Ｅ４０（５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８８分およびｒｔ２＝０．９１分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３６（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２の理論値４３５。

実施例４１：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５，６−ジメチル−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ４１）

（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メタノールＤ４６（８９ｍｇ）、５，６−ジメチル−２−ピラジノール（３４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１３７ｍｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を５０℃に加熱した。この温度で５分攪拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を５０℃で３時間攪拌した。次いで溶媒を減圧除去して、得られた褐色油をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上に装填し、２５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄して、１０ｍｌの２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出した。アンモニア性画分を真空蒸発させて、得られた橙色油をクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ、２×１０ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１００％Ｃｙ〜１００％ＥｔＯＡｃ５ＣＶ、１００％ＥｔＯＡｃ５ＣＶ溶出）で精製した。画分を蒸発させて、主に所望の化合物と他の不純物との混合物を得た。
この混合物をさらにカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ；Ｃｙ／ｉＰｒＯＨ５ＣＶ１００％Ｃｙ〜９５：５、７ＣＶ９５：５溶出）により精製した；画分を蒸発させて、標題化合物Ｅ４１（４２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝０．９１分およびｒｔ２＝０．９９分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３１（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２の理論値４３０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４５−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．５８−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．９３−１．０８（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．８３（ｍ、１Ｈ）２．２１−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．２４（ｄｄ、１Ｈ）３．５６（ｄｄ、１Ｈ）４．４０−４．４６（ｍ、１Ｈ）４．５４−４．６５（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｔ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）８．８９（ｄ、２Ｈ）

実施例４２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ４２）

６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３５（２０．０４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１ｍｌ）にＴＢＴＵ（３２．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間攪拌してから、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ２２（２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン／水（１：１、２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて淡黄色残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＢｉｏｔａｇｅＫＰ−ＮＨ、２×Ｓｎａｐ−１１ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ３０：７０〜６０：４０、続いてＢｉｏｔａｇｅＳｎａｐ１０−１０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ５０：５０〜８０：２０）で精製して、標題化合物Ｅ４２（３８ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ１＝０．８４分およびｒｔ２＝０．８８分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４７３（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の理論値４７２。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．５０（ｍ、１Ｈ）０．５６−０．６５（ｍ、１Ｈ）０．９２−１．１６（ｍ、２Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｄ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）４．２９−４．７３（ｍ、３Ｈ）７．０７（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）７．８３−７．８５（ｍ、１Ｈ）８．０７−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．５７−８．６６（ｍ、１Ｈ）。

実施例４３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ４３）

６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３３（１７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１ｍｌ）にＴＢＴＵ（２９．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０分間攪拌してから、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ２２（２２．６７ｍｇ）を添加した。生成した混合物を１８時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機相をブライン／水（１：１、２０ｍｌ）およびブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて橙色残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；ＳＮＡＰ１１ｇＮＨカラム）にて精製し、淡黄色ガラスの標題化合物Ｅ４３（３７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＱＣ＿５０＿８００＿ｐｏｓ）：ｒｔ１＝０．９４分およびｒｔ２＝０．９６分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４５９（Ｍ＋１）Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の理論値４５８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．３２−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８９−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．１８−０．２８（ｍ、１Ｈ）。

実施例４２および実施例４３に記載されているものと類似した手順を用いて（一部の実施例ではＤＭＦの代わりにＤＣＭを溶媒として使用）、以下の化合物を調製した。各化合物は、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ２２または（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ６８を適切なカルボン酸とアミドカップリングさせることによって得た。これは単に熟練した化学者を補助するために提示する。出発物質は必ずしも指定のバッチから調製される必要はない。

実施例５２：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５２）

６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（０．７０１ｇ）のＤＣＭ（３．２ｍｌ）懸濁溶液に、室温でペンタフルオロフェノール（０．３９０ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）を滴下し、続いてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３７ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）を約１５分内に滴下した。生成したピンク〜橙色の混合物を室温で１時間半攪拌した：懸濁液は紅色〜ピンクに変色した。
次いで（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ７３（０．４５５ｇ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）、続いてＴＥＡ（０．５３７ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間半攪拌してから、それを濾過して、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＨＣｌ１Ｍ溶液（２×１５ｍｌ）、ＮａＯＨ１Ｎ溶液（２×１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で洗浄して、相分離器上で乾燥させ、濃縮して、褐色固体０．８１ｇを得た。
この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ５５ｇＮＨカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合５：５７ＣＶ、３：７２ＣＶ、３：７５ＣＶ溶出）により精製して、白色発泡体０．６５ｇを得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１、ＳＮＡＰ２５ｇＳｉカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ混合１：９７．５ＣＶ、０：１０１ＣＶ、０：１０１３ＣＶ溶出）により精製して、白色発泡体（０．５２２ｇ）を得た。
残ったＥｔＯＡｃを除去するため、生成物をＭｅＯＨに溶解して、真空濃縮して、標題化合物Ｅ５２（０．５０７ｇ）を白色発泡体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．０５分およびｒｔ２＝１．１３分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３４（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２の理論値４３３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５９−０．７０（ｍ、１Ｈ）０．７４−１．１７（ｍ、３Ｈ）１．６５−１．８７（ｍ、１Ｈ）１．８７−２．００（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）２．３６−２．５２（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．６３（ｄ、１Ｈ）４．３８−４．５９（ｍ、２Ｈ）４．８０−４．８９（ｍ、１Ｈ）６．７０−６．８２（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．４０（ｍ、３Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）８．４８−８．５５（ｍ、１Ｈ）８．８１（ｄ、２Ｈ）

実施例５３：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５３）

６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（８０ｍｇ）およびＤＣＣ（４９．９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）溶液にペンタフルオロフェノール（４４．６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ８８（６３ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）、続いてＴＥＡを添加し、反応混合物を２４時間攪拌して、さらに２４時間攪拌せずに静置した。次いで白色固体を濾過してＤＣＭで洗浄し、有機濾液をＨＣｌ１ＭおよびＮａＯＨ１Ｍ、次いで水で洗浄した。有機溶媒を除去して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＢＡＳＩＣ１法）により精製して、標題化合物Ｅ５３（５０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．１８分およびｒｔ２＝１．２４分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４８４（Ｍ＋１）Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２４８３。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５１−０．５７（ｍ、１Ｈ）０．５７−０．６３（ｍ、１Ｈ）０．８５−０．９４（ｍ、１Ｈ）０．９７−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．７２−２．１１（ｍ、３Ｈ）２．３２−２．４２（ｍ、１Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．２９−３．３５（ｍ、１Ｈ）３．６０（ｄｄ、１Ｈ）４．４４（ｍ、２Ｈ）４．５６−４．６３（ｍ、１Ｈ）７．０２（ｄ、１Ｈ）７．４３（ｄ、１Ｈ）７．４７（ｔ、１Ｈ）８．０５（ｄ、１Ｈ）８．４３（ｄ、１Ｈ）８．６０−８．６４（ｍ、１Ｈ）８．８８（ｄ、２Ｈ）

実施例５４：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５４）

１０ｍｌ丸底フラスコ内で、３−クロロ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩Ｄ８１（０．０３３ｇ）を添加し、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍｌ、１．０１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０６０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ７３（０．０４０ｇ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）を添加し、生成した混合物を室温で６時間攪拌した。揮発性物質を除去して白色の粗固体を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｅ５４（０．０５１ｇ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．１１分、観察されたピーク：３９０（Ｍ＋１）Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_２の理論値３８９。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．０６（ｄ、１Ｈ）０．６９−０．８０（ｍ、１Ｈ）０．９４−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．０６−１．１４（ｍ、１Ｈ）１．６７−１．８９（ｍ、３Ｈ）２．２３（ｄｄ、１Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）３．２６（ｍ、１Ｈ）３．３４（ｄｄ、１Ｈ）４．０６−４．２１（ｍ、２Ｈ）４．４７（ｄ、１Ｈ）６．５８（ｄｄ、１Ｈ）７．２９（ｄ、１Ｈ）７．６０−７．７２（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｄ、１Ｈ）８．０９（ｄ、１Ｈ）

実施例５５：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５５）

２−（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）エタノールＤ９４（５２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（８．７６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を窒素下で分割して添加し、生成溶液を室温で１０分間攪拌した。
次いで２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（３１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、ＳＰ１上（ＳＮＡＰ１０ｇシリカカラム、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８：２の溶出剤）で精製して粗製物を得た。混合物２５ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＢＡＳＩＣ２法）により精製して、標題化合物Ｅ５５（９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝０．８６分およびｒｔ２＝０．９７分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４４５（Ｍ＋１）Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２の理論値４４４。

実施例５６：（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５６）

６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（０．０２９ｇ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にペンタフルオロフェノール（０．０２３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を添加し、ＤＣＣ（０．０２６ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を滴下した；生成した反応混合物を２時間半攪拌した。この時間後、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ９０（０．０２７ｇ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）、続いてＴＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（フラッシュマスター、５０ｇＳｉカートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜８０：２０溶出）で精製した。画分を回収して標題化合物Ｅ５６（４１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝０．６３分およびｒｔ２＝０．７０分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４１６（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の理論値４１５。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．２０−０．２７（ｍ、１Ｈ）０．７２−０．７９（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．１２（ｍ、２Ｈ）１．６８−１．８１（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．２４−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．２６−３．３７（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ、１Ｈ）４．０４−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．４５（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ、１Ｈ）８．０３−８．０９（ｍ、１Ｈ）８．３９−８．４４（ｍ、１Ｈ）８．８３（ｄ、２Ｈ）

（スキーム４および５に述べた）（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）［４．１．０］シス化合物のための実験
記載例９７：（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オール（Ｄ９７）

２０Ｌ反応器において、窒素下、０℃で攪拌した（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃２８５０１３から入手可能）（２００ｇ、１３１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３２００ｍｌ）懸濁液にＬｉＡｌＨ_４（１６００ｍｌ、１６００ｍｍｏｌ）１ＭのＴＨＦ溶液を１時間半滴下した（内部温度０℃〜５℃を維持）。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した（白色懸濁液）。ＴＬＣ確認（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１、ＡｃＯＨ０．５％ニンヒドリン）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を０℃に冷却して、水６０．７ｍｌ（Ｈ_２Ｏ１ｍｌ×１ｇＬｉＡｌＨ_４）＋ＮａＯＨ１Ｎ６０．７ｍｌ（ＮａＯＨ１Ｍ１ｍｌ×１ｇＬｉＡｌＨ_４）＋水１８２ｍｌ（Ｈ_２Ｏ３ｍｌ×１ｇＬｉＡｌＨ_４）を連続的に添加して急冷した。懸濁液を室温で１時間攪拌してから、沈殿物を硫酸ナトリウム（グーチｎ３）上で濾過して、Ｅｔ_２Ｏ（６Ｌ）およびＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて（浴温３０℃）、粗標題化合物Ｄ９７（１１０ｇ）を淡橙色油として得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１０２（Ｍ＋１）Ｃ_５Ｈ_１１ＮＯの理論値１０１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）１．８１−１．９６（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．５９−２．７３（ｍ、１Ｈ）３．１４（ｄｄ、１Ｈ）３．２６（ｄｄ、１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）４．９１−５．０９（ｍ、２Ｈ）５．７１−５．９２（ｍ、１Ｈ）

記載例９８：１，１−ジメチルエチル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート（好ましくない名称）（Ｄ９８）

５Ｌ反応器において、（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オールＤ９７（記載例Ｄ９７で調製した粗標題化合物１１０ｇ）のＴＨＦ（６６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４４０ｍｌ）の攪拌溶液に、０℃（＋５℃内部）でトリエチルアミン（１８２ｍｌ、１３０５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃１５４２３から入手可能）（２３７ｇ、８７０ｍｍｏｌ）を１５分かけて分割して添加した。反応混合物を２℃（内部温度）で３時間攪拌した。ＴＬＣ確認（ＴＬＣ−ＮＨ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５、過マンガン酸カリウム）により、出発物質が残っていることが示された。さらなる２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシネート（６０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ確認（ＴＬＣ−ＮＨ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５、過マンガン酸カリウム）により、出発物質が残っていることが示された。さらなる２、５−ジオキソ−１−ピロリジニルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシネート（４０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ確認により出発物質が残っていることが示されたが、ワークアップを実施した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３４００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１３７５ｍｌ）に注いでから分相し、水層をＥｔＯＡｃ（１３７５ｍｌ）で逆抽出した。併合有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０３１ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、粗製材料（２６８ｇ、暗褐色）を得た。この残渣をＥｔ_２Ｏ（６８７ｍｌ）で２５℃で１時間粉砕した。固体を濾過し（グーチｎ３）、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄して、真空乾燥させ、標題化合物Ｄ９８（８７ｇ）を淡褐色固体として得た。母液（暗褐色）を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌ、シリカカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２、９５：５溶出）にかけ、残った褐色生成物３４ｇを得て、これをＥｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）で粉砕した。固体を濾過して、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物Ｄ９８のさらなるバッチ（２６ｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４の理論値２５８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）２．２２−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．６８−２．８３（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．８６（ｍ、４Ｈ）３．９４−４．０９（ｍ、１Ｈ）５．００−５．２５（ｍ、３Ｈ）５．６４−５．８９（ｍ、１Ｈ）６．１７−６．４４（ｍ、１Ｈ）

記載例９９：１，１−ジメチルエチル｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（好ましくない名称）（Ｄ９９）

２５℃で攪拌した１，１−ジメチルエチル（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメートＤ９８（３７ｇ）のトルエン（３７０ｍｌ）懸濁液に、２，２−ビス（メチルオキシ）プロパン（３７０ｍｌ、３０２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（３．７ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を逆流（８５℃内部、油浴１０５℃）で１時間半攪拌した（透明溶液）。ＴＬＣ確認（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させて褐色油を得て、これをクロマトグラフ（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌ、シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８：２、７：３溶出）にかけ、標題化合物Ｄ９９（３０ｇ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６９分、観察されたピーク：２９９（Ｍ＋１）。Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４の理論値２９８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）１．５４（ｓ、３Ｈ）１．６７（ｓ、３Ｈ）２．３０−２．４９（ｍ、２Ｈ）３．７１−４．０５（ｍ、５Ｈ）５．０４−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．３７−５．５２（ｍ、１Ｈ）５．６５−５．８１（ｍ、１Ｈ）

記載例１００：｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝アミントリフルオロメタンスルホネート（１：１）（Ｄ１００）

１，１−ジメチルエチル｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートＤ９９（２８．６７ｇ）のＤＣＭ溶液（３００ｍｌ）に２，６−ジメチルピリジン（２７．９ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３４．７ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した；混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水２ｍｌで急冷して、溶媒を減圧除去して、残渣をＢｉｏｔａｇｅ７５Ｌカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０、次いで９８：２、次いで９６：４、次いで８５：１５で溶出）上に装填した。溶媒を蒸発して、標題化合物Ｄ１００（２１ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３６分、観察されたピーク：１９９（Ｍ＋１−ＣＨＦ_３Ｏ_３Ｓ）Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２・ＣＨＦ_３Ｏ_３Ｓの理論値３４８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．４３１．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８３−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．５８−５．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−８．３６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）

記載例１０１：（４Ｓ）−３−（ジアゾアセチル）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン（Ｄ１０１）

｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝アミントリフルオロメタンスルホネートＤ１００（６７．０ｇ）をＤＣＭ（６７０ｍｌ）およびｐＨ＝５緩衝液（６７０ｍｌ）に溶解し、２℃（内部）に冷却した。水（１３４ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２６．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、２℃で３０分かけて攪拌した。反応混合物を３℃で２時間半攪拌した。分相した。水相をＤＣＭ（１×６７０ｍｌ、１×３３５ｍｌ）で逆抽出した。乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）併合有機層を蒸発させて（浴温３０℃）、粗生成物４３ｇを得た。この粗製物をシリカパッド［（２３０〜４００メッシュ）、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８：２、７：３、６：４溶出］上で精製して、標題化合物Ｄ１０１（３６．５８ｇ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２１０（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２の理論値２０９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５８（ｓ、３Ｈ）１．６９（ｓ、３Ｈ）２．２５−２．５０（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．８２−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｓ、１Ｈ）５．０９−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．６３−５．８４（ｍ、１Ｈ）

記載例１０２：（５ａＳ，６ａＳ，７ａＳ）−３，３−ジメチルヘキサヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［ｄ］［１，３］オキサゾロ［３，４−α］ピリジン−５−オンおよび（５ａＲ，６ａＲ，７ａＳ）−３，３−ジメチルヘキサヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［ｄ］［１，３］オキサゾロ［３，４−α］ピリジン−５−オン（Ｄ１０２Ａｓｙｎ／Ｄ１０２Ｂａｎｔｉ）

（４Ｓ）−３−（ジアゾアセチル）−２，２−ジメチル−４−（２−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾリジンＤ１０１（３６．５ｇ）をＤＣＭ（３６５ｍｌ）に溶解して、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３．８５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８３ｍｌ）懸濁液に２５℃で２時間半かけて滴下した。生成した混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１）に基づき、出発物質は存在しなかった。混合物を濾過し（グーチｎ３）、濃縮し、クロマトグラフ（シリカ２３０〜４００メッシュ上、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ７：３、６：４溶出）に２回かけて３つの画分を得て、これらをｎ−ヘプタン（各画分で４０ｍｌ）で粉砕後に以下の３つのバッチを得た：
Ｄ１０２Ｂ／Ｄ１０２Ａ９５：３（１０．３ｇ、主な異性体はａｎｔｉ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ９５：３）ＨＰＬＣ（ｗａｌｋｕｐ）：ｒｔ１＝３．０９分およびｒｔ２＝３．１４分；
Ｄ１０２Ａ／Ｄ１０２Ｂ３１：６８（４．４７ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ約３１：６８）ＨＰＬＣ（ｗａｌｋｕｐ）：ｒｔ１＝３．０５分およびｒｔ２＝３．１１分；
Ｄ１０２Ａ／Ｄ１０２Ｂ（１０．５ｇ、Ｄ１０２Ａ主な異性体はｓｙｎ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋｕｐ）：ｒｔ１＝３．０８分およびｒｔ２＝３．１６分。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．８７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．１２（ｍ、０Ｈ）、０．４５−０．５４（ｍ、１Ｈ）
このＤ１０２Ａ／Ｄ１０２Ｂの第三バッチ６６２ｍｇを取って、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−５０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１００％Ｃｙ〜３０：７０）により精製した。この精製からほぼ純粋なシス異性体のバッチ（標題化合物Ｄ１０２Ａ）（２９８ｍｇ）を白色固体として、シス／トランス異性体混合物（７５：２５）のバッチ３４７ｇを無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４８分、観察されたピーク：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ_２の理論値１８１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．９８−４．１０（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ、１Ｈ）１．６６（ｓ、３Ｈ）１．５３−１．６１（ｍ、１Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．４２−１．５０（ｍ、１Ｈ）１．１４−１．２９（ｍ、２Ｈ）０．５９（ｍ、１Ｈ）

記載例１０３：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（Ｄ１０３）

（５ａＳ，６ａＳ，７ａＳ）−３，３−ジメチルヘキサヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［ｄ］［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−５−オンＤ１０２Ａ（３．５６ｇ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ内でＨＣｌ６Ｍ水溶液（２５ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を４０℃で攪拌した：４時間後、反応は完了した。Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（浴温：４０℃）を用いて、溶媒を減圧蒸発させた。油状残渣をトルエンで取り除き、残渣を高真空下で３時間乾燥させて、標題化合物Ｄ１０３を白色固体（２．８４３ｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３１分、観察されたピーク：１４２（Ｍ＋１）Ｃ_７Ｈ_１１ＮＯ_２の理論値１４１。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄｐｐｍ０．５６−０．６８（ｍ、１Ｈ）０．９３−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．３０−１．３９（ｍ、１Ｈ）１．３９−１．４８（ｍ、１Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．３１−３．４０（ｍ、１Ｈ）６．８９−７．１３（ｍ、１Ｈ）

記載例１０４：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１０４）

（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンＤ１０３（３．８３９ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）、次いでＢＨ_３中で懸濁した。ＴＨＦ１ＭＴＨＦ溶液（１３６ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと（５分かけて）添加して、生成した混合物を逆流で２時間攪拌した。氷／水浴を用いて、混合物を室温に、次いで０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）をゆっくりと添加し、気体発生が停止時にＨＣｌ３Ｍ（１４０ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して生成した混合物を８５℃で１時間再び攪拌した。混合物を再び室温に冷却した。
第二反応混合物を調製した：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンＤ１０３（１００ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）、次いでＢＨ_３中で懸濁した。ＴＨＦ（３．６ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと（１分かけて）添加して、生成した混合物を逆流で２時間攪拌した。この第二混合物を室温まで冷却してから、ＨＣｌ（３．６ｍｌ、１０．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、生成した混合物を７５℃で１時間再び攪拌した。この混合物を室温に再び冷却してから、最初の混合物に添加し、単一の混合物を形成した。
ｐＨ値を約１０にするため、上記の酸性混合物にＮａＯＨ３Ｍ（１４０ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加してから、追加のＮａＯＨ（５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｂｏｃ_２Ｏ（７．１３ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加して、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、生成した二相混合物を室温で一晩激しく攪拌した。新たにＢｏｃ_２Ｏ（４．５７ｍｌ、１９．７０ｍｍｏｌ）を添加して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１時間半激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を混合物に添加して、分相した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出して、すべての有機画分を混合した。このようにして得られた有機溶液をブライン（３×１５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を淡黄色油（１４ｇ）として得た。この材料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−３４０ｇシリカゲルカラム、純Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ７０：３０）により精製した。標題化合物Ｄ１０４（５．６９５ｇ）を無色油として得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋１）１２８（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３の理論値２２７。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、０．８６−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．６１（ｍ、１Ｈ）、−０．０４−０．０５（ｍ、１Ｈ）

記載例１０５：３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０５）

２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４４５ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解した。３−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（２００ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶解した。
混合物をマイクロ波照射により１６０℃で６０分間加熱した：ＵＰＬＣ確認により変換はほぼ完了したことが示された。
溶媒を減圧除去して、暗褐色残渣を水（３０ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（３０ｍｌ）との間で分配した。
水相をＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した；すべての有機画分を併せ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧蒸発させて、粗対象材料を灰色固体（７１９ｍｇ）として得た。
この材料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−５０Ｇシリカゲルカラム、純シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン５０：５０）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、所望のシアノ誘導体を白色固体（１１４．７ｍｇ）として得た。
蓋をした８ｍｌバイアル内でこの材料をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（７９ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）を１部添加した。
ＰＬＳ装置を用いて反応混合物を１００℃で５時間攪拌した：主要アミドの１４％ＵＶが依然として存在したため、新たにＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。
ＰＬＳ装置を用いて反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した：変換はほぼ完了した。
溶媒を減圧蒸発させて、ナトリウム塩として所望の酸を得たが、過剰のＮａＯＨを含んだ。
この材料を水溶液（０．５ｍｌ）中に取り、１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。
このようにして得られた溶液を前調節したＣ１８カラム（２５ｇ）上に負荷した。カラムを水、続いてＡＣＮで溶出した。最初の３つのＡＣＮ画分が所望の酸を含むことが示されたため、減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ１０５（１１６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．１７分観察されたピーク：２０２（Ｍ＋１）Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２の理論値２０１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４７（ｄｄ、１Ｈ）８．７１（ｄｄ、１Ｈ）８．９４（ｄ、２Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）

記載例１０６：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１０６）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（２５０ｍｇ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に溶解し、攪拌した混合物を００℃に冷却した。
次いでＮａＨ（５７ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）を１部添加した（中程度の気体発生）。
混合物を０℃で１５分間、次いで室温で６０分間攪拌した：変換はほぼ完了した。
ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍｌ）をゆっくりかつ慎重に添加して反応物を急冷してから（気体発生）、溶媒を減圧蒸発させた。
残渣を水（５０ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）との間で分配した；水層をＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出した。
有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧蒸発させた。
このようにして得られた黄色い油状残渣（３００ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−１００Ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＣｙ単独〜２０：８０）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｄ１０６を無色油（２５０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．４１分、観察されたピーク：３７３（Ｍ＋１）Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の理論値３７２

記載例１０７：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１０７）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０６（２４５ｍｇ）にＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．５ｍｌ）を３０秒かけて滴下した：混合物を室温で攪拌し、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。
１時間半後に脱保護が完了したため、完全混合物をＳＣＸ−１０ｇカラム上に負荷して、まずＤＣＭ（２０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶出した：次いでＮＨ_３２ＮのＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）で溶出して対象材料を回収した。
アンモニア性溶液の減圧蒸発後、標題化合物Ｄ１０７を無色油（１６４ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．６５分、観察されたピーク：２７３（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏの理論値２７２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．３７−０．４５（ｍ、１Ｈ）０．６０−０．６９（ｍ、１Ｈ）０．８５−０．９７（ｍ、１Ｈ）０．９８−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ、１Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）２．８０−２．９１（ｍ、１Ｈ）３．１９（ｄｄ、１Ｈ）３．２７（ｄ、１Ｈ）４．０６（ｄｄ、１Ｈ）４．３１（ｄｄ、１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、１Ｈ）８．２７（ｄ、１Ｈ）

記載例１０８：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１０８）

Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６１２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（７２０ｍｇ）のＤＣＭ攪拌溶液（１０ｍｌ）に室温で分割して添加した。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈して、５％チオ硫酸ナトリウムの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍｌ）で急冷した。生成した二相混合物を１５分間激しく攪拌してから、疎水性フリットを通して濾過して、さらなるＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。併合有機相を減圧蒸発させて、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；ＳＮＡＰ２５ＳｉＯ_２カラム）にて精製し、標題化合物Ｄ１０８（５１５ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８２分、観察されたピーク２２６（Ｍ＋１）Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_３の理論値２２５。

記載例１０９：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−エテニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１０９）

室温で攪拌したメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１９２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に１．６ＭＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．３８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は添加中に黄色に変色し、添加終了時にほぼ均一溶液であった。反応混合物を１０分間攪拌してから、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０８（５１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を添加した。生成した混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を疎水性フリットを通して濾過して、減圧蒸発させて残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；連続してＳＮＡＰ２５ＳｉＯ_２、２カラム）にて精製し、標題化合物Ｄ１０９（３２２ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８４分、観察されたピーク：２２４（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_２の理論値２２３

記載例１１０：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１０）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−エテニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０９（２６８ｍｇ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）に窒素下、室温で１．０ＭＢＨ_３．ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３．６０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却して、水（０．１ｍｌ）で急冷した。
３ＭＮａＯＨ溶液（０．２４０ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液（０．１８４ｍｌ、１．８００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈して、分相し、水溶液をＥｔ_２Ｏで抽出した。併合有機相を疎水フィルターに通過させ、減圧蒸発させて残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；ＳＮＡＰ２５ＳｉＯ_２カラム）にて精製し、標題化合物Ｄ１１０（１７６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２４２（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３の理論値２４１

記載例１１１：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１１）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１０（１７５ｍｇ）、５−フルオロ−２−ピリジノール（１２３ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）およびｎ−トリブチルホスフィン（０．３５８ｍｌ、１．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３３４ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を３５℃で添加し、生成した混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；連続して２×ＳＮＡＰ２５ＳｉＯ_２カラム）にて精製し、標題化合物Ｄ１１１（１５９ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．０７分、観察されたピーク：３３７（Ｍ＋１）Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３の理論値３３６

記載例１１２：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１１２）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１１（１５８ｍｇ）のＤＣＭ攪拌溶液（３ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて、残渣を前調節したＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に負荷した。カートリッジをＭｅＯＨ、続いて２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性画分を蒸発させて、標題化合物Ｄ１１２（１１１ｍｇ）を淡黄色油として得て、これをオフホワイト色固体に固化した。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７８分、観察されたピーク：２３７（Ｍ＋１）Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏの理論値２３６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．３２（ｑ、１Ｈ）０．６３（ｔｄ、１Ｈ）０．８０−０．９３（ｍ、１Ｈ）０．９５−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．２８（ｄｄｄ、１Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ、３Ｈ）２．０７（ｄｄｄ、１Ｈ）２．４８−２．６３（ｍ、１Ｈ）３．１６（ｄｄ、１Ｈ）３．２６（ｄ、１Ｈ）４．２３−４．４６（ｍ、２Ｈ）６．７２（ｄｄ、１Ｈ）７．３５（ｄｄｄ、１Ｈ）７．９９（ｄ、１Ｈ）

記載例１１３：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１３）

４０ｍｌねじ口バイアル内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（２５０ｍｇ）をＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（５７．２ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。気体発生が完了後（約５分後）、２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、それを６７℃で１時間攪拌した。
ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１５ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を反応混合物に添加して、水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で逆抽出して、疎水フィルターを通して二相系を分離し、有機層を併せて回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧蒸発させた。
得られた黄色半固体をＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ５０ｇ上に装填して、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ（３ＣＶ１００％Ｃｙ、３ＣＶ１００％〜９５：５、５ＣＶ９５：５）で溶出した。
画分を回収し蒸発させて、標題化合物Ｄ１１３を無色油（８０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．５０分、観察されたピーク：４９９（Ｍ＋１）Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_３ＩＮ_２Ｏ_３の理論値４９８。

記載例１１４：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１４）

４０ｍｌねじ口バイアル内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１３（８０ｍｇ）、メチルボロン酸（１１．５３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．２８ｍｇ、８．０３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍｌ）中で懸濁して、１１０℃で１時間攪拌した。
この時間後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、バイアルをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗い流し、それを用いてセライトパッドを洗浄した。溶媒を真空蒸発させて褐色油を得て、それをＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ５０ｇ上に装填して、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９５：５１３ＣＶで溶出した。
画分を回収し蒸発させて、標題化合物Ｄ１１４を黄色油（６０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．４７分、観察されたピーク：３８７（Ｍ＋１）Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の理論値３８６。

記載例１１５：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１１５）

氷浴冷却した１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１４（６０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にＴＦＡ（０．２５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を攪拌する間、温度は２３℃に達した。
溶媒を減圧除去して、得られた褐色油をＳＣＸカートリッジ上に装填し、ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）で洗浄して、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）で溶出した。
アンモニア性画分を真空蒸発させて、標題化合物Ｄ１１５を黄色がかった油（４０ｍｇ）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．２８−０．４０（ｍ、１Ｈ）０．４２−０．５６（ｍ、１Ｈ）０．７２−０．８７（ｍ、１Ｈ）０．８７−１．０２（ｍ、１Ｈ）１．１０−１．２７（ｍ、１Ｈ）１．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．８３−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．３９（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．７３（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．１４（ｍ、２Ｈ）６．９０（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）

記載例１１６：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１６Ａ）および１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１６Ｂ）

４０ｍｌねじ口バイアル内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（３００ｍｇ）および２，４，６−トリクロロピリジン（２４１ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（６８．６ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成した混合物を１５時間攪拌して、この間、温度は２３℃に達した。
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｌ）で分液ロートに注ぎ、バイアルをＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で洗い流して、水層をＥｔ_２Ｏ（３×１０ｍｌ）で逆抽出し、回収した有機層をブライン（４×５ｍｌ）で洗浄して、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧蒸発させた。
得られた黄色油をＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ５０ｇ上に装填して、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ（１ＣＶ１００％Ｃｙ、１ＣＶ１００％〜９８：２、３ＣＶ９８：２、１ＣＶ９８：２〜９６：４、５ＣＶ９６：４）で溶出した。
画分を回収し蒸発させて、無色油としての標題化合物Ｄ１１６Ａ（８０ｍｇ）および黄色油様のＤ１１６Ｂ（２６０ｍｇ）を得た。
Ｄ１１６Ａ：
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．２１分、観察されたピーク：３７３（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_３の理論値３７２
Ｄ１１６Ｂ：
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．１１分、観察されたピーク：３７３（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_３の理論値３７２。

記載例１１７：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１１７）

氷浴冷却した１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１６Ａ（８０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１．４ｍｌ）にＴＦＡ（０．３５ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を攪拌する間、温度は２３℃に達した。
溶媒を減圧除去して、得られた褐色油を１ｇＳＣＸカートリッジ上に装填して、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄して、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）で溶出した。
アンモニア性画分を真空蒸発させて、標題化合物Ｄ１１７（４６ｍｇ）を黄色がかった油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．２０−０．３９（ｍ、１Ｈ）０．４０−０．５４（ｍ、１Ｈ）０．７４−０．８７（ｍ、１Ｈ）０．８７−１．０１（ｍ、１Ｈ）１．１１−１．２９（ｍ、１Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）３．０５（ｄ、１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ、１Ｈ）４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｄ、１Ｈ）７．３２（ｄ、１Ｈ）

記載例１１８：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１１８）

氷浴冷却した１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１６Ｂ（２４０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（４．２ｍｌ）にＴＦＡ（１．０５ｍｌ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を攪拌する間、温度は２３℃に達した。
溶媒を減圧除去して、得られた褐色油を２ｇＳＣＸカートリッジ上に装填し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄して、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）で溶出した。
アンモニア性画分を真空蒸発させて、標題化合物Ｄ１１８（１７５ｍｇ）を黄色がかった油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄｐｐｍ０．２５−０．３９（ｍ、１Ｈ）０．４３−０．５６（ｍ、１Ｈ）０．７３−０．８７（ｍ、１Ｈ）０．８７−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．１３−１．２５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．８３−１．９７（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．１０（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．０４（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ、２Ｈ）

記載例１１９：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１１９）

蓋をした８ｍｌバイアル内で、１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（１００ｍｇ）、４−クロロ−２−ピリドン（８５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホスファン（０．１６３ｍｌ、０．６６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に窒素下で溶解した（微細懸濁液）。
ＴＭＡＤ（１１４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を１部添加して、生成した混合物を室温で攪拌した。
２時間後、ＵＰＬＣ確認により変換はほぼ完了したことが示された。
次いで混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２０ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）との間で分配した；水層をＥｔ_２Ｏ（３×１５ｍｌ）で抽出した。
有機相を併せて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧蒸発させた。
このようにして得られた無色の原油（３８０ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅＳｎａｐ−１２０ｇ逆相（Ｃ１８、溶出剤Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶出剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；全Ａ〜全Ｂ）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｄ１１９（５０．６ｍｇ）を無色油として得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１２−０．２３（ｍ、１Ｈ）０．６５−０．７５（ｍ、１Ｈ）０．８１−０．９２（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．１８（ｍ、２Ｈ）１．３７（ｓ、９Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．４０（ｍ、３Ｈ）６．９６（ｄ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、１Ｈ）８．１１（ｄ、１Ｈ）

記載例１２０：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１２０）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１１９（５０ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）に窒素下で溶解し、このようにして得られた混合物を室温で１時間半攪拌した。
完全混合物をＳＣＸ−２Ｇカラム上に負荷して、まずＤＣＭ（５ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で溶出した：次いで対象材料をＮＨ_３２ＮのＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）で溶出して回収した。
アンモニア性溶液の減圧蒸発後、標題化合物Ｄ１２０（３４．５ｍｇ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．５６分、観察されたピーク：２３９（Ｍ＋１）Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏの理論値２３８。

記載例１２１：１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１２１）

１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１０４（１２０ｍｇ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンＤ６６（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に０℃（氷浴）でＮａＨ（３１．７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した（気体発生）。反応混合物をゆっくりと室温に加温して、室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（４０ｍｌ）をゆっくりかつ慎重に添加して反応物を急冷した。有機相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出して、併合有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮濾過して、標題化合物Ｄ１２１（１５０ｍｇ）を得て、いかなる精製も行わずに次工程に用いた。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦｉｎａｌＱＣ）：ｒｔ＝０．８９分、観察されたピーク：２７４（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）、３７４（Ｍ＋１）Ｃ_１７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の理論値３７３。

記載例１２２：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１２２）

１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートＤ１２１（記載例１２４で得られた粗製物１５０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解してから、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。すべての揮発性物質を真空除去して、残渣をシリカ−ＮＨクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ−カラムサイズ２８ｇ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１の溶出剤）により精製した。標題化合物Ｄ１２２（２５ｍｇ）を回収した。
ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦｉｎａｌＱＣ）：ｒｔ＝０．７７分、観察されたピーク：４７１（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の理論値４７０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１９−０．２５（ｍ、１Ｈ）０．６４−０．７３（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．３９（ｍ、３Ｈ）２．４８−２．５２（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）４．３３−４．４０（ｍ、１Ｈ）４．４９−４．５７（ｍ、１Ｈ）４．６３−４．７１（ｍ、１Ｈ）７．３７−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．４５−８．５１（ｍ、２Ｈ）８．７５−８．８２（ｍ、３Ｈ）

記載例１２３：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１２３）

ＤＭＦ（１２ｍｌ）を３−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１．１８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７４８ｍｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１８３ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン複合体（０．１６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．２０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３つの真空／窒素サイクルを介して脱気し、マイクロ波１２０℃で４５分間加熱した。水を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、相を疎水フィルター上で分離し、併合有機溶媒を除去して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇカラム、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜４０％溶出）により精製して、標題化合物Ｄ１２３の第一バッチ（８９６ｍｇ）を白色固体として得た。
所望の生成物を含むカラムから回収した材料（３００ｍｇ）を次の時に精製して（シリカゲルクロマトグラフィー２５ｇカラム、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％溶出）、標題化合物Ｄ１２３の第二バッチ（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５８分、観察されたピーク：１７２（Ｍ＋１）Ｃ_８Ｈ_５Ｎ_５の理論値１７１。

記載例１２４：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１２４）

３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ１２３（９９６ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍｌ）に、３ＭＮａＯＨ（９．７０ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）水溶液（４．００ｍｌ）を１部添加した。ＰＬＳ装置を用いて混合物を１００℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、所望の酸をナトリウム塩として得た。
この材料をＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に調整した。このようにして得られた溶液を前調節したＣ１８カラム（７０ｇ）上に負荷した。カラムを水、次いでＭｅＯＨで溶出した。一部の水性画分は所望の酸を含むことが示されたため、減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ１２４の第一バッチ（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。また、最初の４つのＭｅＯＨ画分は所望の生成物を含むことが示されたため、それらを減圧蒸発させて、標題化合物Ｄ１２４の第二バッチ（３６７ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．３４（ｄｄ、２Ｈ）７．９１（ｄｄ、２Ｈ）８．４６（ｄｄ、２Ｈ）

実施例５７：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５７）

６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（１２５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中で懸濁してから、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０７（５０ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（６５μｌ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した：混合物を室温で１０分間攪拌した。
ＴＢＴＵ（６５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を１部添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。
完全混合物をＳＣＸ−５Ｇカラム上に負荷して、まずＤＣＭ（１０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で溶出した：次いでＮＨ_３２ＮのＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）で溶出して対象材料を回収した。
アンモニア性溶液の減圧蒸発後、粗対象材料を淡黄色油（１３３ｍｇ）として得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（１］Ｓｎａｐ−２５Ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ純Ｃｙ〜８０：２０；２］Ｓｎａｐ−２５Ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：０２）により２回精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｅ５７を白色固体（３９．５ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．１７分観察されたピーク：４７０（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の理論値４６９
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１８−０．２９（ｍ、１Ｈ）０．５９−０．７５（ｍ、１Ｈ）０．９４−１．０３（ｍ、１Ｈ）１．０３−１．１３（ｍ、１Ｈ）１．２７−１．４２（ｍ、１Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ、１Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．７２（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）４．２８−４．３９（ｍ、１Ｈ）４．３８−４．４７（ｍ、１Ｈ）４．５３−４．６５（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）８．４４−８．５３（ｍ、２Ｈ）８．７６（ｄ、２Ｈ）

実施例５８：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５９）

３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１０５（２８ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中で懸濁してから、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０７（３５ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（４５μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した：混合物を室温で１０分間攪拌した。
ＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を１部添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。完全混合物をＳＣＸ−５Ｇカラム上に負荷して、まずＤＣＭ（１０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で溶出した：次いでＮＨ_３２ＮのＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）で溶出して対象材料を回収した。
アンモニア性溶液の減圧蒸発後、粗対象材料を淡黄色油（８２ｍｇ）として得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−１１ＧＮＨカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ純Ｃｙ〜９０：１０）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｅ５８を白色固体（４１ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９０分、観察されたピーク；４５６（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の理論値４５５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１７−０．２９（ｍ、１Ｈ）０．５９−０．７５（ｍ、１Ｈ）０．９１−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．０４−１．２１（ｍ、１Ｈ）１．２２−１．４１（ｍ、１Ｈ）２．３８−２．５５（ｍ、１Ｈ）２．６４−２．７９（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）４．２８−４．３８（ｍ、１Ｈ）４．３９−４．６０（ｍ、２Ｈ）７．２２（なし、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）７．４３（ｔ、１Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）８．６７−８．７１（ｍ、１Ｈ）８．７９（ｄ、２Ｈ）

実施例５９：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ５９）

蓋をした８ｍｌバイアル内で、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０７（２１ｍｇ）を窒素下でＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解してから、５−メチル−２−（２−ピリミジニル）安息香酸（２１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＴ_３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液）（０．１６ｍｌ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加した（混合物は、淡黄色に変色）：ＰＬＳ装置を用いて混合物を４５℃で４時間半攪拌した。
橙色混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）間に分配して、水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を併せ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧蒸発させて、粗対象材料を黄色油（４９．５ｍｇ）として得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−１１ＧＮＨカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ純Ｃｙ〜５０：５０）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｅ５９を淡黄色固体（２９．２ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．０４分、観察されたピーク；４６９（Ｍ＋１）Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の理論値４６８
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１１−０．１９（ｍ、１Ｈ）０．５９−０．６４（ｍ、１Ｈ）０．７３−０．８４（ｍ、１Ｈ）０．８７−０．９８（ｍ、１Ｈ）１．１８−１．３４（ｍ、１Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．５９−２．７６（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．７６（ｍ、２Ｈ）４．２２−４．３６（ｍ、１Ｈ）４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．４５（ｍ、４Ｈ）８．１２（ｄ、１Ｈ）８．４３（ｄ、１Ｈ）８．８２（ｄ、２Ｈ）。

実施例６０：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６０）

（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１１２（２０ｍｇ）、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３３（１７．２８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（３ｍｌ）にＴＢＴＵ（２９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて無色残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、連続して２ＳＮＡＰ１１ＮＨカラム）にて精製し、標題化合物Ｅ６０（２９ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８２分およびｒｔ２＝０．８６分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４２３（Ｍ＋１）Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２の理論値４２２
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１５−０．２２（ｍ、１Ｈ）０．５７−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．７４−０．９６（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１５（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）２．３０−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．５２（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．４１−３．５０（ｍ、１Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．２６（ｔ、２Ｈ）６．４４−６．４７（ｍ、１Ｈ）６．８７（ｄ、１Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）７．６２−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）８．００（ｄ、１Ｈ）８．０９（ｄ、１Ｈ）８．１１−８．１５（ｍ、１Ｈ）

実施例６１：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６１）

（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１１２（４０ｍｇ）、６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（１１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（３ｍｌ）にＴＢＴＵ（５９．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間９０分攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて紅色残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、連続して２ＳＮＡＰ１１ＮＨカラム）にて精製し、無色ゴム４３ｍｇを得た。
これを前調節したＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上に負荷して、ＭｅＯＨ、続いて２ＭＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性画分を減圧蒸発させて、標題化合物Ｅ６１（４１ｍｇ）を白色ゴム状固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８０分およびｒｔ２＝０．８５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４３４（Ｍ＋１）Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２の理論値４３３
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１８−０．２６（ｍ、１Ｈ）０．５９−０．６９（ｍ、１Ｈ）０．７４−０．８７（ｍ、１Ｈ）１．０６−１．３４（ｍ、３Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６６（ｍ、１Ｈ）４．０６−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．２６−４．４２（ｍ、２Ｈ）６．８１−６．９３（ｍ、１Ｈ）７．３７−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．６０−７．７４（ｍ、１Ｈ）８．０９−８．１８（ｍ、１Ｈ）８．４５（ｄ、１Ｈ）８．８２（ｄ、２Ｈ）

実施例６２：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６２）

（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１１２（３０ｍｇ）、６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３７（２５．８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（３ｍｌ）にＴＢＴＵ（４４．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて無色残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、連続して２ＳＮＡＰ１１ＮＨカラム）にて精製し、標題化合物Ｅ６２（５０ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８２分およびｒｔ２＝０．８６分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４２２（Ｍ＋１）Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２の理論値４２１。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１５−０．２２（ｍ、１Ｈ）０．５７−０．６６（ｍ、１Ｈ）０．７４−０．９６（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１５（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）２．３０−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．４８−２．５２（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．４１−３．５０（ｍ、１Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．２６（ｔ、２Ｈ）６．４４−６．４７（ｍ、１Ｈ）６．８７（ｄ、１Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）７．６２−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）８．００（ｄ、１Ｈ）８．０９（ｄ、１Ｈ）８．１１−８．１５（ｍ、１Ｈ）

実施例６３：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６３）

（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１１５（４０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１．７ｍｌ）に６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５９（１００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。黄色がかった懸濁液にＴＢＴＵ（５２．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。
飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍｌ）を反応混合物に添加して、分液ロートに移した。フラスコをＤＣＭ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で洗い流した。
分離後、水層をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で逆抽出した。
併合有機層を水（４×２ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して減圧蒸発させた。橙色油を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ１１ｇ；Ｃｙ／ｉＰｒＯＨ１ＣＶ１００％Ｃｙ、２ＣＶ１００％〜９９：１、３ＣＶ９９：１、２ＣＶ９９：１〜９８：２、５ＣＶ９８：２、２ＣＶ９８：２〜９７：３、５ＣＶ９７：３溶出）により精製した。
画分を蒸発させて標題化合物Ｅ６３（３８ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９９分、観察されたピーク：４８４（Ｍ＋１）Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の理論値４８３。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１４−０．２４（ｍ、１Ｈ）０．６２−０．７６（ｍ、１Ｈ）０．９１−１．１４（ｍ、２Ｈ）１．１９−１．３６（ｍ、２Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）４．２８−４．３６（ｍ、１Ｈ）４．３６−４．４３（ｍ、１Ｈ）４．５５−４．６２（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｔ、１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）８．４４−８．５２（ｍ、２Ｈ）８．７４−８．８３（ｍ、２Ｈ）

実施例６４：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ６４）

６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３３（２８ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中で懸濁してから、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ１０７（３５ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（４５μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した：混合物を室温で１０分間攪拌した。
ＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を１部添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。完全混合物をＳＣＸ−５Ｇカラム上に負荷して、まずＤＣＭ（１０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で溶出した：次いでＮＨ_３２ＮのＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）で溶出して対象材料を回収した。
アンモニア性溶液の減圧蒸発後、粗対象材料を淡黄色油（８６ｍｇ）として得た。
この材料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−１１ＧＮＨカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ純Ｃｙ〜５０：５０）により精製した。
回収した純画分の減圧蒸発後、標題化合物Ｅ６４（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：０．９６分、観察されたピーク：４５９（Ｍ＋１）Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の理論値４５８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．２１−０．３３（ｍ、１Ｈ）０．６４−０．７４（ｍ、１Ｈ）０．７８−１．１５（ｍ、２Ｈ）１．３０−１．４６（ｍ、１Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、１Ｈ）４．２０−４．３４（ｍ、１Ｈ）４．３５−４．４６（ｍ、１Ｈ）４．４６−４．５６（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）７．５３（ｄ、１Ｈ）７．７９−７．８８（ｍ、２Ｈ）８．２３（ｄ、１Ｈ）８．４６（ｄ、１Ｈ）

実施例５８〜６４に記載されているものと類似した手順を用いて（一部の実施例では溶媒ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて）、以下の化合物を調製した。各化合物は、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（ヘテロアリール）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンの適切なカルボン酸とのアミドカップリングから得た。これは単に熟練した化学者を補助するために提示する。出発物質は必ずしも指定のバッチから調製される必要はない。

実施例７２：ＦＬＩＰＲを用いたヒトオレキシン１および２受容体に対するアンタゴニスト親和性の測定
細胞培養
組換え型ヒトオレキシン１もしくはヒトオレキシン２受容体を安定して発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）付着細胞、または組換え型ラットオレキシン１もしくはラットオレキシン２受容体を安定して発現しているラット好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％の脱補体ウシ胎仔血清（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号３４５８１０）を補充したＡｌｐｈａＭｉｎｉｍｕｍＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２５７１−０２０）内で培養して維持した。細胞を大気：ＣＯ_２＝９５％：５％下、３７℃で単層として増殖させた。

この実施例に用いたヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列については、Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．ｅｔａｌ（１９９８）Ｃｅｌｌ，９２ｐｐ５７３ｔｏ５８５に公開のとおりである。本発明の一部の化合物は、アミノ酸残基の２８０位がグリシンではなくアラニンである点を除き上記Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．ｅｔａｌに公開の配列を有するヒトオレキシン１受容体に対して試験した。

ＦＬＩＰＲ^ＴＭを用いた［Ｃａ^２＋］_ｉ測定
上記培地におけるブラッククリアボトム３８４ウェルプレートに細胞を播種し（密度２０，０００細胞／ウェル）、一晩維持した（大気：ＣＯ_２＝９５％：５％、３７℃）。実験当日、培地を廃棄して、プロベネシド２．５ｍＭを添加した標準緩衝液（ＮａＣｌ、１４５ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ；グルコース、５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ；ＣａＣｌ_２、２ｍＭ）で細胞を３回洗浄した。次いでプレートを２μＭのＦＬＵＯ−４ＡＭ色素と暗所、３７℃で６０分間インキュベートして細胞にＦＬＵＯ−４ＡＭを取り込ませ、これを続いて、細胞内エステラーゼによりＦＬＵＯ−４に変換させた。これは細胞と離れることができなくなる。インキュベーション後、細胞を標準緩衝液で３回洗浄して細胞外色素を除去し、洗浄後に各ウェルに緩衝液３０μＬを残した。

本発明の化合物を１．６６×１０^−５Ｍ〜１．５８×１０^−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物をストック濃度１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈して、各希釈物１μＬを３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前、緩衝液（５０μｌ／ウェル）をこのプレートに添加した。細胞のアゴニスト刺激を行わせるため、ヒトオレキシンＡ（ｈＯｒｅｘｉｎＡ）溶液を含むストックプレートを使用直前に緩衝液で最終濃度に希釈した。このｈＯｒｅｘｉｎＡの最終濃度は、この試験系のｈＯｒｅｘｉｎＡアゴニスト効力のＥＣ８０算出値に等しい。この値は、実験当日、濃度反応曲線においてｈＯｒｅｘｉｎＡを（少なくとも１６回反復して）試験することにより得られた。

次いで、負荷した細胞を試験化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ^ＴＭ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に入れて、細胞蛍光（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングした（ＳｕｌｌｉｖａｎＥ，ＴｕｃｋｅｒＥＭ，ＤａｌｅＩＬ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆ［Ｃａ２＋］ｉｕｓｉｎｇｔｈｅｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃｉｍａｇｉｎｇｐｌａｔｅｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）．Ｉｎ：ＬａｍｂｅｒｔＤＧ（ｅｄ．），ＣａｌｃｉｕｍＳｉｇｎａｌｉｎｇＰｒｏｔｏｃｏｌｓ．ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ：ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）。蛍光のベースライン読み値を５〜１０秒間採取してから、ＥＣ８０ｈＯｒｅｘｉｎＡ溶液１０μＬを添加した。次いで蛍光を４〜５分かけて読み取った。

データ分析
ピーク蛍光強度からベースライン蛍光強度を差し引くことによって、ＦＬＩＰＲを用いた機能的反応を測定し、同じプレート上の非阻害オレキシンＡ誘発反応パーセンテージとして表した。４変数論理モデルとＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを用いて、反復曲線適合および変数推定を行った（ＢｏｗｅｎＷＰ，ＪｅｒｍａｎＪＣ．Ｎｏｎｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｕｓｉｎｇｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５；１６：４１３−４１７）。改良Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正（ＣｈｅｎｇＹＣ，ＰｒｕｓｏｆｆＷＨ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｓ５０ｐｅｒｃｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆａｎｅｎｚｙｍａｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２：３０９９−３１０８）を用いてアンタゴニスト親和性値（ＩＣ_５０）を機能性ｐＫ_ｉ値に変換した。

式中、［ａｇｏｎｉｓｔ］はアゴニスト濃度、ＥＣ_５０はアゴニスト用量反応曲線から得られた５０％活性を示すアゴニスト濃度、ｎは用量反応曲線の傾斜である。ｎ＝１の場合、より知られているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式となる。

実施例１〜７１の化合物を実施例７２の方法に従って試験した。すべての化合物のオレキシン１またはオレキシン２受容体の一方または両方で５．５以上のｆｐＫｉ値が得られた。化合物の（上記Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．ｅｔａｌに公開の、またはアミノ酸残基２８０位がグリシンではなくアラニンである点を除き上記Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．ｅｔａｌに公開の）ヒトクローン化オレキシン１受容体で５．５〜９．７のｆｐＫｉ値が得られ、ヒトクローン化オレキシン２受容体で５．９〜９．２のｆｐＫｉ値が得られた（＜４．８であった化合物Ｅ４を除く）。

Claims

下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：

［式中、
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ａｒ_１は、０、１、２、もしくは３個の窒素原子を有する５もしくは６員の単環式芳香族基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ハロ、もしくはシアノから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；またはＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、この二環ヘテロシクリル基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、もしくはハロで置換されていてもよく；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、もしくはチアゾリルから選択される基であり、この基はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノ、もしくはＹ基から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよく；
Ｙは、フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルから選択される基、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員複素環基であり、このＹ基はＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、シアノ、もしくはハロから選択される基で置換されていてもよい］。
前記化合物が、トランス（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）配置である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、Ｏである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ａｒ_１が、ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ａｒ_２が、ピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ａｒ_２が、メチル基と、エトキシ、プロポキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはピリミジニルから選択される基とで置換されているピリジニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ａｒ_１とＡｒ_２が、両方ともピリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ａｒ_１が、−ＣＦ_３で置換されているピリジニルであり、Ａｒ_２が、メチル基と、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはピリミジニルから選択される基とで置換されているピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
６−［（｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，５−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−｛［（３−メチル−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
２−［（｛（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル｝メチル）オキシ］−１，３−ベンゾキサゾール；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（６−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
３−メチル−１−｛［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル］カルボニル｝−５Ｈ−イミダゾ［５，１−α］イソインドール；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［５−メチル−２−（２−ピリミジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
２−メチル−６−｛［（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５，６−ジメチル−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−［（３−クロロ−６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−［２−（３−ピリジニルオキシ）エチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４，６−ジクロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（６−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；および
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン。
療法における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の処置に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
前記疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
前記睡眠障害が、睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日周期の睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）など）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）など）；他の精神障害に関連する睡眠障害（他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）など）；一般病態による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患などの疾患と関連する睡眠障害；ならびに物質誘発睡眠障害（亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項１５に記載の使用。
前記疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１６に記載の使用。
前記睡眠障害が、睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日周期の睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）など）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）など）；他の精神障害に関連する睡眠障害（他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）など）；一般病態による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患などの疾患と関連する睡眠障害；ならびに物質誘発睡眠障害（亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の処置方法であって、、それを必要とする対象に請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学上許容可能な塩の有効量を投与することを含む、処置方法。
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項１９に記載の方法。
前記疾患または障害が、睡眠障害である、請求項２０に記載の方法。
前記睡眠障害が、睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日周期の睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）など）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）など）；他の精神障害に関連する睡眠障害（他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）など）；一般病態による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患などの疾患と関連する睡眠障害；ならびに物質誘発睡眠障害（亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
ａ）請求項１〜９のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）１つもしくは複数の薬学上許容可能な担体とを含む、医薬組成物。