JP7391012B2 - オレキシン受容体拮抗薬としての置換2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 - Google Patents
オレキシン受容体拮抗薬としての置換2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 Download PDFInfo
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Description
式中、
L1が、直接結合もしくは-[CR5R6]-を表し、
Xが、直接結合、-O-、-N(Rx)-、-CH2-、もしくは-S-を表し、
Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ1基で任意に置換されており、
L2が、直接結合もしくは-C(=O)-を表し、
Bが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ2基で任意に置換されており、
L3が、-CH2-もしくは-CH2CH2-を表し、
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、-OR7、-NR8R9、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、もしくはC3~12シクロアルキル(後者の4つの基は、1つ以上のE1置換基によって任意に置換されている)を表すか、またはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=C(R10)R11、もしくは1つ以上のE2置換基によって任意に置換されたC3~6シクロアルキル基を形成し、
R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、ハロゲン、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、もしくはC3~6シクロアルキル(後者の4つの基は、1以上のE3置換基によって任意に置換されている)を表すか、またはR3、R4、R5、およびR6の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、もしくは1つ以上のE4置換基によって任意に置換されたC3~6シクロアルキル基を形成し、
R7、R8、R9、R10、およびR11が、独立して、水素、もしくは1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~6アルキル基を表し、
Rxが、水素、C1~6アルキル、もしくはC3~6シクロアルキル(後者の2つの基は、1つ以上のハロ原子によって任意に置換されている)を表し、
Q1およびQ2が、独立して、ハロゲン、-CN、-NHCOR12、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール(後者の5つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチルから選択される1つ以上の置換基(例えば、トリフルオロメチル)によって任意に置換されている)を表し、
E1、E2、E3、およびE4が、独立して、ハロゲン、もしくは1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~6アルキル基を表し、
R12が、C1~6アルキルもしくはフェニルを表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、
これらの化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、以下「本発明の化合物」と称される。
式中、R1、R2、L1、A、およびBが、式Iの化合物に関して定義されたとおりであり、Xが、-S-、-CH2-または好ましくは-NH-もしくは-O-を表す、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが含まれる。
式中、L1、A、およびBが、式Iの化合物に関して定義されたとおりである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。式IBの化合物において、メチル基(R2位置における)および-CH2-L1-NH-Aを含有する断片は、シス配向で2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンコアに結合されている。
Xが、-O-、-N(Rx)-または-CH2を表し、
L2が、-C(=O)-を表し、
L3が、-CH2-を表し、
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、-OR7、-NR8R9、C1~6アルキル、もしくはC3~6シクロアルキル(後者の2つの基は、1つ以上のE1置換基によって任意に置換されている)を表す、またはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、
R3、R4、R5、およびR6が(存在する場合)、独立して、水素、C1~6アルキル、もしくはC3~6シクロアルキル(後者の2つの基は、1つ以上のE3置換基によって任意に置換されている)を表す、またはR3、R4、R5、およびR6の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC=Oを形成し、
R7~R11およびRxが(存在する場合)、独立して、水素またはメチルを表し、
E1~E4が(存在する場合)、独立して、C1~6アルキル基、または好ましくはハロゲンを表し、
Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基(特にアリールまたはヘテロアリール基)を表し、これらの各々が、少なくとも1つのQ1基で置換されており、
Bが、フェニル、またはO、S、およびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、この環式基が、少なくとも1つのQ2基で任意に置換されており、
Q1およびQ2が、独立して、ハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、-OC1~4アルキル、アリール、またはヘテロアリール(後者の5つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)を表す。
L2が、-C(=O)-を表し、
L3が、-CH2-を表し、
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、-OR7、または1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~4アルキルを表し、
コア架橋環系とAとの間のリンカー(すなわち、-[CR3R4]-L1-X-によって表されるリンカー)が、以下の構造のうちの1つを有し、
R7が、水素またはメチルを表し、
AおよびBが、各々独立して、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、必要に応じて1つ以上のQ1またはQ2基で任意に置換されており、
Q1が、ハロゲン、または1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~4アルキルを表し、
Q2が、ハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、-OC1~4アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリール(後者の5つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)を表し、さらに該単環式ヘテロアリール基が、N、S、およびOから選択される1~3つのヘテロ原子を含有する。
L1が、直接結合またはCH2を表し、
L2が、-C(=O)-を表し、
L3が、-CH2-を表し、
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、またはメチルを表し、
R3およびR4が、水素を表し、
Xが、-O-または-NH-(好ましくは-O-)を表し、
Aが、1つ以上のQ1基で任意に置換された単環式または二環式芳香族基を表し、
Bが、1つ以上のQ2基で任意に置換された単環式芳香族基を表し、
Q1が、ハロゲン、または1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~4アルキルを表し、
Q2が、ハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、-OC1~4アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリール(後者の2つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)を表し、さらに該単環式ヘテロアリール基が、N、S、およびOから選択される1~3つのヘテロ原子を含有する。
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(3-フルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(2-フルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-ブロモフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(3,4-ジフルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-(4-メチルフェノキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メトキシ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-シクロプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
6-フルオロ-2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾチアゾール、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノリン、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[({7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノキサリン、
N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}イソキノリン-3-アミン、
N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノリン-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
(3S,4R)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
1-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
7-クロロ-2-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノキサリン、
3-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3R,4R)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3R,4S)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3S,4S)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3S,4R)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-6-フルオロ-2-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
トランス-3-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-2’-(3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル)-6’-メチル-2,3’-ビピリジンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-{6-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3R,4R)-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)イソキノリン-3-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キナゾリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-2-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル}-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-5-クロロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キナゾリン-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-5-クロロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-5-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-({(3R,4S)-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-({(3S,4R)-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-6-フルオロ-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-{[2-(3-エトキシ-6-メチルピリジン-2-カルボニル)-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-(3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
3-[(3S,4R)-3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
3-[(3R,4S)-3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
シス-5-フルオロ-6-メチル-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
シス-6,7-ジフルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-4-フルオロ-N-({4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロキノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロキノキサリン-2-アミン、
N-{[(3R,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロキノキサリン-2-アミン、
シス-N-{[4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-5-メチル-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-6-フルオロ-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-3-{4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル}-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
3-[(3S,4R)-4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
3-[(3R,4S)-4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-3-[4-メチル-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-3-(3-{[(6-フルオロキノキサリン-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)または(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)または(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)または(3R,4S)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)または(3S,4R)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-シクロプロピルピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス5-シクロプロピル-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-シクロプロピルピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、および
シス-5-シクロプロピル-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[5-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
6-({2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-[5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-2-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリミジン-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-{6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-4-フルオロ-N-{[-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}アニリンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミンのラセミ混合物、および
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-のラセミ混合物3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミンのラセミ混合物。
(i)L2が、-C(=O)-を表す式Iの化合物については、式IIの対応する化合物であって、
式中、L1、L3、R1、R2、R3、R4、X、およびAが、上記に定義されるとおりである、式IIの対応する化合物と、式IIIの化合物であって、
B-C(O)OH III
式中、Bが、好適なカップリング試薬(例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、N、N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(T3P)等)の存在下で、上記に定義されるとおりであるか、あるいは-C(O)OH基を、当業者に知られている標準的な条件下(例えば、任意に不活性雰囲気で)、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)、またはそれらの混合物(好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンもしくはDMEが用いられる)などの好適な溶媒中の、Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa、またはt-BuOK(またはそれらの混合物)などの好適な塩基と一緒に、対応するハロゲン化アシル(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理による、-C(O)Cl)に対して最初に活性化されてもよい、式IIIの化合物、との反応
(ii)Xが-O-を表す式Iの化合物については、式IVAの対応する化合物であって、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、およびBが、上記に定義されるとおりである、式IVAの対応する化合物と、式Vの化合物であって、
A-OH V
式中、Aが、当業者に知られている標準的な条件下(例えば、任意に不活性雰囲気で)、適切なカップリング試薬(例えば、ジアルキルアゾジカルボキシレート(またはミツノブ反応に適切である別の同様の薬剤)およびトリフェニルホスフィン)の存在下、上記に定義されるとおりである、式Vの化合物、との反応、
(iii)Xが-O-を表す式Iの化合物については、上記に定義される式IVAの対応する化合物と、式VIの化合物であって、
A-Lx VI
式中、Aが、上記に定義されるとおりであり、Lxが、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)、またはそれらの混合物(好ましくは、極性非プロトン溶媒、例えばジオキサンまたはDMEが用いられる)などの好適な溶媒中のNa2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaH、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa、またはt-BuOK(またはそれらの混合物)などの好適な塩基の存在下、ヨード、ブロモ、クロロ、またはスルホネート基(例えば、-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、または-OS(O)2PhMe)などの好適な脱離基を表す(最も好ましくは、Lxが、フルオロまたはクロロを表す)、式VIの化合物、との反応、
(iv)Xが-O-を表す式Iの化合物については、式VIIの対応する化合物であって、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、およびBが、上記に定義されるとおりであり、Lyが、例えば、Lxに関して上記に定義される好適な脱離基を表す、式VIIの対応する化合物と、上記に定義されるVの化合物との、ステップ(iii)について上記に定義される条件下での反応、
(v)Xが-NH-を表す式Iの化合物については、式VIIIの対応する化合物であって、
式中、L2、L3、R1、R2、およびBが、上記に定義されるとおりである、式VIIIの対応する化合物と、式IXの化合物であって、
A-NH2 IX
式中、Aが、適切な反応条件下、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の化学選択的還元剤などの適切な還元剤の存在下での「ワンポット」手順において、上記に定義されるとおりである、式IXの化合物、との反応、代替として、そのような反応は、2つのステップ、例えば(オルトギ酸トリメチルもしくはMgSO4などの脱水剤または分子篩等の存在下での)縮合ステップと、それに続く(例えば、上述の化学選択的なものまたはNaBH4、AIH4等の還元剤の存在下での反応による)還元ステップで行われてもよく、あるいは
(vi)Xが-NH-を表す式Iの化合物については、式IVBの対応する化合物であって、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、およびBが、上記に定義されるとおりである、式IVBの対応する化合物と、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)、またはそれらの混合物などの適切な溶媒(好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンもしくはDMEが用いられる)中のNa2、CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaH、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa、またはt-BuOK(またはそれらの混合物)などの好適な塩基の存在下での、上記に定義される式VIの化合物との反応。この反応は、例えば、好適な触媒系、例えばPd2(dba)3、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、またはPd(Ph3P)4(すなわち、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)などの金属(またはその塩もしくは複合体)、およびt-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N、N-ジメチルアミノ)ビフェニル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビフェニル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビ-ナフチル、1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ-フェロセン)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントホスなどのリガンド、またはそれらの混合物の存在下、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応について、当業者に知られている好適な条件下で行われてもよい。
(i)適切な還元条件(例えば、-C(O)OH(またはそのエステル)を使用した、例えば、カルボン酸(またはエステル)のアルデヒドまたはアルコールへの還元は、それぞれDIBALおよびLiAlH4(または同様の化学選択的還元剤)を使用して、C(O)Hまたは-CH2-OH基に変換されてもよい。
(ii)上記(i)で述べたような適切な還元条件を使用した、アルデヒド(-C(O)H)基からアルコール基(-CH2OH)への還元、
(iii)例えば、好適な酸化剤、例えばMnO2またはmcpba等の存在下での、例えば、アルコール基を含有する部分(例えば、-CH2OH)からアルデヒド(例えば、-C(O)H)への酸化、または-S-部分から-S(O)-もしくは-S(O)2-部分への酸化(または逆還元反応)、
(iv)シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の化学選択的還元剤などの適切な還元剤の存在下での、例えば「ワンポット」手順など、適切な反応条件下でのアルデヒドおよびアミンの還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は、2ステップ、例えば(オルトギ酸トリメチルもしくはMgSO4などの脱水剤、または分子篩等の存在下での)縮合ステップと、その後に続く(例えば、上述の化学選択的なものまたはNaBH4、AIH4等のような還元剤の存在下での反応による)還元ステップによって、例えば、アセトン(H3C-C(O)-CH3)の存在下での縮合による-NH2から-N(H)-イソプロピルへの変換に続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元(すなわち、全体的に還元的アミノ化)によって行われてもよい。
(v)例えば、塩化スルホニルとアミンとの反応またはアミドカップリング反応によるアミドまたはスルホンアミドの形成、すなわち、カルボン酸(もしくそのエステル)、例えば-C(O)OH(もしくはそのエステル)からのアミドの形成は、-C(O)NR2基に変換することができ、この反応は、(例えば、-COOHの場合)好適なカップリング試薬(例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド等)の存在下、またはエステル(例えば、-C(O)OCH3もしくは-C(O)OCH2CH3)の場合、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下で行われ得るか、あるいは-C(O)OH基は、対応するハロゲン化アシル(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理による、-C(O)Cl)に対して最初に活性化されてもよく、いずれの場合も、関連化合物は、当業者に知られている標準的な条件下で(例えば、任意に好適な溶媒、好適な塩基の存在下、および/または不活性雰囲気で)、式HNR2の化合物と反応する。
(vi)例えば、脱水反応条件下、例えば、POCl3等の存在下での、第一級アミドからニトリル官能基への変換、
(vii)任意の求核基が脱離基を置換する求核置換(例えば、芳香族求核置換)反応、例えば、アミンが-S(O)CH3脱離基を置換する場合がある。
(viii)フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド複合体またはBBr3などの適切な試薬の存在下(例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下)での反応による、メトキシ基からヒドロキシ基への変換、
(ix)塩基および溶媒(前述のものなど)の存在下で行われ得る、アルキル化、アシル化、またはスルホニル化反応、
(x)酸の存在下での反応によるN-Boc保護基の脱保護などの特定の脱保護ステップ、またはシリルエーテルとして保護されたヒドロキシ基(例えば、tert-ブチル-ジメチルシリル保護基)は、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)試薬を用いることによって、フッ化物イオン源との反応によって脱保護され得る。
(xi)水素源および好適な触媒(パラジウム系触媒、例えばPd/Cなど)の存在下での還元による不飽和系(例えば、炭素-炭素二重結合)の水素化、
(xii)任意に塩基と一緒に、アルコールを好適な脱離基に変換する試薬など、適切な試薬の存在下での反応によるヒドロキシアルカンのアルケンへの変換(脱水反応)。
式XIの化合物は、還流下、トルエンなどの好適な溶媒中のトリエチルオルトアセテートとの反応などの標準的な文献条件下で、式Xの化合物(Sigma-Aldrichから市販)のエステル化によって得ることができる。
式XIIの化合物は、Na(AcO)3BHのような還元剤の存在下で、THFなどの好適な溶媒中、ベンジルアミンによる化合物XIの還元的アミノ化によって得ることができる。
式XIIIの化合物は、還流下、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えばギ酸アンモニウムおよび炭素上のパラジウムを使用して、水素化分解によりベンジル基を除去することによって化合物XIIから得ることができる。
式XIVの化合物は、約0℃の温度で、Na2CO3などの好適な塩基の存在下、THF/水の混合物中のジ-tert-ブチルジカーボネートとの反応などの標準的な文献条件下での化合物XIIIのN-保護によって得ることができる。
式XVの化合物は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式XIVの化合物の加水分解によって得ることができる。
式XVIの化合物は、DMAPなどの好適な塩基の存在下で、式XV化合物と、メルドラム酸などのアセチルエステル誘導体との反応によって得ることができる。
式XVIIの化合物は、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式XVIの化合物から出発するジアゾ転移反応を介して得ることができ、0℃~室温の間の温度で反応を行う。
式XVIIIの化合物(2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート)は、典型的に還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中のロジウムII触媒などの好適な触媒を使用し、式XVIIの化合物の環化によって得ることができる。
本発明の化合物は、医薬品として示される。本発明のさらなる態様によれば、医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。
(A)上記に定義される本発明の化合物と、
(B)オレキシン-1および/またはオレキシン-2受容体の拮抗作用が望まれる、および/または必要とされる疾患または障害の治療において有用である、別の治療薬と、を含み、
成分(A)および(B)の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
(1)上記に定義される本発明の化合物を含む薬学的製剤、オレキシン-1および/またはオレキシン-2受容体の拮抗が望まれる、および/または必要とされる疾患または障害の治療に有用である別の治療薬、ならびに薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体、
(2)以下の成分:
(a)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、上記に定義される本発明の化合物を含む薬学的製剤、ならびに
(b)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、オレキシン-1および/またはオレキシン-2受容体の拮抗作用が望まれる、および/または必要とされる疾患または障害の治療に有用である別の治療薬含む薬学的製剤を含む薬学的製剤、
成分(a)および(b)が各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキットがさらに提供される。
(i)別個の製剤として(すなわち、互いに独立して)提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて一緒に使用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併せて使用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され、提示されてもよいことを含める。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)結合アッセイ
ヒトオレキシン1型受容体(CHO-hOX1)で安定的にトランスフェクトされたCHO細胞、またはヒトオレキシン2型受容体で一時的にトランスフェクトされたHEK-293細胞(HEK-hOX2)を、5mM酪酸ナトリウムによる16時間の誘導後に収集した。細胞ペレットを再懸濁し、15mMトリス/HCl(pH=7.5)、1mM EGTA、0.3mM EDTA、2mM MgCl2、プロテアーゼ阻害剤で均質化し、40,000g(20分、4℃)で遠心分離した。上記のような再懸濁、均質化、および遠心分離後、最終ペレットを75mMトリス/塩酸(pH=7.5)、1mM EGTA、0.3mM EDTA、12.5mM MgCl2、250mMスクロース、プロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、アリコートに分割して、-80℃で冷凍した。
FLIPR-384(Molecular Devices)を使用することによって、細胞内カルシウムの増加を測定した。CHO-hOX1およびCHO-hOX2細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清で補充されたF12K培地に8,000細胞/ウェルの密度で黒色壁の透明底384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。次いで、細胞を、2.5mMプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液(20mM HEPES、145mM NaCl、5mM KCl、5.5mM D-(+)-グルコース、1mM MgCl2、および2mM CaCl2、pH7.4)で洗浄し、2.5mMプロベネシド、0.01%(w/v)Pluronic F-127、および1μMのカルシウム色素Fluo-4 AMを含有するアッセイ緩衝液中、37℃で60分間インキュベートした。2.5mMプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液によるさらなる洗浄ステップの後、プレートをFLIPRに入れて、細胞蛍光(λex=488nm、λem=510~570nm)を監視した。
DADクロマトグラフィーのトレース、質量クロマトグラム、および質量スペクトルは、正および/または負のESイオン化モードで動作するMicromass ZQ(商標)またはWaters SQD単一四重極質量分析計と連結したUPLC/PDA/MS Acquity(商標)システム上で取得することができる。使用したQC法は2つあり、1つは低pH条件下で操作され、もう1つは高pH条件下で操作された。低pH条件下で操作された方法の詳細は以下の通りであった:カラム、Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mmまたはAxquity CSH C18、1.7μm、2.1×50mm。温度カラムは、40℃であった。移動相溶媒Aは、milliQ水+0.1% HCOOH、移動相溶媒Bは、MeCN+0.1% HCOOHであった。流量は、1mL/分であった。勾配表は、t=0分、97%A-3%B、t=1.5分、0.1%A-99.9%B、t=1.9分、0.1%A-99.9%B、t=2分、97%A-3%Bであった。UV検出範囲は、210~350nmであり、ES+/ES-範囲は、100~1000amuであった。高pH条件下で操作されたこの方法の詳細は、以下を除いて低pH法について上に列挙したものと同じであった:カラムAcquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;移動相溶媒Aは、アンモニアでpH=10に調整されたNH4HCO3の10mM水溶液であり、移動相溶媒Bは、MeCNであった。
テキストでは次の略語が使用される。
EtOAc、AcOEt、EA=酢酸エチル、
Et2O=ジエチルエーテル、
MeOH=メタノール、
THF=テトラヒドロフラン、
Tlc=シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー、およびdriedは、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を指す、
r.t.(RT)=室温、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
DMF=N,N’-ジメチルホルムアミド、
DCM=ジクロロメタン、
EtOH=エタノール、
RP=逆相
FA=ギ酸
DCE=ジクロロエタン、
DME=1,2-ジメトキシエタン、
Cy、cHex=シクロヘキサン、
TEA=トリエチルアミン、
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
Boc2O=ジ-tert-ブチルジカーボネート、
TFA=トリフルオロ酢酸、
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル、
HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、
TPP=トリフェニルホスフィン、
AcOH=酢酸、
LAH=水素化アルミニウムリチウム、
T3P=プロピルホスホン酸無水物、
SCXカートリッジ=強カチオン交換カートリッジ
FC=フラッシュクロマトグラフィー
O/N=一晩
TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
BINAP=(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
DavePhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)
MTBE=tert-ブチルメチルエーテル
オルト酢酸トリエチル(95mL、516mmol)を、トルエン(400mL)中の3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸(20g、172mmol)の溶液に添加し、反応物を6時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、HClの1N溶液(100mLx2)でクエンチし、層を分離した。有機相を、NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)の飽和溶液で洗浄した。所望の生成物が完全に消失するまで、HClおよびNaHCO3水相をDCMで数回逆抽出した(TLC、Cy/EtOAC 8/2、ニンヒドリンによって確認)。合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル 3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレート(p1、23.3g)を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく粗製物として使用した。
乾燥THF(230mL)中のエチル 3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレート(p1、23.3g、164mmol)、ジベンジルアミン(35mL、180mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70g、328mmol)、およびAcOH(18.8mL、328mmol)の混合物を、窒素下室温で一晩撹拌した。THFを部分的に濃縮し(約100mLまで)、残渣をAcOEtで希釈した。得られた溶液を、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。水相を固体NaHCO3でpH7~8に塩基性化し、EtOACで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル 3-(ジベンジルアミノ)シクロブタン-1-カルボキシレート(p2、55g)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
エチル 3-アミノシクロブタン-1-カルボキシレート(p2、55g、170mmol)、ギ酸アンモニウム(54g、850mmol)、およびPd(OH)2(5.5g)をMeOH(360mL)に懸濁し、反応混合物を還流で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、エチル 3-アミノシクロブタン-1-カルボキシレート(p3、23.5g)を白色の固体として得た。ギ酸アンモニウムの存在が検出されたが、材料をそのまま次のステップで使用した。
ジtert-ブチルジカーボネート(45g、197mmol)を、乾燥THF(400mL)中のエチル 3-アミノシクロブタン-1-カルボキシレート(p3、23.5g、164mmol)およびTEA(68.5mL、492mmol)の溶液に窒素下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、DCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相をKHSO4の5%溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル 3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン-1-カルボキシレート(p4、45.5g)を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
THF(350mL)中のエチル 3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン-1-カルボキシレート(p4、45.5g、164mmol)およびLiOH・H2O(13.8g、328mmol)と、水(350mL)との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を55℃に加熱し、その温度で24時間撹拌した。依然として出発物質の存在が検出されたため、減圧下で揮発性物質を除去し、THF/MeOH(150mL/50mL)を添加し、混合物を55℃でさらに3時間撹拌した。有機相を蒸発させ、水相をDCMで抽出し、DCMを廃棄した。水性混合物を、クエン酸の2M溶液でpH3まで酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン-1-カルボン酸(p5、30.3g)を得た。
EDC.HCl(37.8g、197.4mmol)を、乾燥DCM(350mL)中の3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン-1-カルボン酸(p5、30.3g、141mmol)、DMAP(25.8g、211.5mmol)、およびメルドラム酸(22.4g、155.1mmol)の溶液に、窒素下0℃でゆっくり添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を、KHSO4の5%溶液でpH約3までクエンチした。相を分離し、有機相をKHSO4の5%溶液で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して暗褐色の固体を得た。粗製物をMeOH(350mL)で溶解し、還流(70℃)で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、メチル 3-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブチル)-3-オキソプロパノエート(p6、39g)を茶色の固体として得た。
メチル 3-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブチル)-3-オキソプロパノエート(p6、39g、141mmol)を、乾燥MeCN(500mL)に、窒素下0℃で溶解し、次いで4-アセトアミドベンゼン-1-スルホニルアジド(37.2g、155mmol)を添加した。TEA(59mL、423mmol)を滴加すると、溶液は10分で懸濁液になった。得られた混合物を室温に到達させ、1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、MeCNで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をDCMに懸濁し、濾過し、Cy/EtOAc 7:3を溶出液として使用するシリカのパッドによって濾液を精製した。生成物を真空下で濃縮して、メチル 3-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブチル)-2-ジアゾ-3-オキソプロパノエート(p7、35.3g)を黄色の固体として得た。
メチル 3-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロブチル)-2-ジアゾ-3-オキソプロパノエート(p7、35.3g、118.7mmol)を、窒素下で乾燥トルエン(400mL)に溶解し、ロジウム(II)酢酸二量体(681mg、1.54mmol)を添加し、混合物を直ちに90℃に予熱した浴槽中で撹拌した。混合物は、直ちにいくらか泡立ち、10分後に停止した。したがって、それを室温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を蒸発させて緑色の油を得て、これをシリカのパッド(溶出液DCM/AcOEt 95:5)によって精製し、2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p8、21.5g)を黄色の固体として得た。
ステップa:
2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p8、3g、11.14mmol)を、THF/MeOH(25/5mL)に溶解し、NaBH4(2.5g、66.84mmol)を少しずつ添加し、次いで混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、揮発物を真空下で除去した。1N HClでpHを7に調整し、EtOAcを添加し、生成物を数回抽出した。有機溶媒を真空下で濃縮し、シス/トランス tert-ブチル 4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(中間体a、2.7g)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップb:
Int a(2.39g、9.82mmol)をDCM(16mL)に溶解し、TFA(4mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をSCX上に充填し、MeOH中の1N NH3で溶出して、シス/トランス 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オール(p9、1.4g、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
MeOH(120mL)中の2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p8、5g、18.56mmol)の0℃での冷却溶液に、NaBH4(1.4g、37.13mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で2時間撹拌し続け、0℃に冷却し、HCl 1Nを添加した(50mL)。混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(5x50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p10、4.65g、y=92%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を無色の油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
乾燥DCM(100mL)中のシス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p10、5.7g、21.00mmol)の溶液に、0℃でDMAP(3.85g、31.5mmol)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(10.29g、57.75mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のFC(溶出液:DCM 100%~DCM/AcOEt 8:2)によって精製して、シス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-[(1H-イミダゾール-1-イル)カルボチオイルオキシ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p11、4g、y=50%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)および2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-エン-2,3-ジカルボキシレート(p12、1.3g、y=25%)を黄色の固体として得た。
方法A:
乾燥トルエン(80mL)中のシス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-[(1H-イミダゾール-1-イル)カルボチオイルオキシ]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p11、3.7g、9.7mmol)の溶液に、水素化トリブチルスズ(4.1g、13.97mmol)およびAIBN(0.350g、2.13mmol)を添加した。反応物を90℃で2時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、混合物を真空下で濃縮し、溶出液としてDCM/AcOEt 95:5の溶液を使用するシリカのパッドによって残渣を精製して、2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p13、2.07g、y=83%)を黄色の油として得た。
方法B:
EtOH(60mL)中の2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプト-3-エン-2,3-ジカルボキシレート(p12、1.3g、5.13mmol)の溶液に、Pd/C 10%(1.0g)を添加し、反応物を6バールのH2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して、2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p13、1.10g、y=84%)を無色の油として得て、さらに精製することなく使用した。
2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p13、0.100g、0.392mmol)をTHF(5mL)に溶解し、-20℃に冷却した。THF(0.314mL、0.627mmol)中の水素化アルミニウムリチウム2Mを、-20℃で滴加し、次いで混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応物を、Na2SO4*10H2Oでクエンチした。混合物を濾過して固体を除去し、真空下で濃縮して、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、90mg、0.395mmol)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
DMF乾燥(5mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、150mg、0.66mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(120mg、0.72mmol)、および炭酸セシウム(254mg、0.78mmol)の混合物を窒素下、室温で3時間撹拌し、次いでさらに2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(60mg、0.36mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、100mg、0.44mmol)をTHF(7mL)に溶解した。PPh3(174mg、0.66mmol)、続いて3-ヒドロキシイソキノリン(96mg、0.66mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(152mg、0.66mmol)を少しずつ添加し、10分後に氷浴を取り外し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを同様の調製からの粗製物と合わせた。合わせた粗物質をシリカゲル上のFC(溶出液Cy~EtOAc 20%)によって精製して、tert-ブチル 3-[(イソキノリン-3-イルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p16、72mg、合わせたバッチでの回収率30%)を無色の油として得た。
DCM(3mL)中のtert-ブチル 3-[(イソキノリン-3-イルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p16、72mg、0.20mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。それを真空下で濃縮した。残渣をSCX(MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、3-{2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメトキシ}イソキノリン(p18、44mg、y=83%)を淡黄色の油として得た。
DCM(21mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、440mg、1.94mmol)の溶液に、TFA(7mL)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、残渣をMeOHでSCX洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出して、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメタノール(p19、240mg、1.89mmol、y=97%)淡黄色の油として得た。
ジオキサン(7mL、28mmol)中のHClの4N溶液を、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、223mg、1mmol)に添加し、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメタノール塩酸塩(p20、144mg)をベージュ色の固体として得た。
NaH(鉱油中60%、53mg、1.32mmol)を、乾燥DMF(5mL)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメタノール(p19、152mg、1.1mmol)の溶液に窒素下0℃で添加し、次いで懸濁液を室温で45分間撹拌した。2,5-ジフルオロピリジン(0.14mL、1.21mmol)を添加し、混合物を室温で30分間、次いで60℃で1時間30分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、AcOEtとブラインとに分配した。水相をさらにAcOEtで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて粗黄色油を得て、これをNHカラム上のFC(溶出液:DCM:MeOH 100%~98:2)によって精製して、3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p21、95mg、y=47%)を黄色の油として得た。
NaH(鉱油中60%、81mg、2mmol)を、乾燥DMF(5mL)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメタノール(p19、215mg、1.69mmol)の溶液に窒素下0℃で添加し、次いで懸濁液を室温で45分間撹拌した。5-クロロ-2-フルオロピリジン(0.195mL、1.94mmol)を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、AcOEtとブラインとに分配した。水相をさらにAcOEtで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて粗黄色油を得て、これをNHカラム上のFC(溶出液:Cy:AcOEt 90:10~70:30)によって精製して、3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p22、254mg、y=63%)を無色の油として得た。
DCM(50mL)中の2-tert-ブチル 3-メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p13、1.5g、5.9mmol)およびTFA(7.5mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、残渣をSCXカートリッジ(10g、0.9ミリ当量/g)(最初にMeOHで溶出し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、メチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p23、816mg、y=89%)を黄色の油として得た。
乾燥アセトニトリル(35mL)中のメチル 2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p23、816mg、5.26mmol)、炭酸カリウム(1.09g、7.9mmol)、および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.85mL、6.3mmol)の混合物を、窒素下50℃で3時間撹拌した。混合物を濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、濾液を蒸発させた。粗物質をSCXカートリッジ(10g、0.9ミリ当量/g)(最初にMeOHで溶出し、次いでMeOH中の1N NH3で溶出する)によって精製して、メチル 2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p24、1.29g、y=89%)を黄色の油として得た。
LiAlH4(THF中の2M溶液、3.5mL、7mmol)を、乾燥THF(40mL)中のメチル 2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p24、1.29g、4.7mmol)の溶液に窒素下0℃で添加した。混合物を45分間撹拌し、次いで固体の硫酸ナトリウム十水和物を添加した。得られた混合物を4時間撹拌し、温度を室温に到達させた。固体を濾別し、有機溶液を蒸発させて、{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p25、1.13g、y=97%)を無色の油として得た。
乾燥THF(35mL)中の{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p25、1.13g、4.56mmol)、4-フルオロフェノール(613mg、5.47mmol)、およびPh3P(1.2g、4.56mmol)の溶液を、窒素下で0℃で調製し、次いで乾燥THF(5mL)中のDIAD(1.35mL、6.84mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を室温に到達させ、室温で一晩撹拌した。混合物をAcOEtとNaHCO3水溶液とに分配し、次いで有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて黄色の油を得て、これをNHカラム上のFC(溶出液:Cy/AcOEt 99:1~95:5)によって精製して、3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p26、1.03g、y=66%)を得た。
乾燥THF(8mL)中の{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p25、233mg、0.94mmol)、4-クロロフェノール(407uL、1.13mmol)、およびPh3P(369mg、1.41mmol)の溶液を、窒素下0℃で調製し、次いで乾燥THF(2mL)中のDIAD(0.277mL、1.41mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を室温に到達させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をSCXカートリッジ(最初にMeOHで溶出し、次いでMeOH中の1N NH3で溶出する)によって精製し、次いでシリカゲル上のFC(溶出液:シクロヘキサン:酢酸エチル100:0~85:15)によってさらに精製して、3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p27、185mg、y=55%)を得た。
MeOH(30mL)中の3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p26、420mg、1.23mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(775mg、12.3mmol)およびPd(OH)220重量%(84mg、0.12mmol)を添加した。溶液を65℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をSCX(MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p28、280mg、y=50%)を黄色の油として得た。
DCE(5mL)中の3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p27、150mg、0.14mmol)の溶液に、ACE-Cl(16uL、0.153mmol)およびDIPEA(73uL、0.42mmol)を添加した。反応混合物にMWを照射した(T=120℃、25分)。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(2mL)に溶解した。溶液にMWを照射した(T=90℃、20分)。溶媒を除去し、粗製物をSCXカートリッジ(最初にMeOHで溶出し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p29、86mg、y=85%)を無色の油として得た。
デス・マーチンペルヨージナン(1.026g、2.42mmol)を、DCM(10mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p14、460mg、2.02mmol)の撹拌溶液に0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)中の5%チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた二相混合物を15分間激しく撹拌し、次いでDCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のFC(EtOAc/シクロヘキサン95:5~70:30)によって精製して、tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p30、350mg、y=77%)を無色の油として得た。
THF(3mL)中のカリウムtert-ブトキシド(278.3mg、2.48mmol)の溶液を、氷浴中で冷却されたTHF(3mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(935.8mg、2.73mmol)の撹拌懸濁液に滴加した。赤色溶液を室温で30分間撹拌した後、THF(3mL)中のtert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p30、280mg、1.24mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のFC(シクロヘキサン/EtOAc 10:0~7:3)によって精製して、tert-ブチル 3-[2-メトキシエテニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p31、250mg、y=80%)を、既に脱保護された同族化アルデヒドが20%存在するため、純度80%で得た。
tert-ブチル 3-[2-メトキシエテニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p31、250mg、0.99mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いで水(100uL、0.099mmol)中の0.4Mトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。この期間の後、反応は完了した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)を添加して反応物をクエンチし、次いで溶媒を蒸発させた。次いで、得られた水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、tert-ブチル 3-(2-オキソエチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p32、190mg、y=91%)を無色の油として得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
メタノール(3mL)中のtert-ブチル 3-(2-オキソエチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p32、190mg、0.79mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(32.8mg、0.87mmol)を、室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のFC(シクロヘキサン/EtOAc 90:10~60:40)によって精製して、tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p33、140mg、y=73%)を得た。
無水テトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p33、140mg、0.58mmol)、4-フルオロフェノール(90.8mg、0.81mmol)、およびトリフェニルホスフィン(212mg、0.81mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(147.6uL、0.75mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で約2時間撹拌した。透明な無色の溶液を真空で濃縮した。粗液体をシリカゲル上のFC(シクロヘキサン/EtOAc 95:5~7:3)によって精製して、tert-ブチル 3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p34、170mg、y=88%)を白色の粉末として得た。
tert-ブチル 3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p34、170mg、0.51mmol)を、DCM(3mL)中のTFA(1mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をSCXカートリッジ(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p35、120mg、y=定量的)を得た。
THF(35mL)中のt-ButO-K+(2.9g、25.98mmol)の氷浴で冷却された懸濁液に、(メチル)トリフェニルホスホニウム臭化物(9.9g、27.85mmol)を添加した。15分後、混合物を室温に到達させ、その温度で45分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。次いで、THF(10mL)中の2-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p8、5.0g、18.56mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を室温に到達させ、その温度で1時間撹拌した後、60℃で加熱し、その温度でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、AcOEtで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy:AcOEt 85:15)によって精製して、2-tert-ブチル 3-メチル 4-メチリデン-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p36、2.0g、y=40%)を黄色の油として得た。
2-tert-ブチル 3-メチル 4-メチリデン-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p36、1.75g、6.5mmol)を、EtOH(60mL)に溶解した。次いで、Pd/C[10%](1.0g)を添加し、混合物を6atmで水素化した。4時間後、Pd/C 10%(1.0g)を添加し、反応物をH2雰囲気(6atm)下で一晩撹拌した。翌日、さらにPd/C 10%(1.0g)を添加し、反応物を6atmでさらに4時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾別し、反応物を真空下で濃縮して、シス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p37、1.66g、y=95%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を茶色の油として得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
シス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p37、0.3g、1.11mmol)を、無水THF(8.5mL)に溶解し、-20℃に冷却した。THF(0.9mL、1.78mmol)中2MのLiAlH4(0.9mL、1.78mmol)を滴加し、反応物を-20°で4時間撹拌した。反応をNa2SO4・10H2Oでクエンチし、室温に温めた。反応物を濾過し、真空下で濃縮して、シス/トランス tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p38、0.25g、y=93%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を黄色の固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
DCM(3mL)中のシス/トランス tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p38、0.25g、1.03mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をSCX(MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、0.15g、y=99%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を無色の油として得た。
NaH(鉱油中60%、84mg、1.38mmol)を、乾燥DMF(3mL)中のシス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、150mg、1.06mmol)の溶液に窒素下0℃で添加し、次いで懸濁液を室温で45分間撹拌した。2,5-ジフルオロピリジン(0.126mL、1.38mmol)を添加し、混合物を70℃で3時間撹拌した。次いで、反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をSCX(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス/トランス 3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p40、0.11g、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
NaH(鉱油中60%、50mg、1.27mmol)を、乾燥DMF(4mL)中のシス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、150mg、1.06mmol)の溶液に窒素下0℃で添加し、次いで懸濁液を室温で45分間撹拌した。1-クロロイソキノリン(0.85mL、1.27mmol)を添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、AcOEtとブラインとに分配した。水相を再びAcOEtで抽出し、次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。
NaH(鉱油中60%、38mg、0.95mmol)を、乾燥DMF(4mL)中のシス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、112mg、0.79mmol)の溶液に窒素下0℃で添加し、次いで懸濁液を室温で45分間撹拌した。2,7-ジクロロキノキサリン(173.2mg、0.87mmol)を添加し、混合物を室温で30分間、次いで60℃で1時間30分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、AcOEtとブラインとに分配した。水相をさらにAcOEtで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物をNHカラム上のFC(溶出液:DCM/MeOH 100%~98:2)によって精製して、シス/トランス 7-クロロ-2-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メトキシ)キノキサリン(p42、194.4mg、y=81%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。
DCM(10mL)中のシス/トランス 2-tert-ブチル 3-メチル 4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレート(p37、535mg、1.99mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗混合物をSCX(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス/トランス メチル 4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p43、305mg、y=91%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。
乾燥アセトニトリル(11mL)中のシス/トランス メチル 4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p43、305mg、1.8mmol)、炭酸カリウム(373mg、2.7mmol)、および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.292mL、2.16mmol)の混合物を窒素下50℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、濾液を蒸発させた。
シス/トランス 2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(p44、457mg、1.58mmol)を無水THF(12mL)に溶解し、0℃で冷却した。THF(2.5mL、2.5mmol)中1MのLiAlH4(2.5mL、2.5mmol)を0℃で溶液に滴加し、次いで混合物を0℃で2時間、室温で1時間撹拌した。次いで、Na2SO4*10H2Oを用いて0℃で反応物をクエンチし、室温で一晩撹拌した。次いで、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス/トランス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p45、400mg、y=97%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を無色の油として得た。
シス/トランス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノールは、19.7gスケールでのシス/トランス 2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートの調製45と類似の手順に従って合成した。次いで、基本条件(溶出液:アンモニアでpH10に調整された100%重炭酸アンモニウム水溶液~CH3CN 100%)を使用して、RP上のFCによって粗材料を精製して、シス-{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p46、11g、y=62%)およびトランス-{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p47、2.6g、y=15%)を得た。
シス/トランス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p45、400mg、1.53mmol)を無水THF(8mL)に溶解した。次いで、トリフェニルホスフィン(600mg、2.3mmol)、続いて4-フルオロフェノール(257mg、2.3mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DIAD(0.453mL、2.3mmol)を滴加し、10分後に氷浴を取り外し、混合物を室温で30分間撹拌した後、それを55℃まで1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy:AcOEt 8:2)によって精製して、シス/トランス 3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p48、492mg、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。次のステップで粗製物として使用される物質。
MeOH(10mL)中のシス/トランス 3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p48、492mg、粗物質:1.38と想定)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.89g、30mmol)および20%のPd(OH)2(200mg)を添加した。混合物を65℃で20分間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、NaHCO3でpHを7に修正し、次いで水溶液をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物をSCX(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス/トランス 3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p49、181mg、y=56%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。
THF(12mL)中のシス-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p46、500mg、1.91mmol)、4-フルオロフェノール(0.25mL、2.87mmol)、およびトリフェニルホスフィン(752.67mg、2.87mmol)の氷冷溶液に、DIAD(0.57mL、2.87mmol)を添加した。反応物を室温に温めた後、55℃に加熱し、同じ温度で2時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(752.67mg、2.87mmol)およびDIAD(0.57mL、2.87mmol)を添加し、反応物を55℃で1時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をSCXカートリッジに装填した(MeOHで洗浄し、MeOH中の1Nアンモニア溶液で溶出する)。得られた物質をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy:Cy/AcOEt 7:3)によって精製して、シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p50、400mg、1.125mmol、y=59%)を透明な油として得た。
メタノール(20mL)中のシス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p50、400mg、1.13mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(709.64mg、11.25mmol)および水酸化パラジウム(80.15mg、0.110mmol)を添加した。反応物を30分間還流させ、次いで混合物を室温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物をSCXカートリッジに装填して(MeOHで洗浄し、MeOH中の1Nアンモニア溶液で溶出する)、シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p51、265mg、y=定量的)を得た。
トランス-[2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p47、164mg、0.63mmol)THF(5mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(246.88mg、0.94mmol)および4-フルオロフェノール(105.51mg、0.94mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、DIAD(0.19mL、0.94mmol)を滴加した。反応物を室温に温め、5分後に55℃で2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のFCによって精製し(溶出液:cHex 100%~cHex/AcOEt 1:1)、次いでSCXによってさらに精製して(MeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)、トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p52、140mg、y=63%)を黄色の固体として得た。
メタノール(10mL)中のトランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p52、140mg、0.39mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(248.37mg、3.94mmol)および二水酸化パラジウム(27.66mg、0.04mmol)を添加した。反応物を65℃で1時間撹拌した。混合物を冷却した後、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をSCXカートリッジ(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p53、92mg、y=定量的)を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
メタノール(8.5mL)中のシス-[2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p46、300mg、1.15mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(723.83mg、11.48mmol)および二水酸化パラジウム(81.76mg、0.110mmol)を添加した。反応物を加熱して還流させ、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。粗製物をSCXカートリッジに装填して(MeOHで洗浄し、MeOH中の1Nアンモニア溶液で溶出する)、シス-(4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メタノール(p54、155mg、y=95%)を得た。
メタノール(50mL)中のトランス-[2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p47、600mg、2.3mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1447.66mg、22.96mmol)および二水酸化パラジウム(161.19mg、0.23mmol)を添加した。反応物を60℃で1時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をSCXカートリッジ(最初にMeOHで洗浄し、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、トランス-(4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メタノール(p55、311mg、y=96%)を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(1.5g、6.94mmol)をMeOH(25mL)に溶解し、SOCl2(0.6mL、8.33mmol)を滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。翌日、揮発物を真空下で除去し、残渣を水で溶解し、NaHCO3でpHを7に調整し、生成物をDCM(2回)で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、メチル 3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p56、1.35g、y=84%)を黄色の油として得た。
メチル 3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p56、0.5g、2.17mmol)、2-(トリブチルスタニル)ピリミジン(0.76mL、2.39mmol)、Pd(PPh3)4(250mg、0.22mmol)を、マイクロ波バイアルに入れたジオキサン(10mL)中で混合した。溶液を2分間脱気した後、160℃で1時間照射した。冷却後、溶液をセライトで濾過し、EtOAcですすいだ。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のFC(cHex~40%AcOEtで溶出する)によって精製して、メチル 6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート(p57、100mg、y=20%)を得た。
メチル 6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート(p57、100mg、0.43mmol)をEtOH/H2O(4/1mL)に溶解し、次いでNaOH(86mg、2.15mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、真空下でEtOHを除去し、水相を1N HClでpH2/3まで酸性化した。揮発物を真空下で除去し、残渣をC18カートリッジ上のRP(H2O+0.1% HCOOH~20% AcCN+0.1% HCOOH)によって精製して、6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p58、80mg、y=87%)を白色の固体として得た。
2-MeTHF(25mL)中のメチル2-ヨード-5-メチルベンゾエートの溶液に、トリエチルアミン(3.0mL、21.7mol)を添加し、溶液をN2で脱気した。パージを維持しながら、ピナコールボラン(1.56mL、10.8mol)を撹拌溶液にゆっくり(15分かけて)添加した。溶液をさらに10分間脱気し、トリ-o-トリルホスフィン(110mg、0.36mol)、続いてパラジウム(II)アセテート(50mg、0.22mol)を添加した。これにより、反応物が直ちに黒くなり、11℃から25℃までゆっくり発熱した。この時点で、発熱の遅れが観察され、反応温度を(45分かけて)60℃に上げた。反応温度を77℃に上げ、2時間熟成した。熱源を取り除き、反応物を1時間冷却した。26w/w%の塩化アンモニウム溶液を非常にゆっくりと添加して、ガスの発生および発熱を制御し、黒い沈澱物を形成させた。上澄み液を、既に43mLの水が入っている抽出装置に移した。残った黒いスラリーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy/EtoAc 8/2)によって精製して、メチル 5-メチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(p59、1.51g、y=76%)を得た。
2-MeTHF(20mL)中のメチル 5-メチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(p59、1.51g、5.5mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン(0.756g、6.6mmol)および炭酸ナトリウム(1.75g、16.5mmol)を添加した。この撹拌懸濁液に水(4mL)を添加した。濃厚なスラリーを窒素で40分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.163g、0.2mmol)を添加した。内部温度を74℃に設定し、混合物を16時間撹拌した。反応が完了したため、室温に冷却し、10分間撹拌を維持しながら水(6mL)およびジエチルエーテル(12mL)で処理した。この溶液を濾過し、さらにジエチルエーテル(12mL)および水(8mL)、次いでさらに12mLのジエチルエーテルで洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy/EtoAc 7/3)によって精製して、メチル 5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(p60、231mg、y=18%)を得た。
2-Me-THF(4mL)中のメチル 5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(p60、231mg、1.01mmol)の溶液に、水(2.5mL)および水酸化ナトリウム溶液(10N)(1.25mL)を添加した。
DMF(3.5mL)中のメチル 2-ヨード-5-メチルベンゾエート(1.00g、3.6mmol)の溶液に、1H-1,2,3-トリアゾール(530mg、7.7mmol)、炭酸セシウム(2.49g、7.6mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.21mmol)、および(R,R)-(-)-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(110mg、0.77mmol)を添加した。混合物を120℃のマイクロ波照射で20分間撹拌した後、さらに10分間実行した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x30mL)で洗浄した。HCl 1Nを添加することによって水層を酸性化し、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のFC(DCM/MeOH 95:5~85:15で溶出する)によって精製して、5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-安息香酸(p62 、495mg、y=51%)を淡橙色の固体として得た。
ステップa:
6-メチルピリジン-2,3-ジカルボン酸(5.50g、30.36mmol)を無水酢酸(14.3mL)に溶解し、混合物を窒素下100℃で5時間加熱した。揮発物を真空下で除去して、2-メチル-5H,7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(中間体a、4.97g)を得た。
2-メチル-5H、7H-フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(中間体a、4.97g、30.47mmol)を、撹拌しながら0℃で5分かけて少しずつMeOH(30mL)に添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温でさらに2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン(60mL)から再結晶化した。再結晶化を3回繰り返して、2-(メトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-カルボン酸および3-(メトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-カルボン酸の混合物(中間体b、2.7g)を黄色の固体として得た。
中間体b(2.7g、13.85mmol)をトルエン(100mL)に懸濁し、DIPEA(2.9mL、16.64mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでジフェニルアジドホスフェート(4.05g、14.7mmol)を一度に添加し、混合物を加熱して還流させ、その温度で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、t-BuOH(5.82mL、61mmol)を一度に添加した。次いで、混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。Et2Oを添加し、得られた溶液をNaHCO3飽和溶液で洗浄した。水相を合わせて、Et2Oで逆抽出した。次いで、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy/EtOAc 7/3)によって精製して、メチル 3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(中間体c、2g)を白色の固体として得た。
中間体c(2g、7.5mmol)をDCM(50mL)に溶解し、TFA(7.5mL、97.5mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、SCXカートリッジ(MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、メチル 3-アミノ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(4ステップでp63、1.2g、y=24%)を得た。
HCl 6N水溶液(30.75mL、41mmol)を、メチル 3-アミノ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p63、1.2g、7.22mmol)に添加し、得られた淡黄色の混合物を水で希釈し(2×10mL)、次いで0℃(内部温度)に冷却した。
ステップa:
1,4-ジオキサン(10mL)中のメチル 3-ヨード-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p64、1.2g、4.33mmol)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-チアゾール(1.5mL、4.64mmol)、およびPd(Ph3P)4(0.500g、0.433mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(飽和溶液)で洗浄し、HCl 1NでpH約5~6まで補正した。有機相を分離し、水相をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy/EtOAc 7/3)によって精製して、メチル 6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート(中間体a、0.61g)を得た。
THF(10mL)および水(10mL)中の中間体a(0.61g、2.60mmol)およびLiOH(0.164g、3.90mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(飽和溶液)で洗浄し、HClでpHを5~6に調整した。有機相を分離し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(2ステップでp65、0.6g、y=63%)を白色の固体として得た。
ステップa:
2-(トリブチルスタンニル)-1,3-チアゾール(0.629mL、2mmol)をマイクロ波チューブ内のジオキサン(4mL)に溶解し、次いでメチル 2-ヨード-5-エチルベンゾエート(0.568mL、2.4mmol)およびパラジウムテトラキス(232mg、0.1mmol)を添加した。固体が溶解したら、混合物をマイクロ波反応器内で60分間、120℃に加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物をNHカラム上のFC(溶出液:Cy:AcOEt 7:3)によって精製して、メチル 5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾエート(中間体a、0.46g)を得た。
THF(10mL)および水(10mL)中の中間体a(0.46g、1.97mmol)およびLiOH(0.124g、2.96mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(飽和溶液)で洗浄し、HCl 1NでpHを5~6に調整した。有機相を分離し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸(p66、0.43g、y=定量的)を白色の固体として得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた3つ口丸底フラスコに、3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(5.0g、23.14mmol)、ヨウ化銅(0.221g、1.16mmol)、およびCs2CO3(15.08g、46.28mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(25mL)、次いで水(1mL)、次いで1H-1,2,3-トリアゾール(2.7mL、46.28mmol)、最後にトランス-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.730mL、4.63mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。翌日、混合物を室温に冷却し、MTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により除去して、標的化合物の最初の収穫物(1g)を得た。母液を濃縮し、C18カートリッジ上のFCによって精製した(溶出液:H2O+0.1%ギ酸~H2O/ACN+0.1%ギ酸95:5)。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、前の収穫物と合わせて、6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、2.3g、y=49%)を得た。FCからの混合画分を蒸発させて、標的化合物の純度の低いバッチ(1.2g、純度95%)を得た。
MeCN(30mL)中の2-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチルエステル(3g、17.52mmol)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(6.24g、35.04mmol)を添加した。反応物を加熱して還流させ、同じ温度で20時間撹拌した。次いで、室温に冷却した後、0℃に冷却した。飽和溶液NaHCO3(水溶液)を添加し、混合物を同じ温度で15分間撹拌した。MeCNを減圧下で除去し、DCMを添加した。水層をDCMで数回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:100:0~70:30のCy/EtOAc)によって精製して、エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、2.95g、y=67%)を淡橙色の固体として得た。
DMF(12mL)中のエチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、250.11mg、1mmol)の溶液に、フッ化セシウム(305.82mg、2mmol)、ヨウ化銅(I)(19.05mg、0.100mmol)、およびパラジウムトリフェニルホスフィン(115.56mg、0.100mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。トリブチル(2-ピリミジニル)スタンナン(0.32mL、1mmol)を添加し、反応物を密封し、マイクロ波照射下130℃で30分間撹拌した。反応物をEtOACで希釈し、1M KF水溶液を添加した。二相を室温で1時間撹拌し、次いで分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲル上のFC(溶出液:Cy/EtOAc 100:0~50:50)によって精製して、エチル 2-メチル-5-ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p69、92.5mg、y=37%)を得た。
エタノール(2.5mL)中のエチル 2-メチル-5-ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p69、92.5mg、0.370mmol)および1M水酸化ナトリウム(1mL、1mmol)の溶液を80℃に加熱し、その温度で30分間撹拌した。反応物を室温に到達させ、次いで2M HCl(水溶液)をpH4~5まで添加した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、2-メチル-5-ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を得た(p70、81.6mg、y=定量的)を得た。
ステップa:
THF(15mL)中の2-フルオロベンズアルデヒド(4.24mL、40.29mmol)およびメチル2,2-ジクロロアセテート(4.17mL、40.29mmol)の溶液を、THF(40mL)中のt-BuOK(4.52g、40.29mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下-60℃で滴加した。得られた反応混合物を-60℃で4時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、DCMおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のFC(Cy/EA 100/0~1/1で溶出する)によって精製して、生成物メチル3-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソプロパノエート(中間体a、7.5)を茶色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
乾燥MeOH(60mL)中の中間体a(7.5g、32.52mmol)の溶液に、チオアセトアミド(2.44g、32.52mmol)を添加した。溶液を60℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、メチル 5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(中間体b、9g)を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
THF/H2O/MeOH(50mL/10mL/50mL)中の中間体b(8.17g、32.52mmol)の溶液に、LiOH.H2O(6.8g、162.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、NaHCO3の飽和溶液を添加し、混合物をDCMで希釈した。相を分離し、水相をHCl 1NでpH=3まで酸性化し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をC18カラム上のFC(溶出液:100%水+0.1% FA~100% CH3CN+0.1% FA)によって精製して、5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p71、504mg、y=6.5%)を得た。
ステップa:
THF(10mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(3.46mL、32.25mmol)およびメチル2,2-ジクロロアセテート(3.67mL、35.5mmol)の溶液を、滴下漏斗によってTHF(40mL)中のt-ButOK(4.34g、38.7mmol)の冷却溶液に添加した(T=-78℃)。-78℃で4時間後、混合物を室温に温め、次いでその温度で一晩撹拌した。次いで、揮発物を除去し、粗製物を水とDCMとに分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して、メチル 3-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロパノエート(中間体a、7.6g)を粗物質として得た。
中間体a(7.6g、粗製物は32.25mmolと推定される)をCH3CN(60mL)に溶解し、次いでチオアセトアミド(2.42g、32.25mmol)および分子篩(4μL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。分子篩を取り除き、溶媒を蒸発させた。残った黄色の油をMeOH(50mL)に溶解し、混合物を還流で4時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、2mLのMeOH中約1.25MのHCl溶液を添加し、混合物をさらに2時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を排除し、残渣を水とDCMとに分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して、メチル 5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(中間体b、1g)を得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
THF(5mL)中の中間体b(0.6g、粗製物は2.38mmolと想定)の溶液に、水(5mL)および水酸化リチウム(0.15g、3.57mmol)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で排除し、水相を6N HClの添加によって酸性化した。水を減圧下で除去し、粗製物をC18カートリッジ上のRP(H2O+0.1% HCOOH~100% ACN+0.1% HCOOH)によって精製して、5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p72、430mg)を白色の固体として得た。
ステップa:
THF(30mL)中のベンズアルデヒド(9.6mL、94.23mmol)およびメチル2,2-ジクロロアセテート(9.8mL、94.23mmol)の溶液を、THF(100mL)中のt-BuOK(10.57g、94.23mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。得られた反応混合物を-60℃で4時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、DCMおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
アセトン(6mL)中の中間体a(1.01g、4.75mmol)の溶液を、アセトン(10mL)中のチオ尿素(0.36g、4.75mmol)の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を58℃(外部温度)で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル 2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(2ステップでp73、0.70g、y=16%)を白色の固体として得た。
MeCN(6mL)中のメチル 2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p73、0.35g、1.49mmol)の撹拌混合物に、室温で窒素雰囲気下、CuCl2(260mg、1.94mmol)を添加し、続いて3-メチルブチル亜硝酸塩(0.3mL、2.24mmol)をゆっくりと滴加し、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMおよび水で溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のFC(溶出液:100/0~85/15のCy/アセトン)によって精製して、メチル 2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p74、195mg、y=51%)を白色の固体として得た。
THF/MeOH(7/4mL)中のメチル2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p74、310mg、1.22mmol)の溶液に、水(2mL)中のLiOH.H2O(513mg、12.22mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMおよびHClの1N水溶液で約pH5~6まで溶解した。混合物を相分離器カートリッジにかけ、溶液を真空下で濃縮して、2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p75、241mg、y=82%)を白色の固体として得た。
MeOH(8mL)中のメチル 2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p75、383mg、1.51mmol)の撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、MeONa(163mg、3.02mmol)を少しずつ添加し、得られた反応混合物を50℃で一晩、次いで室温で36時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMおよび水で溶解し(1M HCl水溶液を混合物にpH約6まで添加した)、有機相を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を最初にシリカゲル上のFC(溶出液:DCM/MeOH 100/0~98/2)、次いでC18カートリッジ上のRP(H2O+0.1% HCOOH~100% ACN+0.1% HCOOH)によって精製して、2-メトキシ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p76、100mg、y=27%)を淡黄色の固体として得た。
ステップa:
THF(30mL)中のベンズアルデヒド(9.6mL、94.23mmol)およびメチル 2,2-ジクロロアセテート(9.8mL、94.23mmol)の溶液を、THF(100mL)中のt-BuOK(10.57g、94.23mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下-60℃で滴加した。得られた反応混合物を-60℃で4時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、DCMおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
MeCN(4mL)中の中間体a(360mg、1.69mmol)の溶液、シクロプロパンカルボチオアミド(171mg、1.69mmol)、および分子篩(0.2g)を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうさせた。UPLC分析では反応は検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(5mL)を添加し、混合物を60℃で一晩振とうさせた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のFC(溶出液:100/0~85/15のCy/EA)によって精製して、メチル 2-シクロプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(中間体b、135mg)を得た。
THF/H2O/MeOH(2.5mL/1mL/0.5mL)中の中間体b(135mg、0.52mmol)の溶液に、LiOH.H2O(109mg、2.60mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHCl 1N水溶液で溶解し、得られた混合物をDCMで抽出した。有機相を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮した。粗製物をC18カートリッジ上のRP(H2O+0.1% HCOOH~70% ACN+0.1% HCOOH)によって精製して、2-シクロプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p77、53mg)を白色の固体として得た。
2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(235mg、1.07mmol)をDMF(5mL)に溶解し、次いでHATU(479mg、1.26mmol)、続いてDIPEA(0.370mL、2.13mmol)を添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、次いでDMF(1mL)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメタノール(p19、123mg、0.97mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和溶液およびDCMで希釈し、二相を分離し、生成物をDCMで2回抽出した。合わせた有機物を相分離器上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をNHカラム上のFC(溶出液:Cy~EtOAc 100%)によって精製して、[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p78、160mg、y=50%)を淡黄色の泡として得た。
DMF(2mL)中の5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p72、78.3mg、0.33mmol)の溶液に、HATU(148g、0.39mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.66mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、DMF(1mL)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール塩酸塩(p20、50mg、0.30mmol)およびDIPEA(0.07mL、0.36mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、水を添加し、反応物を真空下で濃縮した。残渣をFC C18カートリッジ(溶出液100%H2O+0.1% FA~CH3CN+0.1% 100%)によって精製して、{2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p79、0.076g、y=73%)を黄色の油として得た。
2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(426mg、1.95mmol)をDMF(5mL)に溶解し、HATU(875mg、2.3mmol)、続いてDIPEA(0.4mL、2.3mmol)を添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いでDMF(2mL)中のシス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、250mg、1.77mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のFC(溶出液:DCM~DCM/MeOH 8:2)、次いでRP C18カートリッジ(0.1%のギ酸を含む水/CH3CN 95:5~0.1%のギ酸を含む水/CH3CN 5:95)によって精製して、シス/トランス[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p83、390mg、y=64%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。
DMF(10mL)中の6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p58、703mg、3.27mmol)の溶液に、HATU(1.24g、3.27mmol)およびDIPEA(1.14mL、6.53mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでそれをDMF(4mL)中のシス/トランス{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p39、419mg、2.97mmolの溶液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をC18カートリッジ上のRP(溶出液:100% H2O+0.1% FA~CH3CN+0.1% 100%)によって精製して、シス/トランス{4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p84、230mg、y=22%、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物)を得た。
DMF(4mL)中の6-メチル-3-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、478.05mg、2.34mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.34mmol)の溶液に、HATU(890.19mg、2.34mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでそれをDMF(8mL)中のシス-{4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p54、290mg、1.95mmol)の撹拌溶液に滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した。EtOAcを添加し、有機層を飽和溶液NaHCO3、飽和溶液NH4Cl、およびブラインで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製物をRP上のFC(溶出液:H2O+0.1% HCOOH/MeCN+0.1% HCOOH 95:5~50:50)によって精製して、シス-{4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p85、353mg、y=55%)を白色の固体として得た。
DMF(12mL)中の6-メチル-3-(トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、540mg、2.64mmol)およびHATU(1g、2.64mmol)の溶液に、DIPEA(0.46mL、2.64mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF(6mL)中のトランス-(2-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メタノール(p55、311mg、2.2mmol)の事前冷却(0℃)溶液に添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いでNaHCO3の飽和溶液溶液を添加し、反応物をAcOEtで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のFC(溶出液:cHex 100%~AcOEt 100%)によって精製して、トランス-{4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p86、700mg、y=97%)を黄色の油として得た。
tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p30、100mg、0.44mmol)およびイソキノリン-3-アミン(63mg、0.44mmol)、続いてAcOH(25μL、0.44mmol)をDCM(3mL)に溶解した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(131mg、0.62mmol)を添加し、反応物を室温で一晩PLS装置内で振とうさせた。反応混合物をDCMで希釈し、水を添加し、二相を分離した。有機物を濃縮し、粗製物を類似の調製からの粗製物と合わせ、次いでNHカラム上のFC(溶出液:Cy~EtOAc 30%)によって精製して、tert-ブチル 3-{[(イソキノリン-3-イル)アミノ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p87、94mg)を緑色のガムとして得た。
DCM(3mL)中のtert-ブチル 3-{[(イソキノリン-3-イル)アミノ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(p87、95mg、0.27mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をSCX(MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、N-{2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イルメチル}イソキノリン-3-アミン(p90、61.7mg、y=88%)を緑色のガムとして得た。
1,4-ジオキサン(2.5mL)/水(0.1mL)中の3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(500mg、2.31mmol)の溶液に、1H-ピラゾール(157.57mg、2.31mmol)、続いてCuI(22mg、0.12mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(65.84mg、0.460mmol)、および炭酸セシウム(1.52g、4.63mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた(100℃)。冷却後、MTBEおよび水を添加した。激しく撹拌した後、層を分離し、底部の水層をHCl 6NでpH2に酸性化した。それをEtOAcで数回抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して6-メチル-3-ピラゾール-1-イルピリジン-2-カルボン酸(p93、393mg、y=84%)を得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた2つ口丸底フラスコに、3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(0.50g、2.314mmol)、ヨウ化銅(22mg、0.116mmol)、およびCs2CO3(1.5g、4.63mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(3mL)、次いで水(0.12mL)、次いで4-メチルピラゾール(0.38mL、4.63mmol)、最後にトランス-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.073mL、0.463mmol)を添加した。次いで、混合物を105℃に6時間温めた。混合物を冷却し、次いでMTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって除去した。母液を濃縮し、C18カラム上のRP(溶出液:H2O+0.1%ギ酸~H2O:MeCN+0.1%ギ酸75:25)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、6-メチル-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p94、454mg、y=88%)を白色の固体として得た。
3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(408mg、1.89mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)/水(0.200mL)の混合物に溶解し、次いで4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(236mg、2.84mmol)、炭酸セシウム(1.24g、3.78mmol)、CuI(18mg、0.09mmol)、および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(54mg、0.38mmol)を添加した。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水およびMTBEを添加した。激しく撹拌した後、層を分離し、水性層をHCl 6NでpH2に酸性化した。酸性溶液を濃縮し、C18カラム上のRP[100:0~60:40のH2O(0.1% HCOOH)/CH3CNで溶出する]によって精製して、6-メチル-3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p95、274mg、y=66%収率)および6-メチル-3-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p96、40mg、y=10%)を白色の固体として得た。
3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(1g、4.63mmol)をメタノール(16mL)に溶解し、塩化チオニル(0.41mL、5.55mmol)を滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、NaHCO3でpHを7に調整した。生成物をDCMで2回抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、メチル 3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p97、879mg、y=82%)を得た。
メチル 3-ブロモ-6-メチルピリジン-2-カルボキシレート(p97、879mg、3.82mmol)、CuI(36mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(221mg、0.19mmol)およびトリブチル(2-ピリジニル))スタンナン(1.22mL、3.82mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20mL)に混合した。溶液をN2で10分間脱気し、次いでそれを100℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をSiO2カラム上のFC(溶出液Cy~EtOAc 70%)によって精製して、メチル 6’-メチル-[2,3’-ビピリジン]-2’-カルボキシレート(p98、700mg、y=80%)を得た。
THF(20mL)/水(20mL)中のメチル 6’-メチル-[2,3’-ビピリジン]-2’-カルボキシレート(p98、700mg、3.07mmol)および水酸化リチウム水和物(197.67mg、4.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。THFを真空下で除去し、水性残渣をDCMで洗浄した。次いで、HCL 6NでpH3に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をC18カラム上のRP(溶出液:水+0.1%ギ酸~MeCN+0.1%ギ酸10%)によって精製して、6’-メチル-[2,3’-ビピリジン]-2’-カルボン酸(p99、449mg、y=68%)を得た。
ステップa:
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(8.72mL、51.7mmol)をアルゴン下で乾燥THF(62mL)に溶解し、-30℃で撹拌した。ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(21.33mL、53.32mmol)を5分かけて添加した。黄色の溶液を-30℃で20分間撹拌し、次いで-78℃で冷却し、トリプロパン-2-イルホウ酸塩(10.94mL、47.4mmol)を5分かけて添加した。-78℃で10分後、内部温度を-73℃以下に維持しながら、乾燥THF(35mL)に溶解した6-メチル-2-ピリジンカルボニトリル(5000mg、42.32mmol)を(20分かけて)滴加すると、混合物は暗褐色になった。混合物を-73℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸(5.94mL、103.75mmol)の滴下により-73℃でクエンチした(温度は決して-60℃を超えなかった)。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に到達させた。この期間中、混合物は濃厚になり、より良い撹拌を得るために新しいTHF(15mL)を添加しなければならなかった。混合物を室温で10分間撹拌した後、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(6022.5mg、57.83mmol)を一度に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、橙色の残渣をDCMおよびK’H2H4の10%水溶液で溶解した。相を分離し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相をKH2PO4の10%水溶液(50mL)で洗浄した。DCMを蒸発させた。残渣をEt2Oに溶解し、NaOH 0.05M(5x250mL、水相中のボロン酸エステル)で抽出した。水相を結合し、KH2PO4の10%水溶液(50mL)でpH=4~pH=5の間でpHを調整した。そのようにして得られた黄色の溶液を、EtOAcおよびDCMで抽出した。結合した全ての有機物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル(中間体a:3.8mg)を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
1,4-ジオキサン(2.6mL)中の3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル(250mg、0.65mmol)および2-ブロモ-5-フルオロピリミジン(115mg、0.65mmol)の溶液に、CsF(199.4mg、1.3mmol)、Pd(PPh3)4(37.67mg、0.03mmol)、およびCuI(22mg、0.11mmol)を添加した。混合物を窒素で10分間脱気した後、密封し、PLS装置内で65℃で一晩振とうさせた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をSiO2上のFC(Cy/EtOAc 100:0~80:20)によって精製し、3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル(p100、102mg、y=73%収率)を黄色の固体として得た。
3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル(p100、102mg、0.48mmol)を、水(6mL、36mmol)中のHCl 6Mに溶解し、100℃に加熱し、同じ温度で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をC18カラム上のRP(H2O+0.1% HCOOH/MeCN+0.1% HCOOH、95:5~85:15)によって精製して、3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(p101、74mg、y=67%)を淡黄色の固体として得た。
6-メチル-3-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニトリル(p102、63mg、0.3mmol)を水中のHCl 6M(4mL、24mmol)に懸濁し、100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、NaHCO3を添加してpH4~5に到達させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をC18カラム上のRP(H2O+0.1% HCOOH/MeCN+0.1% HCOOH、95:5~85:15)によって精製して、6-メチル-3-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p103、8.5mg、y=12%)を得た。
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンを3-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル(調製100の中間体a)と反応させる、調製100と類似の手順を使用して、6-メチル-3-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニトリル(p104、111mg、y=64%)を調製した。
6-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-カルボニトリル(p104、111mg、0.42mmol)を、HCl 6M(6mL、36mmol)に部分的に溶解した。反応物を100℃に加熱し、同じ温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をC18カラム上のRP(H2O+0.1% HCOOH/MeCN+0.1% HCOOH、95:5~75:25)によって精製して、6-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸(p105、58mg、y=49%)を淡黄色の固体として得た。
DMF(50mL)中のエチル5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、1g、3.64mmol)の溶液に、フッ化セシウム(1.11g、7.28mmol)、CuI(69.29mg、0.360mmol)およびPPh3(420.44mg、0.360mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。トリブチル(2-ピリジニル)スタンナン(1.18mL、3.64mmol)を添加し、反応物を100℃で一晩撹拌した。
エタノール(12.5mL)中のエチル 2-メチル-5-ピリジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p106、400mg、1.61mmol)および1M NaOH(4.82mL、4.82mmol)の溶液を80℃に加熱し、その温度で30分間、次いで室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、2M HClをpH4~5まで滴加した。水を濃縮し、残渣をDCMおよびMeOHの混合物に溶解した。得られた懸濁液を濾過し、固体を廃棄した。溶媒を濃縮し、残渣をC18カラム上のFC(溶出液:水+0.1%ギ酸~MeCN+0.1%ギ酸10%)によって精製して、2-メチル-5-ピリジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p107、262mg、y=74%)を白色の固体として得た。
DMF(50mL)中のエチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、1g、3.64mmol)の溶液に、CuI(69.29mg、0.36mmol)、PPh3(420.44mg、0.36mmol)およびフッ化セシウム(1.11g、7.28mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。トリブチル(2-ピラジニル)スタンナン(1.15mL、3.64mmol)を添加し、反応物を100℃で一晩撹拌した。
エタノール(12mL)中のエチル 2-メチル-5-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p108、368mg、1.48mmol)および1M水酸化ナトリウム(3.98mL、3.98mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。
3.3mLのEtOH中のエチル5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、0.41g、1.64mmol)の混合物に、NaOH(3.3mL、6.56mmol、2M)の水溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。水性NH4Cl飽和溶液および1.3mLのHCl 6Nを混合物に添加し、次いでEtOAc(4回)で抽出した。収集した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p110、367mg、y=定量的)を得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた2つ口丸底フラスコに、5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p110、0.100g、0.45mmol)、CuI(5mg)、およびCs2CO3(0.295g、0.90mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(1.5mL)、次いで水(0.06mL)、次いで1h-1,2,4-トリアゾール(61mg、0.90mmol)、最後にトランス-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.02mL)を添加した。次いで、混合物を100℃に18時間温めた。混合物を冷却した、次いでMTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって除去した。母液を濃縮し、C18カラム上のRP(溶出液:H2O+0.1%ギ酸~H2O:MeCN+0.1%ギ酸 75:25)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、2-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸および2メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p111、125mg、y=50%)の混合物を得た。
N2下で脱気したDMF(2mL)中の炭酸カリウム(218.8mg、1.58mmol)、エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、200mg、0.72mmol)、および(5-クロロ-3-ピリジニル)ボロン酸(125mg、0.79mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物をN2下で再び脱気し、100℃で3.5時間撹拌した。UPLCチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.011mmol、12mg)、炭酸カリウム(0.36mmol、50mg)、および(5-クロロ-3-ピリジニル)ボロン酸(0.36mmol、57mg)を添加した。次いで、反応物を100℃で一晩撹拌した。UPLCチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.011mmol、12mg)、炭酸カリウム(0.36mmol、50mg)、および(5-クロロ-3-ピリジニル)ボロン酸(0.36mmol、57mg)を添加した。次いで、反応物を100℃でさらに4時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次いでDCMおよび水を添加し、相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をSiO2カラム上のFC(溶出液Cy~EtOAc 50%)によって精製して、エチル 5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p112、176.5mg、y=87%)を黄色の固体として得た。
エタノール(6mL)中のエチル5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p112、176mg、0.62mmol)および1M水酸化ナトリウム(1.68mL、1.68mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、2M HCl(水溶液)をpH4~5まで添加した。沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p113、134mg、y=84)を得た。
DMF(50mL)中のエチル5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、1g、3.64mmol)の溶液に、CuI(70mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)4(420mg、0.36mmol)およびCsF(1.11g、7.28mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。トリブチル-(6-メチル-2-ピリジニル)スタンナン(1.23mL、3.64mmol)を添加し、反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1M KF水溶液を添加した。二相を室温で4時間撹拌し、次いで分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をDCMに溶解し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をSiO2カラム上のFC(溶出液Cy~EtOAc 50%)によって精製して、エチル 2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p114、403mg、y=42%)を橙色の油として得た。
エタノール(12mL)中のエチル 2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p114、403mg、1.54mmol)および1M水酸化ナトリウム(4.14mL、4.14mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、2M HCl(水溶液)をpH4~5まで添加した。沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p115、291mg、y=81%)を白色の固体として得た。
N2下で脱気されたDMF(2mL)中の炭酸カリウム(273.54mg、1.98mmol)、エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p68、250mg、0.9mmol)、およびPd(PPh3)4(3mg、0.03mmol)混合物に、(6-メチル-3-ピリジニル)ボロン酸(135.51mg、0.99mmol)を添加した。反応混合物をN2下で再び脱気し、100℃で6時間撹拌した。UPLCチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.014mmol、16mg)、炭酸カリウム(0.45mmol、62mg)、および(6-メチル-3-ピリジニル)ボロン酸(0.45mmol、62mg)を添加した。次いで、反応物を100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.014mmol、16mg)、炭酸カリウム(0.45mmol、62mg)、および(6-メチル-3-ピリジニル)ボロン酸(0.45mmol、62mg)を添加した。次いで、反応物を100℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Pd(PPh3)4(0.014mmol、16mg)、炭酸カリウム(0.45mmol、62mg)、および(6-メチル-3-ピリジニル)ボロン酸(0.45mmol、62mg)を添加した。次いで、反応物を100℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いでDCMおよび水を添加し、相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機物を相分離器上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をC18カラム上のRP(水+0.1% HCOOH~MeCN+0.1% HCOOH 15%からの溶出液)によって精製して、エチル 2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p116、55mg、y=23%)を黄色の固体として得た。
エタノール(3mL)中のエチル 2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(p116、107mg、0.33mmol)および1M NaOH(0.88mL、0.88mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、2M HCl(水溶液)をpH4~5まで添加した。水を減圧下で除去し、粗製物をC18カラム上でRP(H2O+0.1% HCOOH/MeCN+0.1% HCOOH、95:5~93:7で溶出する)によって精製して、2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p117、96mg、y=定量的)を得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた2つ口丸底フラスコに、5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p110、0.100g、0.45mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.02mmol)、およびCs2CO3(0.295g、0.900mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(1.5mL)、水(0.06mL)、次いで4-ピラゾール(61mg、0.9mmol)、最後にトランス-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.02mL、0.09mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に18時間温めた。混合物を冷却し、次いでMTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。水溶液を濃縮し、C18カラム上のRP(溶出液:H2O+0.1% HCOOH~H2O:MeCN+0.1% HCOOH、70:30)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(p118、88mg、y=93%)を得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(1g、4.57mmol)、ヨウ化銅(0.045g、0.23mmol)、およびCs2CO3(2.98g、9.13mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(7mL)、水(0.035mL)、1H-1,2,3-トリアゾール(0.52mL、9.13mmol)、最後にトランス-1,2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.145mL、0.91mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に4時間温めた。次いで、混合物を冷却し、MTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。次いで、水相をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をSiO2カラム上のFC(DCM~DCM:MeOH 95:5で溶出する)によって精製して、5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p119、0.52g、y=55%)を白色の固体として得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、5-クロロ-2-ヨード安息香酸(1.15g、4.07mmol)、ヨウ化銅(0.04g、0.2mmol)、およびCs2CO3(2.65g、8.14mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(6mL)、水(0.05mL)、次いで1H-1,2,3-トリアゾール(0.47mL、8.14mmol)、最後にトランス-1,2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.3mL、0.81mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に4時間温めた。次いで、混合物を冷却し、MTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。次いで、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。油をEtOAc(8mL)中で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって除去して、所望の生成物の最初の収穫物(100mg)を得た。母液を濃縮し、SiO2カラム上のFC(DCM~DCM:MeOH:90:10で溶出する)によって精製して、所望の生成物の第2のバッチを得て、前者と混合して5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p120、620mg、y=68%)を得た。
DMF(20mL)中の2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-3-オール(2.0g、14.37mmol)の溶液に、ヨードエタン(1.38mL、17.24mmol)および炭酸カリウム(9.92g、71.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(3-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(p121、1.05g、6.3 y=44%)を得た。
水(5mL)中の(3-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(p121、1.05g、6.3mmol)の懸濁液に、水酸化カリウム(0.353g、6.3mmol)およびKMnO4(2.0g、12.6mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をpH4に酸性化し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をC18カラム上のRP(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸 90/10で溶出する)によって精製して、3-エトキシ-6-メチルピリジン-2-カルボン酸(p122、0.410g、y=36%)を得た。
室温で窒素雰囲気下、DMF(8mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(0.26mL、4.52mmol)の撹拌溶液に、油(199mg、4.97mmol)中のNaH 60%分散液を少しずつ添加した。10分後、メチル 5-シアノ-2-フルオロベンゾエート(890mg、4.97mmol)を少しずつ添加し、得られた反応混合物を85℃で4時間撹拌した。室温で冷却した後、水およびEAを混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、SiO2カラム上のFC(100/0~75/25のCy/EAで溶出する)によって精製して、メチル 5-シアノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾエート(p123、360mg、y=35%収率)を白色の固体として得た。
メチル 5-シアノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾエート(p123、412mg、1.32mmol)をTHF(10mL)およびメタノール(1mL)に溶解し、次いで水(3mL)中の水酸化リチウム水和物(68mg、1.58mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をC18カラム上のRP(0/100~20/80のMeCN/水(両方とも0.1%ギ酸とともに添加される)によって精製して、5-シアノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p124、297mg、y=定量的)を白色の固体として得た。
メチル 3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(2g、8.62mmol)、Pd2(OAc)3(0.2g、0.89mmol)、およびキサントフォス(0.79g、1.37mmol)をトルエン(30mL)および水((1mL)の入った密閉容器に入れた。メチルボロン酸(0.78g、13.1mmol)およびリン酸三カリウム(3.42g、16.1mmol)を添加し、反応混合物を115℃まで1時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、次いでセライトで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、SiO2カラム上のFC(DCM:EtOAc 98:2~85:15)で精製して、メチル 3-アミノ-6-メチルピラジン-2-カルボキシレート(p125、870mg、y=60%収率)をベージュ色の固体として得た。
1,4-ジオキサン(3.15mL)および水(0.31mL)中のメチル 3-ブロモ-6-メチルピラジン-2-カルボキシレート(p126、281mg、1.22mmol)、1H-1,2,3-トリアゾール(0.14mL、2.43mmol)、および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(34.6mg、0.240mmol)の溶液に、炭酸セシウム(792.5mg、2.43mmol)およびCuI(11.6mg、0.06mmol)を密閉容器に添加した。このようにして得られた青色の懸濁液を100℃で一晩加熱し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をC18上のRP(H2O:MeCNを100:0~85:15で溶出する)によって精製して、メチル 6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(p127、105mg、y=31%)をオフホワイトの固体として得た。
塩化チオニル(6.28mL、86.07mmol)を、メタノール(150mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.4g、66.21mmol)の氷冷溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、MeOHを真空下で除去し、トルエンを添加し、再び乾燥させた。固体をペンタンに懸濁し、真空下で濾過して、メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p128、11.15g、y=98%)をクリーム状の固体として得た。
ステップa
油(3.13g、78.2mmol)中のNaH 60%分散液を、THF(100mL)中のメチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p128、11.15g、65.16mmol)の氷冷懸濁液に少しずつ添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(6.09mL、97.74mmol)を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、UPLCは、主にメチルエステルの加水分解および対応するカルボン酸の存在が示された。反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈したが、有機相には生成物が存在しなかったため、有機相を廃棄した。水相を6N HClでpH4まで酸性化し、次いでEtOAcで数回抽出したが、有機相では微量の生成物しか検出されなかった。次いで、水相を真空下で乾燥させ、橙色の残渣をEt2O/MeOH 9/1で粉砕して、1-メチル-4-ニトロピラゾール-3-カルボン酸(Int A、20g、116.88mmol)を、無機塩との混合物中の淡黄色の固体として得て、これをそのまま使用した。
1-メチル-4-ニトロピラゾール-3-カルボン酸(Int A、20g、64.29mmol)をメタノール(200mL)に懸濁し、硫酸(2.4mL、45mmol)を滴加し、得られた懸濁液を一晩還流させた。翌日、それを冷却し、水で希釈し、次いでMeOHを真空下で除去した。水相をEtOAcで数回抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣をペンタンで粉砕し、次いでエーテルで粉砕して、メチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p129、8.15g、y=68%)を黄橙色の固体として得た。
10%パラジウム/C(2.87g、2.7mmol)をメタノール(250mL)中のメチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p129、7.15g、38.6mmol)の撹拌溶液に添加し、室温でH2雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で蒸発させて、メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p130、6g、y=定量的)を紫色の蝋として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
亜硝酸イソアミル(1.3mL、9.67mmol)を、MeCN(25mL)中のメチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p130、1g、6.45mmol)、CuBr2(1.44g、6.45mmol)、およびCuBr(924mg、6.45mmol)の懸濁液に滴加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をSiO2カラム上のFC(cHex~40% EtOAcで溶出する)によって精製して、メチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p131、500mg、y=35%)を茶色の固体として得た。
1,4-ジオキサン(2mL)および水(0.7mL)中のメチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p131、80mg、0.37mmol)およびフェニルボロン酸(57.9mg、0.47mmol)の混合物に、炭酸カリウム(151.44mg、1.1mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、次いでPd(Ph3)4(42mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を再びN2で脱気し、120℃で3時間撹拌した。それを冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を収集し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をSiO2カラム上のFC(cHex~60%EtOAcで溶出する)によって精製して、メチル 1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p132、50mg、y=63%)を得た。
メチル 1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p132、50mg、0.23mmol)をTHF(3mL)および水(0.5mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物(11.9mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、揮発物を真空下で除去して、リチウム 1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p133、56mg、y=定量的)をオフホワイトの固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
DMF(8mL)中のメチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p131、270.mg、1.23mmol)の溶液に、CuI(23.6mg、0.12mmol)およびPd(Ph3)4(142.4mg、0.12mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した後、トリブチル(2-ピリミジニル)スタナン(0.5mL、1.51mmol)を添加した。反応物を110℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOACおよび1M KF水溶液で希釈した。相を室温で1時間撹拌し、次いで分離した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、NHカラム上のFC(Cy~60% EtOAcで溶出する)によって精製して、メチル 1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p134、90mg、y=33%収率)を白色の固体として得た。
メチル 1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p134、90mg、0.41mmol)をTHF(3mL)および水(1mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物(21mg、0.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、揮発物を真空下で除去して、リチウム 1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(p135、90mg、y=定量的)をオフホワイトの固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
DMF(0.600mL)中の2-ブロモ-3-ピリジンアミン(700mg、4.05mmol)の溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム(1.3g、8.09mmol)を添加した。混合物を130℃で一晩加熱した。水(100mL)を添加し、溶液をHCl 6N(2mL)で処理した。沈殿物を濾過し、固体をメタノールに懸濁させ、減圧下で乾燥させて、1H-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオン(p136、674mg、y=99%)をベージュ色の固体として得た。
1H-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオン(p136、670.mg、3.98mmol)および塩化スルフリル(3.23mL、39.82mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、それを氷上に注ぎ、Na2CO3飽和溶液で中和し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をSiO2カラム上のFC(Cy/EtOAc 100~50:50で溶出する)によって精製して、2-クロロ-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン(p137、267mg、y=39%)を得た。
エタノール(20mL)中の4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(500mg、3.47mmol)およびグリオキシル酸一水和物(351.3mg、3.82mmol)の溶液を2時間還流させた。次いで、それを0℃で冷却し、濾過した。得られた固体をDCMに懸濁させ、減圧下で乾燥させて、6,7-ジフルオロキノキサリン-2-オール(p138、566mg、y=89%)をベージュ色の固体として得た。
オキシ塩化リン(0.86mL、9.17mmol)を6,7-ジフルオロキノキサリン-2-オール(p138、167mg、0.92mmol)に添加し、混合物を1.5時間還流させた。次いで、それを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、氷浴中で冷却した後、Na2CO3の5%水溶液で中和した。相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン(p139,165mg、y=90%)を得た。
メタノール(20mL)中の5-フルオロ-2-ニトロフェノール(2g、12.73mmol)およびギ酸アンモニウム(4.01g、63.65mmol)の溶液に、20% Pd(OH)2(0.91g、1.27mmol)を窒素下で添加した。20% Pd(OH)2の添加直後、溶液の温度が上昇し、数分間強い泡立ちが観察された。10分後、この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、2-アミノ-5-フルオロフェノール(p140、1.7g、y=定量的)を黄色の油として得た。
DMF(30mL)の2-アミノ-5-フルオロフェノール(p140、0.5g、3.54mmol)の溶液に、エタノール(15mL)中、エチルキサントゲン酸カリウム(567.46mg、3.54mmol)を添加した。得られた混合物を24時間還流させた。混合物を室温に冷却し、CH3OHでpH 4に酸性化し、次いで減圧下で蒸発させた。粗物質を、SiO2カラム上のFC(Cy/EtOAc 50:50で溶出する)によって精製して、6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオール(p141、537mg、y=90%)をピンク色の固体として得た。
ステップa
THF(3mL)中の3-アミノピリジン-2-オール(128mg、1.16mmol)の懸濁液に、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(310.7mg、1.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl 1N(水溶液)とEtOAcとに分配した。層を分離し、水相をEtOAcで数回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(IntA、148mg、y=84%)を得た。
トルエン(2.5mL)中の[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(IntA、90mg、0.59mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(0.16mL、2.13mmol)およびDMFの滴(0.02mL)を添加した。反応物を110℃で2時間加熱した。揮発物を減圧下で注意深く(昇華が観察された)除去して、2-クロロ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(p142、95mg、y=定量化)を得た。
DMF(9mL)中の(トランス)[2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p47、430mg、1.65mmol)の溶液に、2,5-ジフルオロピリジン(0.22mL、2.47mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、油(98.7mg、2.47mmol)中のNaH 60%分散液を添加した。反応物を室温に温め、5分後に60℃に24時間加熱した。水を添加し、反応物をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、SiO2カラム上のFC(cHex~AcOEtの20%)によって精製して、トランス 3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p143、0.4g、y=68%)を黄色の油として得た。
メタノール(30mL)中のトランス 3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p143、400mg、1.12mmol)の溶液に、20% Pd(OH)2(15mg、0.02mmol)およびギ酸アンモニウム(708mg、11.22mmol)を添加した。反応物を65℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固させた。残渣をSCX(最初にMeOH、次いでMeOH中1MのNH3で洗浄する)によって精製して、トランス 3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p144、241mg、y=91%)を無色の油として得た。
(トランス)(4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メタノール(p55、135mg、0.96mmol)をDMF(3mL)に溶解し、次いで1H-イミダゾール(228mg、3.35mmol))およびtert-ブチル-クロロ-ジフェニルシラン(0.27mL、1.05mmol)を続いて添加し、得られた反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を水で希釈し、EAで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をSiO2カラム上のFC(100/0~50/50のCy/EAで溶出する)によって精製して、トランス 4-メチル-3-{[(メチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p145、480mg、y=定量的)を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
6-メチル-3-ピリミジン-2-イルピリジン-2-カルボン酸(p58、71.6mg、0.32mmol)の撹拌混合物に、DCM(3mL)中のトランス 4-メチル-3-{[(メチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p145、240mg、0.32mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.95mmol)、およびTBTU(111.6mg、0.35mmol)を続いて添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をNHカラム上のFC(100/0~75/25のCy/EAで溶出する)によって精製して、トランス 4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3{[(メチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p146、154mg、y=84%)を得た。
THF(2mL)中のトランス 4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3{[(メチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p146、146mg、0.25mmol)の溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムの1M/THF溶液(0.3mL、0.3mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をC18上のRP(H2O+0.1% FA~CH3CN+0.1% FA)によって精製して、トランス{4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p147、85mg、y=99%)を白色の泡として得た。
中間体p148は、シス[2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(p46)を反応させる、調製143と類似の手順を使用して調製した。
中間体p149は、シス 3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p148)を反応させる、調製144と類似の手順を使用して調製した。
THF(20mL)中のトランス-{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p47、1g、3.83mmol)の溶液に、PPh3(1.51g、5.74mmol)およびフタルイミド(0.84g、5.74mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.13mL、5.74mmol)を滴加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で5分間、55℃で3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNHカラム上のFC(cHex~cHex/AcOEt 1:1)によって精製して、トランス 2-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p150、1.19g、y=79%)を黄色の油として得た。
メタノール(10mL)中のトランス 2-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p150、300mg、0.77mmol)の溶液に、20% Pd(OH)2(108mg、0.15mmol)およびギ酸アンモニウム(484mg、7.68mmol)を添加した。反応物を65℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。UPLC-MS分析により、SMが依然として存在することが明らかになったため、反応物を室温に冷却し、0.2当量の20% Pd(OH)2(108mg)およびギ酸アンモニウム(484mg)を添加した。反応物を65℃で2時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をSCX(最初にMeOHで、次いでMeOH中1MのNH3で洗浄する)によって精製して、2-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p151、184mg、y=88%)を黄色の油として得た。
DMF(3mL)中の6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、243mg、1.13mmol)およびHATU(380mg、1mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.33mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF(2mL)中の2-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p151、180mg、0.67mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、NaHCO3の飽和溶液を添加し、反応物をAcOEt(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をSiO2カラム上のFC(cHex~cHex/AcOEt 1:1)によって精製して、トランス 2-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p152、166mg、y=55%)を黄色の油として得た。
エタノール(30mL)中のトランス 2-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p150、900mg、2.3mmol)の溶液に、水(0.72mL、23.05mmol)中のヒドラジン64~65%を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。白色の固体が形成され、それを濾過した。透明な溶液を濃縮し、SCX(MeOH、次いでMeOH中の1N NH3で溶出する)によって精製して、トランス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p153、342mg、y=57%)を淡黄色の油として得た。
乾燥DCM(15mL)中のトランス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p153、342mg、1.31mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(315mg、1.44mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をSCX(最初にMeOH、次いでMeOH中1MのNH3で洗浄する)によって精製して、トランス tert-ブチル N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p154、422mg、y=89%)を黄色の油として得た。
メタノール(20mL)中のトランス tert-ブチル N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p154、422mg、0.9mmol)の脱気溶液に、10% Pd/C(192mg、0.18mmol)およびギ酸アンモニウム(568mg、9.01mmol)を添加した。混合物を還流で1時間撹拌した。次いで、混合物をCelite(登録商標)で濾過し、蒸発させて、トランス tert-ブチル N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p155、216mg、y=99%)を灰色の油として得た。
乾燥DMF(4mL)中の6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、284mg、1.35mmol)、HATU(512mg、1.35mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.7mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、事前に調製した混合物を、乾燥DMF(2mL)中のトランス tert-ブチル N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p155、216mg、0.9mmol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、NHカラム上のFC(cHEx/EtOAc 80/20~60/40で溶出する)によって精製して、トランス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p156、396mg、y=定量的)を無色の油として得た。
方法A
エタノール(7mL)中のトランス 2-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p152、166mg、0.36mmol)の溶液に、水(0.11mL、3.64mmol)中のヒドラジン64~65%を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。白色の固体が形成され、それを真空下で濾過した。透明な溶液を濃縮し、SCX(MeOH、次いでMeOH中の1N NH3で溶出する)によって精製して、トランス{4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p157、106mg、y=89%)を淡黄色の油として得た。
DCM(20mL)中のトランス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p156、386mg、0.78mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.58mL、7.78mmol)を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をSCX(MeOH、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、トランス{4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p157、270mg、y=定量的)を淡黄色の油として得た。
THF(32mL)中のシス-{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタノール(p46、1.9g、6.03mmol)の溶液に、PPh3(2.37g、9.05mmol)およびフタルイミド(0.84g、5.74mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.78mL、9.05mmol)を滴加した。氷浴を取り外し、反応物を55℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をSiO2カラム上のFC(cHex/AcOEt 80/20~cHex/AcOEt 50:50)によって精製して、シス 2-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p158、1.95g、y=83%)を黄色の油として得た。
エタノール(50mL)中のシス 2-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(p158、1.95g、4.05mmol)中の溶液に、水(2.9mL、60.68mmol)中のヒドラジン64~65%を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色の固体が形成され、それを濾過した。透明な溶液を濃縮し、SCX(MeOH、次いでMeOH中の1N NH3で溶出する)によって精製して、シス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p159、904mg、y=86%)を得た。
乾燥DCM(35mL)中のシス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p159 1.25g、4.8mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.05g、4.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をNHカラム上のFC(cHex~10% EtOAcで溶出する)によって精製して、シス tert-ブチル N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p160、1.5g、y=87%)を無色の油として得た。
メタノール(40mL)中のシス tert-ブチル N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p160、1.5g、4.16mmol)の脱気溶液に、10%のPd/C(0.89g、0.83mmol)およびギ酸アンモニウム(1.57g、24.97mmol)を添加した。混合物を65℃で1時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物をCelite(登録商標)で濾過し、蒸発させて、シス tert-ブチル N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p161、915mg、y=91%)を得た。
乾燥DMF(5mL)中の6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p67、374mg、1.78mmol)、HATU(676mg、1.78mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.49mL、2.96mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、事前に調製した混合物を、乾燥DMF(5mL)中のシス tert-ブチル N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p161、356mg、1.48mmol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび飽和溶液NH4Clで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、NHカラム上のFC(cHEx/EtOAc 80/20~60/40で溶出する)によって精製して、シス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p162、525mg、y=定量的)を無色の油として得た。
DCM(20mL)中のシス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p162、520mg、1.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.58mL、7.78mmol)を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をSCX(MeOH、次いでMeOH中1MのNH3で溶出する)によって精製して、シス{4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p170、320mg、y=80%)を橙色の油として得た。
シス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p159、150mg、0.58mmol)をトルエン(2.08mL)に溶解し、次いでナトリウムtert-ブトキシド(110.7mg、1.15mmol)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.06mL、0.58mmol)、およびBINAP(36mg、0.06mmol)を添加した。混合物をN2下で脱気し、次いでPd2(dba)3(15.8mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。水を混合物に添加し、それをEtOAcで抽出した。粗物質を、NHカラム上のFC(100%~50/50のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶出)によって精製して、シス 4-フルオロ-N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリン(p178、85mg、y=42%)を淡黄色の油として得た。
シス 4-フルオロ-N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリン(p178、85mg、0.24mmol)をメタノール(4.3mL)に溶解し、次いでギ酸アンモニウム(151.2mg、2.4mmol)および10% Pd/C(51mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、1.5時間加熱して還流させた。この後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた後、SCX(MeOH、次いで1MのNH3/MeOHで溶出)によって精製して、シス 4-フルオロ-N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリン(p179、y=68%)を得た。
DMSO(4mL)中のシス{2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メタンアミン(p159、300mg、1.15mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.3mmol)、および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(0.21mL、1.73mmol)の溶液を、80℃で3時間加熱した。反応物を室温に到達させ、NaHCO3飽和溶液とEtOAcとに分配し、次いで生成物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をNHカラム上のFC(cHex~AcOEt)によって精製して、シス N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(p180、216mg、y=46%)を黄色の油として得た。
中間体p181は、シス N-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(p180)を反応させる、調製144と類似の手順を使用して調製した。
MWチューブに、4-クロロ-2-ヨード安息香酸(260mg、0.92mmol)、1H-1,2,3-トリアゾール(0.11mL、1.84mmol)、および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.03mL、0.18mmol)を添加した。これらの固体に、1,4-ジオキサン(1mL)および水(0.1mL)、次いでCuI(8.77mg、0.05mmol)、最後にCs2CO3(0.6g、1.84mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に2.5時間温め、室温で一晩放置した。HCl 6NをpH2まで添加し、次いで揮発物を真空下で除去し、粗物質をC18カラム上のRP(H2O/CH3CN 95:5+0.1%のFA~H2O/CH3CN 5:95+0.1%のFA)によって精製して、4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p182、120mg、y=58%)を白色の固体として得た。
DMF(1.5mL)中の6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(p58、103.68mg、0.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.25mmol)の溶液に、TBTU(160.31mg、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF(0.75mL)中のシスシス tert-ブチル N-({4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p161、100mg、0.42mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和溶液NaHCO3とEtOAcとに分配した。層を分離し、有機相を飽和溶液NH4Clで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をNHカラム上のFC(100:0~80:20のCy/EtOAc)によって精製して、シス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2)-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p183、84mg、y=46%)を得た。
中間体p184は、シス tert-ブチル N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)カルバメート(p183)を反応させる、調製170と類似の手順を使用して調製した。
MWチューブに、4-フルオロ-2-ヨード安息香酸(600mg、1.88mmol)、1H-1,2,3-トリアゾール(0.22mL、3.76mmol)、および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.06mL、0.38mmol)を添加した。これらの固体に、1,4-ジオキサン(2mL)および水(0.2mL)、次いでCuI(18mg、0.09mmol)、最後にCs2CO3(1.22g、3.76mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に2.5時間温め、室温で一晩放置した。HCl 6NをpH2まで添加し、次いで揮発物を真空下で除去し、粗物質をC18カラム上のRP(H2O/CH3CN 95:5+0.1%のFA~H2O/CH3CN 5:95+0.1%のFA)によって精製して、4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p185、120mg、y=64%)を白色の固体として得た。
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、2-フルオロ-6-ヨード安息香酸(2.5g、9.4mmol)、CuI(0.09g、0.47mmol)、およびCs2CO3(6.1g、18.8mmol)を添加した。これらの固体に、ジオキサン(12.5mL)、水(0.05mL)、1H-1,2,3-トリアゾール(1.09mL、18.8mmol)、最後に(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.3mL、1.88mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃に一晩温めた。翌日、混合物を冷却し、MTBEおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を6N HClでpH2に酸性化した。次いで、水相をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をSiO2カラム上のFC(溶出液:DCM~DCM:MeOH 90:10)によって精製して、2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(p186、1.1g、y=56%)を得た。
2,5-ジブロモピラジン(1g、4.2mmol)およびCs2CO3(5.51g、16.82mmol)を、水(1.2mL)/トルエン(22.8mL)混合物に懸濁した。窒素を泡立てることによって、懸濁液を脱気した。次いで、DCM(86mg、0.11mmol)およびシクロプロピルボロン酸(469.4mg、5.46mmol)との[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体を添加した。反応混合物を2時間還流させた後、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を濾過し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をSiO2カラム上のFC(Cyで溶出する)によって精製して、2-ブロモ-5-シクロプロピルピラジン(p187、156mg、y=19%)を得た。
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1g、5.12mmol)およびCs2CO3(6.78g、20.68mmol)を、水(1.5mL)/トルエン(28mL)混合物に懸濁した。窒素を泡立てることによって、懸濁液を脱気した。次いで、DCM(106mg、0.13mmol)およびシクロプロピルボロン酸(577.3mg、6.72mmol)との[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体を添加した。反応混合物を2時間還流させた後、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を濾過し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をSiO2カラム上のFC(100:0~85:15のCy/EtOAcで溶出する)によって精製して、2-クロロ-5-シクロプロピルピリミジン(p188、630mg、y=79%)を白色の固体として得た。
(実施例)
乾燥DMF(33容量(vol))中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)、カルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表で指定されていない場合は市販品;1.2当量)、DIPEA(3当量)、およびT3P(3当量)の混合物を、90℃で40分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をC18カートリッジ上のFC(溶出液:水+0.1% HCOOH/アセトニトリル+0.1% HCOOH)によって精製し、次いで化合物を3~5mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(33容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)、カルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表で指定されていない場合は市販品;1.1当量)、DIPEA(4当量)、およびT3P(3当量)の混合物を、90~95℃で20~45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのFCによって精製した。次いで、生成物をEt2Oで粉砕して、標的化合物を得た。
乾燥DMF(33容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)、カルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表で指定されていない場合は市販品;0.9当量)、DIPEA(4当量)、およびT3P(3当量)の混合物を、90℃で15分間撹拌した。反応混合物をAcOEtとNaOH溶液(0.5N)とに分配した。水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するシリカゲル上のFCによって精製した。次いで、生成物をEt2Oで粉砕して、標的化合物を得た。
乾燥DMF(100容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)、カルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表で指定されていない場合は市販品;1.2当量)、DIPEA(2当量)、およびT3P(1当量)の混合物を、80℃で18分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMおよび氷冷水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、粗混合物を、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するアミンシリカ上のFCによって精製した。次いで、生成物をC18カートリッジ上のFC(溶出液:水+0.1% HCOOH/アセトニトリル+0.1% HCOOH)によってさらに精製して、標的化合物を得た。
乾燥DMF(100容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)、カルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表に指定されていない場合は市販品;1.2当量)、DIPEA(1.5当量)、およびT3P(3当量)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を1N NaOHで処理し、次いでAcOEtで抽出し、抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、溶出混合物としてCy / AcOEtを使用するシリカゲル上のFCによって精製した。次いで、生成物をC18カートリッジ上のFC(溶出液:水+0.1% HCOOH/アセトニトリル+0.1% HCOOH)によってさらに精製して、標的化合物を得た。
DMF(40容量)中のカルボン酸(p58、61、62、65~67、71、または表で指定されていない場合は市販品;1.1当量)の溶液に、HATU(1.3当量)およびDIPEA(2.2当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF(20容量)およびDIPEA(1.1当量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp17~18、p21~22、p28~29、p35;1当量)の溶液に滴加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物を適切な溶出液混合物を用いてC18、NH、またはシリカカラムのいずれかでのFCによって精製し、表題化合物を得た。
乾燥DMF(約30容量)中のNaH 60% w/w(1.3当量)の撹拌懸濁液に、所望のアルコール中間体(表に報告されているp78~82、1当量)を室温で添加した。30分後、対応する塩化アリール(1.1当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷水を添加して反応物をクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(混合物Cy/AcOEtで溶出する)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)および/または分取HPLCによって精製して、表題の化合物を得た。
所望のアルコール中間体(表に報告されているp78~82、1当量)をTHF(約40容量)に溶解した。PPh3(1.5当量)、続いて所望のフェノール(市販品、1.5当量)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DIAD(1.5当量)を滴加し、10分後、氷浴を取り外し、混合物を室温に到達させ、その温度で1.5~2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(混合物Cy/AcOEtで溶出する)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
所望のアルコール中間体(表に報告されているp78~82、1当量)をTHF(約40容量)に溶解した。PPh3(1.5当量)、続いて所望のフェノール(市販品、1.5当量)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DIAD(1.5当量)を滴加し、10分後、氷浴を取り外し、混合物を55℃に加熱し、1.5~2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(混合物Cy/AcOEtで溶出する)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(約30容量)中のNaH 60% w/w(1.3当量)の撹拌懸濁液に、所望のアルコール中間体(表に報告されているp78~82、1当量)を室温で添加した。30分後、対応するフッ化アリール(1.1当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷水を添加して反応物をクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(混合物Cy/AcOEtで溶出する)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)および/または分取HPLCによって精製して、表題の化合物を得た。
2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.1当量)をDMF(約25容量)に溶解した後、HATU(1.3当量)、続いてDIPEA(2.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌し、次いでDMF(約25容量)中の所望の中間体(表に報告されているp90~92、1当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を氷冷NH4Cl飽和溶液およびDCMで希釈し、二相を分離し、水相をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をC18カートリッジ上のFC(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸40%からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
ステップa:
2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.18g、5.38mmol)をDMF(5mL)に溶解し、次いでHATU(2.4g、6.36mmol)、続いてDIPEA(1.87mL、10.76mmol)を添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。DMF(0.5mL)中のシス/トランス 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オール(p9、700mg、4.89mmol)の溶液を添加して1時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和溶液およびDCMで希釈し、二相を分離し、生成物をDCMで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のFC(DCM~10% MeOH)によって精製して、シス-3-(ヒドロキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オール(中間体a、900mg)およびトランス-3-(ヒドロキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オール(100mg)を得た。
中間体a(850mg、2.47mmol)およびイミダゾール(670mg、9.88mmol)をDMF(5mL)に溶解した。DMF(3mL)中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド(744mg、4.93mmol)の溶液を滴加し、混合物を完了するまで室温で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のFC(cHex~60% EtOAcで溶出する)によって精製して、3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-4-オール(中間体b、600mg)を得た。
中間体b(250mg、0.54mmol)をDCM(8mL)に溶解し、氷浴で冷却した。DAST(0.144mL、1.09mmol)を滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(8mL)に溶解し、MeOH中のHCl 1.25M(1.25mL、1.25mmol)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のFC(DCM~10% MeOH)によって精製して、[4-フルオロ-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メタノール(中間体c、120mg)を、フッ素化ステップ中のカルボカチオン転位による標的中間体と副産物との混合物として得た。
中間体c(120mg、0.346mmol)をDMF(3mL)に溶解し、氷浴で冷却した。鉱油(21mg、0.52mmol)中のNaH 60% w/w分散液を添加し、混合物を10分間撹拌した後、2,5-ジフルオロピリジン(0.05mL、0.52mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで数回抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得て、これをシリカゲル上のFC(DCM~5%MeOHで溶出する)によって精製し、さらにキラル分取HPLCによってさらに精製した。
以下を得た:
(3S,4Rまたは3R,4S)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(E62):
鏡像異性体1、Rt=24.7分、100% ee
(3R,4Sまたは3S,4R)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(E63):
鏡像異性体2、Rt=32.7分、100% ee
4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp40~42、p49、51、53;1当量)をDMF(約50容量)に溶解し、次いでカルボン酸(p58、p61~62、p65~67、p70、または表に指定されていない場合は市販品;1.2当量)、続いてT3P(2当量)およびDIPEA(2当量)を添加した。混合物を90℃で加熱し、同じ温度で1~18時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのFCによって精製して、表題を得た。
乾燥DMF(約33容量)中の4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp40~42、p49、51、53;1当量)、カルボン酸(p58、p61~62、p65~67、p70、または表で指定されていない場合は市販品;1.2当量)、DIPEA(3当量)、およびT3P(3当量)の混合物を、90℃で40分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのFCによって精製して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(100容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(報告されているp40~42、p49、51,53;1当量)、カルボン酸(p58、p61~62、p65~67、p70、または表に指定されていない場合は市販品;1.2当量)、DIPEA(1.5当量)、およびT3P(3当量)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を1N NaOHで処理し、次いでAcOEtで抽出し、抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、溶出混合物としてCy/AcOEtを使用するシリカゲル上のFCによって精製した。次いで、生成物をC18カートリッジ上のFC(溶出液:水+0.1% HCOOH/アセトニトリル+0.1% HCOOH)によってさらに精製して、標的化合物を得た。
DMF(2mL)中のカルボン酸(1.2当量)およびHATU(1.2当量)の撹拌溶液に、DIPEA(2当量)を添加した。反応物を室温で30分~1時間撹拌し、次いでDMF(1mL)中のアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(1当量)の溶液に添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、反応物をAcOEtで抽出した。合わせた有機相をNH4Clの飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留粗材料を、適切な溶出液を使用して、シリカゲルまたはアミンシリカまたはC18カラムのいずれかでのFCによって精製した。
所望のアルコール中間体(表に報告されているp83~86、1当量)をTHF(約40容量)に溶解した。PPh3(1.5当量)、続いて所望のフェノール(市販品、1.5当量)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DIAD(1.5当量)を滴加し、10分後、氷浴を取り外し、混合物を室温に到達させ、その温度で1.5~2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(混合物Cy/AcOEtで溶出する)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
ハロゲン化アリール(1.5当量)の溶液に、鉱油(1.5当量)中のNaH 60%分散液と所望のアルコール中間体(表に報告されているp83~86、1当量)を添加した。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カートリッジ(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
DMSO(15~40容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p157、p170~175;1当量)の溶液に、適切なハロゲン化アリール(1~1.2当量)およびDIPEA(2~10当量)を添加した。反応混合物を90~100℃で1時間~一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
DMF(15~20容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p176~177;1当量)の溶液に、適切なハロゲン化アリール(1.2当量)およびK2CO3(1.4当量)を添加した。反応混合物を90~100℃で1時間~一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
DMF(15~30容量)中の適切なカルボン酸(例えば、p105;1~1.1当量)およびDIPEA(1.6当量)の溶液に、TBTU(1.5当量)を添加した。混合物を室温で30分から1時間撹拌した。次いで、DMF(15~30容量)に溶解した2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p51;1当量)を滴加し、反応物を室温で1時間~一晩撹拌した。次いで、それをEtOAcで希釈し、飽和溶液NaHCO3および飽和溶液NH4Clで洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、有機相を再結合し、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
トルエン(約15容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p170;1当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(2当量)、BINAP(0.1当量)、および適切なハロゲン化アリール(1.2当量)の懸濁液を、N2/真空サイクルで脱気した。Pd2(dba)3(0.03当量)を添加し、反応物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈した。水相をEtOAcで抽出し、層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
1,4ジオキサン(約60容量)カリウムtert-ブトキシド(2当量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p170;1当量)および適切なハロゲン化アリール(1当量)の懸濁液に、DavePhos(0.1当量)およびPd2(dba)3(0.5当量)を添加し、反応物を90℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈した。水相をEtOAcで抽出し、層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
所望のアルコール中間体(例えば、p86、1当量)をTHF(約40容量)に溶解した。PPh3(1.5当量)、続いて所望のフェノール(1.5当量)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DIAD(1.5 eq)を滴下し、混合物をRTに到達させた後、55℃で1~3時間加熱した。混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(溶出液水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸から)によって精製して、表題化合物を得た。
DCM(約20容量)中のチオール中間体(p141または表に指定されていない場合は市販品;1.3当量)および二塩化オキサリル(1.6当量)の懸濁液に、DMF(約15用量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(p170、1当量)およびトリエチルアミン(2当量)の溶液を滴下した。泡立ちが観察された。反応物を室温で5分間撹拌した後、85℃で加熱し、5~12時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および飽和溶液NaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料を、シリカゲル上のFCおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
DMF(10~20容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p171、p175、またはp177;1当量)の溶液に、適切なハロゲン化アリール(1-1.2当量)およびDIPEA(1.5当量)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
1,4-ジオキサン(約10容量)中の2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(例えば、p171およびp173、1当量)の溶液に、適切なハロゲン化アリール(例えば、p187、1.1当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6-トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスフィン(0.2当量)、およびナトリウムtert-ブトキシド(1.1当量)を添加した。混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルおよび/またはNHカラム(溶出混合物Cy/AcOEt)および/またはC18カラム(水+0.1%ギ酸/MeCN+0.1%ギ酸からの溶出液)によって精製して、表題化合物を得た。
結合していない脳画分の測定(平衡透析)
Kalvass and Maurer,2002に記載されているように、96ウェル形式の平衡透析を使用して、結合していない脳画分を決定した。2mL/g CSFサロゲート(7.30g/L NaCl、186.4mg/L KCl、239.9mg/L MgCl2、185.2mg/L CaCl2、および536.0mg/L Na2HPO4・7H2O、pH 7.4)を使用して、脳ホモジネートを調製した。Spectrum Laboratories Inc.(Rancho Dominguez,CA)から得られた透析膜(12~14-kDaカットオフ)を、水(HPLCグレード)中で60分間、続いて20%エタノール中で20分間、CAFサロゲート中で15分間馴化した(condition)。
Claims (18)
- 式Iの化合物であって、
式中、
L1が、直接結合もしくは-[CR5R6]-を表し、
Xが、-O-、もしくは-N(Rx)-を表し、
Aが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ1基で任意に置換されており、
L2が、直接結合もしくは-C(=O)-を表し、
Bが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ2基で任意に置換されており、
L3が、-CH2-もしくは-CH2CH2-を表し、
R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、-OR7、もしくは1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~4アルキルを表し、
R3、R4、R5、およびR6が、独立して、水素、もしくは1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~4アルキルを表し、
R7が、水素、もしくは1つ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1~6アルキル基を表し、
Rxが、水素、C1~6アルキル、もしくはC3~6シクロアルキル(後者の2つの基は、1つ以上のハロ原子によって任意に置換されている)を表し、
Q1およびQ2が、独立して、ハロゲン、-CN、-NHCOR12、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、-O-C1~6アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール(後者の5つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチルから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている)を表し、
R12が、C1~6アルキルもしくはフェニルを表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。 - L2が、-C(=O)-を表す、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ1基によって任意に置換されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、1つ以上のQ2置換基によって任意に置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-[(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-2-{[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]カルボニル}-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(3-フルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(2-フルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-ブロモフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(3,4-ジフルオロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-(4-メチルフェノキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-クロロフェノキシメチル)-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-クロロ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-(2-メトキシ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-(2-シクロプロピル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
6-フルオロ-2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾチアゾール、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノリン、
2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-3-[({7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
2-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノキサリン、
N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}イソキノリン-3-アミン、
N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノリン-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
(3S,4R)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-4-フルオロ-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
1-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
7-クロロ-2-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}キノキサリン、
3-{[4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3R,4R)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3R,4S)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3S,4S)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
3-{[(3S,4R)-4-メチル-2-(2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メトキシ}イソキノリン、
(3R,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-(4-フルオロフェノキシメチル)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-6-フルオロ-2-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
トランス-3-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-2’-(3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル)-6’-メチル-2,3’-ビピリジンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-{6-メチル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4S)-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2-[3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)イソキノリン-3-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キナゾリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-2-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
(3S,4S)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
(3R,4R)-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-{3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル}-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
シス-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-4-メチル-2-[6-メチル-3-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンのラセミ混合物、
トランス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-5-クロロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キナゾリン-2-アミンのラセミ混合物、
トランス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-5-クロロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-5-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-({(3R,4S)-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-({(3S,4R)-4-メチル-2-[2-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-6-フルオロ-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-{[2-(3-エトキシ-6-メチルピリジン-2-カルボニル)-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
シス-3-(3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
3-[(3S,4R)-3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
3-[(3R,4S)-3-{[(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
シス-5-フルオロ-6-メチル-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}キノキサリン-2-アミン、
シス-6,7-ジフルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-4-フルオロ-N-({4-メチル-2-[5-メチル-2-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)アニリンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-({(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-({(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリド[2,3-b]ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-フルオロキノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロキノキサリン-2-アミン、
N-{[(3R,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-6-フルオロキノキサリン-2-アミン、
シス-N-{[4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン、
シス-5-メチル-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-6-フルオロ-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミンのラセミ混合物、
6-フルオロ-N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
6-フルオロ-N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-6-フルオロ-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)キノキサリン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-3-{4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル}-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
3-[(3S,4R)-4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
3-[(3R,4S)-4-メチル-3-[({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-3-[4-メチル-3-({[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-3-(3-{[(6-フルオロキノキサリン-2-イル)アミノ]メチル}-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)-2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン、
シス-N-({4-メチル-2-[1-メチル-4-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[4-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)または(3R,4S)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)または(3S,4R)-4-メチル-2-[6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
N-{[(3S,4R)または(3R,4S)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
N-{[(3R,4S)または(3S,4R)-4-メチル-2-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-シクロプロピルピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-5-シクロプロピル-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピラジン-2-アミンのラセミ混合物、
シス-N-({2-[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)-5-シクロプロピルピリミジン-2-アミンのラセミ混合物、および
シス5-シクロプロピル-N-({2-[5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-4-メチル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}メチル)ピリミジン-2-アミンのラセミ混合物からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 請求項1~6のいずれか一項に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して含む、薬学的製剤。
- オレキシン-1および/またはオレキシン-2受容体の拮抗作用が所望される、および/または必要とされる疾患または障害の治療または予防における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- オレキシン-1および/またはオレキシン-2受容体の拮抗作用が所望される、および/または必要とされる疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項1~6のいずれか一項に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患または障害が、物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食症、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項9に記載の使用のための化合物。
- 前記疾患または障害が、物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食症、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、過食症、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、またはコカイン嗜癖である、請求項9または11に記載の使用のための化合物。
- 前記疾患または障害が、過食症、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、またはコカイン嗜癖である、請求項10または12に記載の使用。
- 組み合わせ製品であって、
(A)請求項1~6のいずれか一項に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、
(B)請求項9~14のいずれか一項に定義される疾患または障害の治療において有用である、別の治療薬と、を含み、
成分(A)および(B)の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - Xが-O-を表す、請求項1に定義される式Iの化合物の調製のためのプロセスであって、以下のいずれかの反応を含むプロセス:
(i)下記式IVAの対応する化合物と、下記式Vの化合物との反応、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、およびBが、請求項1に定義されるとおりである、
A-OH V
式中、Aが、請求項1に定義されるとおりである;
または、
(ii)上記式IVAの対応する化合物と、下記式VIの化合物との反応、
A-Lx VI
式中、Aが、請求項1に定義されるとおりであり、Lxが、好適な脱離基を表す、
または、
(iii)下記式VIIの対応する化合物と、上記式Vの化合物との反応、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、およびBが、請求項1に定義されるとおりであり、Lyが、好適な脱離基を表す。
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