CN102753540B - α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体之配体化合物及其衍生物、立体异构体、可药用盐和含有它们的组合物。本发明涉及式(I)的新的α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体之配体化合物及其衍生物、立体异构体、可药用盐和含有它们的组合物。

Description

α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体
技术领域
本发明涉及式(I)的新的α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体之配体化合物及其立体异构体、可药用盐和包含它们的组合物。 
Figure GDA0000389255720000011
本发明还涉及制备上述新化合物及其立体异构体和可药用盐的方法。 
通式(I)的化合物可用于治疗与α4β2烟碱型受体相关的多种疾病。 
背景技术
烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)或神经元烟碱型受体(Neuronal nicotinic receptor，NNR)介导非常广泛范围的生理效应，已经被作为靶标用于治疗多种病症。nAChR属于配体门控离子通道(ligand gated ion channel，LGIC)超家族，广泛分布于整个中枢神经系统(central nervous system，CNS)和外周神经系统(peripheral nervous system，PNS)中。已认识到NNR在调节CNS功能以及多种神经递质的释放中发挥重要作用。通常，NNR是由亚基蛋白质的五聚体装配而构建的。迄今已鉴定了nAChR的17个亚基，其鉴定为α2-α18、β1-β4、γ、δ和ε。这些亚基中，8种神经元α(α2至α9)和三种神经元β(β2至β4)主要存在于哺乳动物脑中(参见例如Monteggia LM等，Cloning and transient expression of genes encoding the human alpha4and beta2neuronal nicotinic acetylcholine receptor(nAChR)subunits，Gene：1995，155：189-193；Graham A等，Immunohistochemical localization of  nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum，Neuroscience.2002；113：493-507)。还存在多种功能上不同的nAChR复合物；因为同聚的功能性五聚体或不同亚基的组合可复合在一起(参见例如Hogg，R.C等，Nicotinic acetylcholine receptors：from structure to brain function，Rev.Physiol，Biochem.Pharmacol，2003，147：1-46)。 
对于编码nAChR之基因家族的鉴定以及其在中枢神经系统中的表达和功能的不断增长的认识引起了对于其作为药物靶点之潜力的关注的不断增加(参见，例如HoggR.C等，Nicotinic Acetylcholine Receptors as Drug Targets，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2004，3：123-130；Suto等，Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as drug targets，Expert opin.Ther. Targets2004，8：61-64)。 
基于直接效应和来自可获得的科学研究的指示，神经元烟碱型α4β2受体配体在人中存在许多潜在的治疗用途。神经元烟碱型α4β2受体已经参与不同的治疗，如认知障碍，包括阿尔茨海默病、帕金森病、注意力缺陷／活动过度病症、精神分裂症和Tourette综合征(参见例如Newhouse等，Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance，CHrr.Opin.Pharmacol.2004，4：36-46；Levin E.D等，Nicotinic Treatment for Cognitive Dysfunction，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：423-431；Graham A.J.等，Human Brain Nicotinic Receptors，their Distribution and Participation in Neuropsychiatric Disorders，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：387-397；McEvoy J.P等，The Importance of Nicotinic Acetylcholine Receptors in Schizophrenia，Bipolar Disorder and Tourette′s Syndrome，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：433-442)。 
在多种啮齿类动物疼痛模型中的研究已证实了α4β2受体配体具有高度有效地治疗多种疼痛状态和炎症的潜力(参见，例如Vincler等，Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics，Expeft Opin.Invest.Drugs，2005，14：1191-1198；Decker MW等，The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control，Expert Opin Investig Drugs.2001Oct；10(10)：1819-30；Miao等，Central terminals of nociceptors are targets for nicotine suppression of inflammation，Neuroscience2004，123：777-84)。 
正在进行有大量的努力以理解高胆碱能神经传递，其与情绪抑郁状态 有关，表明其可能是通过神经元烟碱型受体过度活化介导的，而且许多抗抑郁药的治疗作用可以部分地是经由这些受体的抑制介导的。因此，神经元烟碱型α4β2受体配体可代表一个用于治疗抑郁和焦虑病症的治疗剂的新类型(参见，例如Shytle等，Nicotinic acetylcholine receptors as targets for antidepressants，MoI.Psychiatry2002，7：525-35；Shytle等，Neuronal nicotinic receptor inhibition for treating mood disorders：preliminary controlled evidence with mecamylamine，Depress.Anxiety，2002，16：89-92)。最新研究还报道了nAChR在神经退行性疾病中起作用。烟碱及亚型选择性nAChR配体可以在体外细胞培养系统中和这些病症动物模型的体内研究中提供神经保护(参见，例如O′Neill等，The role of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in acute and chronic neurodegeneration，Curr. Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：399-411)。 
α4β2nAChR亚型对于烟碱具有最高的亲和力，是调节烟碱中枢作用的主要候选者。长期烟碱暴露(在人、动物和细胞培养物系统中)导致α4β2nAChR的数量增加(上调)，停用导致功能性并发症。这些研究表明，神经元烟碱型α4β2受体配体在治疗成瘾方面起重要作用(Dwoskin等，A novel mechanism of action and potential use forlobeline as a treatment for psychostimulant abuse，Biochem.Pharmacol.2002，63：89-98；Coe等，3，5-Bicyclic aryl piperidines：a novel class ofα4β2nAChR partial agonists for smoking cessation，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15：4889-97)。还预期α4β2受体配体用于治疗肥胖症(Li等，Nicotine，body weight and potential implications in the treatment of obesity，Curr. Top.Med.Chem.2003，3：899-919)。 
总之，上述研究强烈地表明，作为α4β2受体调节剂(即配体)的化合物可用于包括如下的治疗适应症：治疗与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病，例如阿尔茨海默病和注意力缺陷症；治疗人格障碍，例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦虑、抑郁和强迫症；治疗疼痛和炎症；治疗行动或运动障碍，例如帕金森病和癫痫；治疗与神经退行有关的疾病，例如中风或头部创伤；或药物成瘾(包括对烟碱、酒精和其它滥用物质的成瘾)戒断以及肥胖症。 
专利公布WO2008057938(A1)、US20040192673(A1)和EP296560(B1)公开了一系列作为烟碱型乙酰胆碱受体之配体的化合物，并声称其可用于治疗多种CNS病症。虽然已经公开了一些烟碱性乙酰胆碱受体化合物， 但仍然需要可用于调节烟碱型乙酰胆碱受体的化合物。在我们的烟碱型乙酰胆碱受体领域的研究中，我们发现式(I)的双环化合物显示了非常高的烟碱型乙酰胆碱受体亲和力。因此，本发明的一个目的是提供在治疗/预防多种中枢神经系统病症或受α4β2烟碱型受体影响的病症中可用作治疗剂的化合物。 
发明概述
本发明涉及式(I)的新的α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体之配体化合物及其立体异构体、可药用盐以及含有它们的组合物。 
Figure GDA0000389255720000041
其中
Figure GDA0000389255720000042
表示杂芳基； 
R1表示氢或烷基； 
R2表示氢； 
R3表示氢、羟基、卤素； 
R4表示氢或烷基；任选地，R1和R4可与氮原子一起形成杂环基； 
“m”表示1； 
“n”表示1； 
“p”表示0至3； 
“q”表示0至1。 
本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物用于制造用于治疗与α4β2烟碱型受体相关的多种疾病的药物的用途。 
特别地，本发明的化合物可用于治疗多种病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性疾病、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍／多动综合征，Attention Deficient Disorder／Hyperactivity Syndrome)、疼痛、精神病、精神病性抑郁、帕金森病、精神分裂症、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、轻度认知损伤和肥胖。 
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其含有与至少一种合适的载体、稀释剂、辅料或赋形剂混合的至少一种治疗有效量的式(I)化合物及其立体异构体和可药用盐。 
在另一方面中，本发明还提供了用于医学诊断或治疗的放射标记的式(I)化合物，以及放射标记的式(I)化合物用于制备可用于治疗与α4β2烟碱型受体相关的多种疾病的药物的用途。 
在另一个方面中，本发明涉及本发明化合物与至少一种其他活性成分组合用于制造用于治疗或预防疾病或病症之药物的用途。 
在另一个方面中，本发明涉及包含式(I)化合物的组合物以及使用式(I)化合物的方法。 
在另一个方面中，本发明还涉及制备式(I)化合物及其立体异构体和可药用盐的方法。 
本发明的代表性化合物包括以下列举的那些化合物及其立体异构体和可药用盐。本发明不应当被解释为仅限于此。 
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]-二甲胺盐酸盐； 
[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基]甲胺； 
呋喃-2-基-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐； 
N-[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺盐酸盐； 
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]乙胺酒石酸盐； 
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-吡咯烷-1-基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐； 
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷； 
N-[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]二甲胺； 
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺； 
N-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺富马酸盐； 
[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]甲胺富马酸盐； 
N-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺富马酸盐； 
N-[2-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺； 
[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲胺富马酸盐； 
[2-(3-溴-2-乙氧基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基-甲基]甲胺富马酸盐； 
N-[2-(3-羟基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺； 
N-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐； 
N-(2-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐； 
N-(2-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐； 
N-(2-(2-氯吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐； 
N-(2-(3-甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐； 
N-(2-(3-甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺酒石酸氢盐； 
N-(2-(3-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐； 
N-(2-(喹啉-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐； 
N-(2-(3-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐； 
N-(2-(喹啉-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐； 
苯并呋喃-2-基-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐； 
(7-溴苯并呋喃-2-基)-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐； 
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮； 
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)呋喃-2-基甲酮酒石酸盐； 
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)(5-溴吡啶-3-基)甲酮酒石酸盐； 
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-2-基甲酮酒石酸盐； 
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-3-基甲酮酒石酸盐； 
(3-氨基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-4-基甲酮酒石酸盐； 
发明详述
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义： 
术语“卤素”意为氟、氯、溴或碘。 
术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和现象、并且具有一至八个碳原子的直链或支链烃基，并且其通过单键与分子的其余部分相连。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。 
术语“烷氧基”指通过氧键连接与分子其余部分相连的烷基。示例性的“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。 
术语“环烷基”意为3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。 
术语“环烷基烷基”意为与烷基直接相连的环烷基。 
术语“环烷氧基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷氧基”包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己基氧等。 
术语“卤代烷基”意为含有1至3个碳原子的直链或支链烷基。示例性的“卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。 
术语“卤代烷氧基”意为含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。示例性的“卤代烷氧基”包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等。 
术语“芳基”意为源自简单芳香环的任何官能团或取代基。示例性的“芳基”包括苯基、萘基等。 
术语“杂芳基”意为含有环结构的有机化合物，所述环结构除了含有碳之外还包含诸如硫、氧或氮原子作为环的一部分，这些额外的原子可在环中重复超过一次。这些环可以是简单的芳香环或非芳香环。示例性的“杂芳基”包括吡啶、嘧啶、苯并呋喃基、苯并噻吩、呋喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、吡咯基、
Figure GDA0000389255720000081
唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基等。 
术语“杂芳烷基”意为直接与烷基键合的杂芳基环基。 
术语“杂环基”意为3至12元环，其环结构包含1至3个杂原子，这些额外的原子可在环中重复超过一次。示例性的“杂环基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。 
术语“杂环基烷基”意为直接与烷基连接的杂环基环。 
以下基团可以是取代或未取代的，它们是环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。这些基团上任选的取代基可选自：氢、羟基、卤素、硝基、硫基(thio)、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。 
术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括镜像异构体(对映体)、几何(顺-反)异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此不是镜像的异构体(非对映体)。它还包括旋转异构体，其是通过围绕仅一个σ单键旋转而不同的构象异构体(conformer)。 
术语“治疗”包括例如预防性(preventative)治疗、防止性(prophylactic)治疗和姑息性(palliative)治疗的所有含义。 
词语“可药用盐”表明物质或组合物必须与用于治疗哺乳动物之制剂所包含的其他成分在化学和/或毒理学上相容。 
短语“治疗有效量”定义为(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状；(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状的发作的本发明化合物的量。 
使用市售试剂而无需进一步纯化。室温指25-30℃。使用KBr和在固态下进行IR。除非另有说明，否则所有的质谱都是在使用ESI条件下进行的。1H-NMR NMR光谱是用Bruker仪器在400MHz记录的。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标物。化学位移值表示为ppm(parts per milliom)(δ)值。使用下述缩写表示NMR信号的多重态：s=单峰，bs=宽单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，qui=五重峰，h=七重峰，dd=双双重峰，dt=双三重峰，tt=三重三重峰，m=多重峰。色谱指使用100-200目硅胶且在氮气压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱。 
本发明的化合物可与用于治疗或预防上文中所列病症的其他治疗性药剂或方法组合使用。这样的试剂或方法包括5-HT1-7受体、GABA反向激动剂以及其它烟碱型乙酰胆碱受体。 
本发明的化合物与上述组合性治疗剂或方法可以分开施用(例如各部分的药盒)或在一种药物组合物(例如胶囊或片剂)中一起施用。此外，本发明的组合中的一种元素可以在施用所述组合中另一种元素之前、同时或之后进行施用。如果本发明化合物与所述一种或更多种另外的活性成分存在于分开的制剂中，则这些分开的制剂可以同时或依次施用。 
因此，本发明涉及本发明的化合物与至少一种另外的活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病和病症的药物中的用途。 
可很容易地获得多种放射性同位素，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、碘、氟、溴和氯的同位素。例如：2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、 17O、18O、31P、32P、35S、123I、124I、125I、131I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br和36Cl。 
可通过采用有机化学中已知的标准技术对通式(I)的化合物进行放射标记。或者，用放射性同位素作为用于式(I)化合物合成中的原料之一或中间体中的取代基来对式(I)化合物进行放射标记。 
放射标记化合物的合成可以方便地由专门进行放射标记探针化合物的订制合成的放射同位素供应商进行，例如Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambrige Isotopes Laboratories，Inc.Andover，MA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.&St.Louis，MO； 
式(I)化合物的放射性标记类似物可用于临床研究以评价α4β2烟碱型受体之配体在多种疾病领域中的作用，其中认为α4β2烟碱型受体之配体与所述领域相关。 
式(I)的放射性标记化合物可用作显像剂和生物标志物，用于医学治疗和诊断。这样的放射性标记化合物还可用作药理学工具，用于研究α4β2烟碱型受体的功能和活性。例如，同位素标记的化合物尤其可用于SPECT(单光子发射化合物断层显像，single photon emission compound tomography)以及用于PET(正电子发射断层显像，positron emission tomography)。 
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常将它们配制成符合标准药物实践的药物组合物。 
本发明的药物组合物可以采用一种或更多种可药用载体以常规方法配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成口服、口含、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或适合于通过吸入或吹入给药的形式。 
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在 使用前用水或其他适合的载体构建。这些液体制剂可以通过常规方法用可药用添加剂制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。 
对于口含施用而言，所述组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。 
可将本发明的活性化合物配制成通过注射进行的肠胃外施用(包括采用传统的导管插入技术或输注)。注射用制剂可以单位剂型存在(例如，在安瓿中或在多剂量容器中)，并添加防腐剂。所述组合物的形式可以是油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液，并可包含配制剂(formulating agent)，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末形式，以在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)重构。 
还可将本发明的活性化合物配制成直肠组合物(比如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)。 
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物可以以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的容器中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。 
用于在普通成人中治疗上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷”(“puff”)包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。 
有效量的上述通式(I)化合物可用于与常规药用辅助剂(auxiliary)、载体和添加剂一起制备药物。 
这样的治疗包括多种选择：例如，在单个剂型中同时施用两种相容性化合物，或者以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开施用以根据已知的药理学原则使药物的有利作用最大 化或使潜在的副作用最小化。 
活性化合物的剂量可根据以下因素而变化，例如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度及类似因素。因此，本文中任何处提到的通式(I)化合物的药物有效量均考虑上述因素。对治疗普通成人的上述病症而言，无论口服、肠胃外、经鼻或口含施用，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1至200mg活性成分，并可以例如每日1至4次施用。 
制备方法
可通过如下所示的方案I制备式(I)化合物。 
Figure GDA0000389255720000121
方案I
在上述式(13)中，符号“Z”表示卤素。式(12)化合物与式(13)化合物反应形成式(14)化合物。式(14)的羟基被转化为甲磺酸酯基，形成式(15)化合物。用烷基胺处理式(15)化合物形成式(I)化合物。 
在上述制备的第一个步骤中，在2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘(2，2’-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl，BINAP)以及钯催化剂存在下，使式(12)化合物与式(13)化合物偶联以获得式(14)化合物。该反应优选在例如以下溶剂中进行：1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙酸 乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合物，并且优选通过使用1，4-二氧六环进行。该反应可在例如以下碱的存在下进行：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸铯或其混合物，并且优选通过使用叔丁醇钠进行。该反应通过使用例如以下膦酰基配体进行：2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘、Xanthphos、dppf、cy3p、Tol3P或其混合物，优选使用2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘。所述钯试剂包括Pd(oAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(pph3)2Cl2、Pd(pph3)4和Pd(dba)2，并且优选Pd2(dba)3。根据所选择的溶剂，反应温度的范围可为室温至150℃，并且优选为90℃至130℃的温度范围。该反应还可在微波条件下进行。反应持续时间为10至25小时，优选1至18小时。 
在上述制备的第二个步骤中，在甲磺酰氯存在下，使式(14)化合物转化为式(15)化合物(在碱存在下)。该反应优选在例如以下溶剂中进行：1，4-二氧六环、四氢呋喃、三乙胺、甲苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷等或其混合物，并且优选通过使用吡啶和二氯甲烷进行。该反应在例如以下碱的存在下进行：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钙、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等及其混合物，并且优选通过使用三乙胺进行。反应持续时间为1至4小时，优选1至3小时。 
在上述制备的第三个步骤中，用烷基胺处理式(15)化合物以形成通式(I)化合物。该反应优选地在例如以下的溶剂中进行：乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等或其混合物，并且优选通过使用二甲基甲酰胺进行。反应持续时间为16至30小时，优选22至26小时。 
按照制备1的描述合成式(12)的原料。式(12)和(13)的原料可商购得到，或者可通过常规方法或通过用已知方法进行修改而制得。 
式(I)化合物还可通过使用如下所示方案II来制备 
Figure GDA0000389255720000141
方案II
在上述式(13)中，符号“Z”表示卤素。式(12)化合物与式(13)化合物反应形成式(14)化合物。式(14)的羟基被转化为甲磺酸酯基，形成式(15)化合物。用叠氮化物盐处理式(15)化合物生成式(16)化合物。使式(16)化合物还原以形成式(I)化合物。 
在上述制备的第一个步骤中，在2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘(BINAP)以及钯催化剂存在下，式(12)化合物与式(13)化合物偶联以获得式(14)化合物。该反应优选在例如以下溶剂中进行：1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合物，并且优选通过使用1，4-二氧六环进行。该反应可在例如以下碱得存在下进行：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸铯或其混合物，并且优选通过使用叔丁醇钠进行。该反应通过使用例如以下的膦酰基配体进行：2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘、Xanthphos、dppf、cy3p、Tol3P或其混合物，优选使用2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘。所述钯试剂包括Pd(oAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(pph3)2Cl2、Pd(pph3)4和Pd(dba)2，并且优选Pd2(dba)3。根据所选择的溶剂，反应温度可为室温至150℃，并且优选90℃至130℃的温度范围。该反应还可在微波条件下 进行。反应持续时间为10至25小时，优选1至18小时。 
在上述制备的第二个步骤中，在甲磺酰氯存在下，式(14)化合物被转化为式(15)化合物(在碱存在下)。该反应优选在例如以下溶剂中进行：1，4-二氧六环、四氢呋喃、三乙胺、甲苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷等或其混合物，并且优选通过使用吡啶和二氯甲烷进行。该反应在例如以下碱的存在下进行：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钙、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等及其混合物，并且优选通过使用三乙胺进行。反应持续时间为1至4小时，优选1至3小时。 
在上述制备的第三个步骤中，用叠氮化物盐处理式(15)化合物以形成通式(16)化合物。该反应优选地在例如以下溶剂中进行：乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等或其混合物，并且优选通过使用二甲基甲酰胺进行。反应持续时间为2至20小时，优选14至18小时。根据所选择的溶剂，反应温度可为室温至150℃，并且优选70℃至110℃。 
在上述制备的第四个步骤中，将式(16)化合物还原以形成通式(I)化合物。该反应优选在例如以下溶剂中进行：乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等或其混合物，并且优选通过使用THF与水的混合物进行。该反应可在例如以下膦酰基试剂的存在下进行：三环己基膦、三邻甲苯基膦、三苯基膦或其混合物，并且优选通过使用三苯基膦进行。该反应还可在氢气氛下使用钯催化剂、雷尼镍(Raney nickel)等进行。该反应还可通过使用氢化物试剂(例如，NiBH4、LiAlH4、DIBAL-H等)进行。反应持续时间为12至20小时，优选14至18小时。根据所选择的溶剂，反应温度可为-10℃至40℃，并且优选-5℃至35℃。 
按照制备1中的描述合成式(12)的原料。式(12)和(13)的原料可商购得到，或者可通过常规方法或通过已知方法进行修改而制得。 
式(I)化合物还可通过使用如下所示的方案III来制备 
Figure GDA0000389255720000161
方案III
在上述式(13)中，符号“Z”表示卤素。使式(17)化合物与式(13)化合物反应形成式(19)化合物。将式(19)化合物脱保护以形成式(I)化合物。 
在上述制备的第一个步骤中，在例如以下溶剂的存在下使式(17)化合物与式(13)化合物偶联：二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合物，并且优选通过使用二氯甲烷进行。该反应可在例如以下碱的存在下进行：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺或其混合物，并且优选通过使用二异丙基乙胺进行。根据所选择的溶剂，反应温度可为20℃至40℃，并且优选25℃至35℃。反应持续时间为0.5至2小时，优选1至1.5小时。可任选地使用其他催化剂，例如4-二甲基氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，DMAP)。 
在上述制备的第二个步骤中，在例如以下溶剂的存在下使式(19)化合物脱保护形成式(I)化合物：乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等或其混合物，并且优选使用乙醇进行。该反应在氢气氛下使用钯催化剂进行。反应持续时间为1至5小时，优选2至4小时。根据所选择的溶剂，反应温度可为20℃至40℃，并且优选25℃至35℃。 
按照制备2中的描述合成式(17)的原料。式(17)和(13)的原料还可通过常规方法或通过使用已知方法进行修改来制得。 
在过程(ii)中，合适的胺保护基包括磺酰基(例如，对甲苯磺酰基)、酰基(例如，乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如，苄基)，其可通过水解(例如，使用酸如盐酸或三氟乙酸)或还原(例如，苄基的氢解或者使用乙酸中的锌还原性除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去，视情况而定。另一些合适的胺保护基包括三氟乙酰基，其可通过碱催化水解或结合有苄基的固相树脂(例如，结合了2，6-二甲氧基苄基的Merrifield树脂(Ellman linker))而除去，所述树脂可通过酸(例如，用三氟乙酸)催化水解而除去。 
在过程(iii)中，可通过使用合适的酸或酸衍生物的反应常规地制备可药用盐，如之前详细描述的那样。 
式(I)的某些化合物能够以立体异构形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，本发明扩展到每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可以通过常见方法来彼此分离；或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。本发明还扩展到互变异构形式及其混合物。 
一般来说，立体异构体通常是作为消旋体获得的，其可以按照本来已知的方式分离成旋光异构体。在通式(I)化合物具有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，在通式(I)化合物包含多个不对称碳原子的情况下，本发明的非对映形式扩展至每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳且通常作为外消旋体获得的通式(I)的那些化合物可以按照常见方法彼此分离，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。然而，也可以先使用光学活性化合物，然后得到作为最终化合物的相应的光学活性对映体或非对映体化合物。 
通式(I)化合物的立体异构体可以通过如下一种或更多种方法来制备： 
i)可以以光学活性形式使用一种或更多种试剂。 
ii)在还原反应过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。所述手性配体可以优选地为手性膦。 
iii)立体异构体的混合物可通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映异构体盐。然后，可通过诸如分级结晶、色谱等方法(随后通过将该衍生物水解而分离光学活性产物的附加步骤)分离所产生的非对映体混合物。 
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(比如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐)来拆分。 
可以使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。 
合适的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些，例如与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。 
形成本发明一部分的可药用盐可以通过用1-6当量的碱处理式(I)化合物来制备，所述碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。可以使用溶剂如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六环、异丙醇、异丙醚或其混合物。 
实施例
根据下述方法，使用合适的原料制备例如本发明的新化合物。本发明的新化合物通过下述具体实施例进一步举例说明。最优选的本发明化合物是在这些实施例中具体列出的任何一个或全部。然而，不应将这些化合物看作是构成本发明所认定的唯一化合物类别，并且所述化合物(或其部分)的任意组合本身可构成一个类别。下述实施例进一步举例说明制备本发明 化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下述制备方法中的条件和步骤的已知变化方案来制备这些化合物。 
制备1：制备[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲醇 
步骤(i)：制备5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)吡咯烷-2-酮 
向5-羟甲基吡咯烷-2-酮(5克，43.4mmol)的二氯甲烷(174mL)冰冷溶液中添加咪唑(6.5克，95.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(530mg，4.3mmol)，随后添加叔丁基二苯基甲硅烷基氯(12.53克，45.57mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温，搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂以获得15.37克作为胶粘液体的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一反应。 
1H-NMR(CDCl3)：7.65-7.63(m，4H)，7.45-7.37(m，6H)，3.84-3.77(m，1H)，3.62(dd，J=3.9，10.2Hz，1H)，3.50(dd，J=7.7，10.2Hz，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.05(s，9H)； 
质量(m／z)：354[M+H+]。 
步骤(ii)：制备2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
向上述获得的化合物(15.35克，43.42mmol)在乙腈(174mL)中的搅拌溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(6.36克，52.1mmol)和二碳酸叔丁酯(11.0mL，47.8mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱色谱纯化，获得18.28克作为固体的标题化合物。收率：93％(两步骤)。 
熔程：105.9-108.3℃。 
IR(cm-1)：2953，2930，1747，1709，1471，1431，1311，1111，742，705； 
1H-NMR(CDCl3)：7.64-7.56(m，4H)，7.46-7.35(m，6H)，4.22-4.19(m，1H)，3.89(dd，J=4.2，10.5Hz，1H)，3.70(dd，J=2.3，10.5Hz，1H)，2.78(ddd，J=10.4，10.4，17.6Hz，1H)，2.44(ddd，J=3.2，8.8，17.6Hz，1H)，2.22-2.07(m，2H)，1.43(s，9H)，1.04(s，9H)； 
质量(m／z)：454[M+H+]。 
步骤(iii)：制备2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-5-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
在-78℃下，向上述获得之化合物(18.27克，40.28mmol)在四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硼氢化锂(1M，于四氢呋喃中，44.3mL)的溶液。搅拌1小时之后，通过添加碳酸氢钠(68mL)饱和溶液将反应混合物淬灭。将反应混合物温热至0℃，添加过氧化氢(30％w/V，1.3mL)，并搅拌20分钟。将两层分离，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，获得20.0克作为胶粘液体的标题化合物，其纯度足以用于下一反应。收率：95.7％。 
IR(cm-1)：3444，2960，2931，1681，1392，1166，1112，702； 
1H-NMR(CDCl3)：7.71-7.60(m，4H)，7.45-7.32(m，6H)，5.52-5.43(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.75-3.52(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.82(m，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，6H)，1.06(s，9H)； 
质量(m／z)：456[M+H+]。 
步骤(iv)：制备2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
向上述获得之化合物(18.34克，40.2mmol)的甲醇(160mL)冰冷溶液中添加对甲苯磺酸吡啶
Figure GDA0000389255720000201
盐(p-PTS，1.0克，4.02mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌2小时。添加三乙胺(1.2mL，8.04mmol)，减压除去挥发物，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱纯化，得到18.1克作为胶粘液体的标题化合物之异构体混合物。收率：95.7％。 
IR(cm-1)：2958，2931，1701，1390，1366，1163，1112，1085，757，702； 
1H-NMR(CDCl3)：7.70-7.65(m，4H)，7.45-7.35(m，6H)，5.28-5.12(m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.26(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，6H)，1.05(s，9H)； 
质量(m／z)：492[M+Na+]。 
步骤(v)：制备2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-2，3-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯 
将上述获得的化合物(18.1克，38.5mmol)与氯化铵(311mg，5.7mmol)的混合物在减压(50mbar)和150℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，使用230～400目硅胶通过快速柱纯化，得到14.6克作为胶粘液体的标题化合物。收率：86.5％。 
IR(cm-1)：2959，2930，2857，1701，1404，1132，1112，762，741，701； 
1H-NMR(CDCl3)：7.66-7.60(m，4H)，7.45-7.32(m，6H)，6.49(d，J=43.3Hz，1H)，4.95(d，J=34.1Hz，1H)，4.25(d，J=42.0Hz，1H)，3.90-3.58(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)，1.46(s，3H)，1.32(s，6H)，1.04(s，9H)； 
质量(m／z)：438[M+H+]。 
步骤(vi)：制备3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯 
向上述获得的化合物(2.0克，4.56mmol)的二氯甲烷(18mL)冰冷溶液中添加二乙基锌的溶液(1M，己烷中，5.0mL)，随后在15分钟时间内添加二碘甲烷(0.55mL，6.84mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌3小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物的pH调节至8。将两层分离，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱色谱纯化，得到1.5克作为胶粘液体的标题化合物。收率：73％。 
IR(cm-1)：2960，2931，2857，1698，1391，1178，1130，1112，1090，702； 
1H-NMR(CDCl3)：7.68-7.62(m，4H)，7.44-7.32(m，6H)，3.90-3.80(m，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.22-3.13(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.52-1.48(m，1H)，1.40(s，9H)，1.05(s，9H)，0.90-0.80(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)； 
质量(m／z)：452[M+H+]。 
步骤(vii)：制备3-羟甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯 
在10分钟时间内，向上述获得之化合物(16.8克，37.1mmol)的无水四氢呋喃(104mL)冰冷溶液中添加四丁基氟化铵(1M，于四氢呋喃中，37.1mL)。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌12小时。减压除去挥发物，将粗制产物通过快速柱色谱纯化，得到7.0克作为胶粘液体的标题化合物。收率：88.6％。 
IR(cm-1)：3417，2976，2878，1694，1669，1403，1255，1175，1133，1085，773； 
1H-NMR(CDCl3)：4.90(bs，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，3.27(ddd，J=2.3，6.2，8.5Hz，1H)，2.16(dd，J=8.3，13.1Hz，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.49(s，9H)，0.78-0.68(m，1H)，0.43-0.35(m，1H)； 
质量(m／z)：214[M+H+]。 
步骤(viii)：制备(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇 
向3-羟甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(制备1中获得的)(6.5克，14.41mmol)的异丙醇(7mL)冰冷溶液中添加无水氯化氢的异丙醇溶液(3M，28mL)，将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌16小时。用氨的甲醇溶液(7M，14mL)稀释反应混合物，减压除去挥发物。将粗制产物通过230～400硅胶快速柱色谱纯化，得到1.51克标题化合物。收率：93％。 
IR(cm-1)：3348，2934，2866，1666，1398，1086，1044，1021，816，758； 
1H NMR(CDCl3)：3.57(dd，J=3.6，10.9Hz，1H)，3.42(dd，J=4.6，10.9Hz，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.46-1.38(m，1H)，0.52-0.47(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)； 
质量(m／z)：114[M+H+]。 
步骤(ix)：制备[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲醇 
向(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇(750mg，6.63mmol)(在步骤(i)中获得)在压力反应容器中的无水1，4-二氧六环(20mL)中的搅拌溶液中添加3，5-二溴吡啶(1.57克，6.63mmol)、叔丁醇钠(700mg，7.3mmol)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(207mg，0.33mmol)。使反应混合物脱气30 分钟，随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(122mg，0.133mmol)。固定反应容器上的螺帽，使反应温度逐渐升高至110℃，在该温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将粗制产物通过230～400硅胶快速柱色谱纯化，得到600mg作为固体的标题化合物。收率：33％。 
熔程：90.4-93.5℃。 
IR(cm-1)：3242，2934，2893，1573，1538，1456，1379，1193，1004，688，573； 
1H-NMR(CDCl3)：8.19(s，1H)，8.04(s，1H)，7.31(s，1H)，3.80-3.62(m，3H)，3.15-3.07(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10(dd，J=7.7，13.0Hz，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.05-0.96(m，1H)，0.28-0.21(m，1H)； 
质量(m／z)：269，271[M+H+]. 
制备2：制备3-[N-(苄氧基羰基)-N-(甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 
步骤(i)：制备3-甲磺酰基氧基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯 
向3-羟甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(2.52克，11.83mmol)的无水二氯甲烷(10mL)冰冷溶液中添加三乙胺(2.5mL，17.75mmol)，随后添加甲磺酰氯(1.0mL，13.01mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液清洗，随后用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱色谱纯化，得到3.09克作为胶粘液体的标题化合物。收率：90％。 
1H-NMR(CDCl3)：4.45-4.20(m，2H)，3.98-3.90(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.48(s，9H)，0.95-0.85(m，1H)，0.47-0.40(m，1H)； 
质量(m／z)：292[M+H+]。 
步骤(ii)制备3-甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯 
向上述获得之化合物(3.09克，10.61mmol)的二甲基甲酰胺(23mL)搅 拌溶液中添加40％(w／v)二甲胺水溶液(23mL)。搅拌24小时后，将反应混合物用饱和氯化钠溶液(150mL)和2.5M氢氧化钠溶液(23mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将粗制产物通过230～400硅胶快速柱色谱纯化，得到1.95克所需化合物。收率：85％。 
IR(cm-1)：3396，3322，2959，2928，1629，1592，1485，1389，1195，1044，955，861，770； 
1H-NMR(CDCl3)：3.90-3.80(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.84(s，3H)，2.55-2.45(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.50(s，9H)，0.78-0.68(m，1H)，0.57-0.52(m，1H)； 
质量(m／z)：227[M+H+]。 
步骤(iii)：制备3-[N-(苄氧基羰基)-N-(甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯 
向上述获得之化合物(2.0克，8.85mmol)的无水四氢呋喃(35mL)冰冷溶液中添加无水碳酸钾(1.84克，13.3mmol)，随后添加50％w/v的氯甲酸苄酯的甲苯溶液(3.4mL，9.74mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱色谱纯化，得到2.0克作为胶粘液体的标题化合物。收率：63％。 
IR(cm-1)：2958，2930，1697，1586，1404，1252，1175，1127，1085，755； 
1H-NMR(CDCl3)：7.45-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.10-4.0(m，1H)，3.67-3.30(m，2H)，3.25-3.05(m，1H)，2.96(s，3H)，2.18-1.85(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)1.46(s，9H)，0.95-0.85(m，1H)，0.40-0.30(m1H)； 
质量(m／z)：361[M+H+]。 
步骤(iv)：制备3-[N-(苄氧基羰基)-N-(甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 
向上述获得之化合物(1.8克，5.0mmol)的无水二氯甲烷(5mL)冰冷溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将反应混合物逐渐温热至室温，在室温下搅拌6小时。减压蒸发挥发物，用二氯甲烷稀释残余物。将有机层用饱和碳酸 氢钠溶液清洗，随后用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将粗制产物使用230～400目硅胶通过快速柱色谱纯化，得到1.09克标题化合物。收率：85％。 
IR(cm-1)：3316，2931，1699，1585，1485，1402，1300，1151，1079，767，742； 
1H-NMR(CDCl3)：7.42-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.30-3.05(m，2H)，2.98(s，3H)，2.82-2.72(m，1H)，2.05-1.88(m，1H)1.60-1.55(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，0.60-0.50(m1H)，0.38-0.30(m，1H)； 
质量(m／z)：261[M+H+]。 
实施例1：制备N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]-二甲胺盐酸盐 
步骤(i)：制备2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基甲磺酸酯 
向[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲醇(462mg，2.43mmol)的无水二氯甲烷(10mL)冰冷溶液中添加三乙胺(0.51mL，3.6mmol)，随后添加甲磺酰氯(334mg，2.92mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温，搅拌1小时。减压除去挥发物，将粗制产物通过快速柱色谱纯化，得到586mg作为胶粘液体的标题化合物。收率：90％。 
1H-NMR(CDCl3)：8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.26(s，1H)，4.30(dd，J=5.8，10.2Hz，1H)，4.20(dd，J=6.6，10.2Hz，1H)，4.30-3.60(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.0(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.13-1.05(m，1H)； 
质量(m／z)：347，349[M+H+]。 
步骤(ii)：制备N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]二甲胺盐酸盐 
向上述化合物(560mg，2.09mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)搅拌溶液中添加40％(w／v)二甲胺水溶液(4mL)。在搅拌24小时后，将反应混合物用饱和氯化钠溶液(30mL)和2.5M氢氧化钠溶液(4mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将粗制产 物通过230～400硅胶快速柱色谱纯化。将如此获得的产物与在异丙醇中的无水盐酸(3M，4mL)一起搅拌10分钟，减压除去挥发物，用乙醚研磨残余物，得到215mg标题化合物，收率：40％。 
IR(cm-1)：3408，2943，2820，2768，1677，1573，1458，1370，1099，997； 
1H-NMR(DMSO)：9.96(bs，1H)，8.2(s，1H)，8.04(s，1H)，7.47(s，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.40-3.22(m，3H)，2.87(d，J=4.6Hz，3H)，2.83(d，J=4.6Hz，3H)，2.35(dd，J=7.1，13.1Hz，1H)，2.10(dd，J=7.9，13.1Hz，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.0-0.92(m，1H)，0.28-0.21(m，1H)； 
质量(m／z)：296，298[M+H+]。 
实施例2：制备[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基]甲胺 
步骤(i)：制备3-叠氮基甲基-2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 
向甲磺酸酯(实施例1的步骤(i)中获得)(215mg，0.62mmol)的无水二甲基呋喃(2mL)搅拌溶液中添加叠氮化钠(180mg，2.77mmol)。将反应混合物逐渐加热至90℃，搅拌16小时。反应完成后，用乙醚稀释，用水、盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将粗制产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到164mg作为胶粘液体的标题化合物。收率：90％。 
1H-NMR(CDCl3)：8.14(d，J=2.5Hz，1H)，8.0(d，J=2.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.44(dd，J=5.7，8.3Hz，2H)，3.18-3.12(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.12-1.03(m，1H)，0.33-0.28(m，1H)； 
质量(m／z)：294，296[M+H+]。 
步骤(ii)：制备[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基]甲胺 
在冰冷的温度下，向上述化合物(175mg，0.6mmol)的四氢呋喃搅拌溶液中添加三苯基膦(173mg，1.06mmol)和水(32μL，1.8mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温，搅拌16小时。减压除去挥发物，将粗制产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到98mg标题化合物。收率：63％。 
IR(cm-1)：3584，3365，2935，2871，1572，1458，1370，1237，1202，1101，996，841； 
1H-NMR(CDCl3)：8.15(d，J=2.5Hz，1H)，8.01(d，J=2.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.90(d，J=5.5Hz，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.10-1.0(m，1H)，0.30-0.24(m，1H)； 
质量(m／z)：268，270[M+H+]。 
实施例3：制备呋喃-2-基-(3-甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐(异构体) 
步骤(i)：制备呋喃-2-基-[3-[(N-苄氧基羰基-N-甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酮(methanone) 
在惰性气氛下，经30分钟，向在0℃下冷却的3-[N-(苄氧基羰基)-N-(甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(210mg，0.81mmol)的二氯甲烷(2mL)搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.1mmol)和酰基氯(0.09mL，0.89mmol)二氯甲烷(2mL)溶液。使反应混合物逐渐温热至室温，搅拌1小时。完成反应之后，用冷水稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸氢钠干燥，减压除去溶剂。将粗制产物通过硅胶快速色谱纯化，得到两种异构体的混合物206mg。收率：73％。 
IR(em-1)：2936，1699，1626，1484，1406，1300，1198，1142，1066，700； 
1H-NMR(CDCl3)：7.55(s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.20(s，0.5H)，7.17(s，0.5H)，6.50(s，1H)，5.12(s，2H)，4.73-4.62(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，3.01(s，3H)，2.22-2.0(m，1H)，1.96-1.65(m，2H)1.20-1.02(m，1H)，0.61-0.52(m1H)。 
质量(m／z)：355[M+H+]。 
步骤(ii)：制备呋喃-2-基-(3-甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐(异构体) 
在氢气氛下，向呋喃-2-基-[3-[(N-苄氧基羰基-N-甲基)氨甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酮(124mg，0.35mmol)的乙醇(2mL)搅拌溶液中添加钯碳(13mg，10％w／w)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物过滤。减压除去溶剂，将粗制产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到呋喃-2-基-(3- 甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐的两种异构体(分别为20mg和36mg)。收率：73％。 
呋喃-2-基-(3-甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐(异构体-1)的表征数据 
IR(cm-1)：3377，2925，1627，1595，1486，1379，1198，1082，955，861； 
1H-NMR(CD3OD)：7.73(d，J=1.8Hz，1H)，7.16(d，J=3.5Hz，1H)，6.61(dd，J=3.5，1.8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.12-4.02(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.33(s，3H)，3.30-3.15(m，2H)，2.35-2.25(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.10-1.0(m，1H)，0.90-0.80(m，1H)； 
质量(m／z)：221[M+H+]。 
呋喃-2-基-(3-甲基氨甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐(异构体-2)的表征数据 
IR(cm-1)：3408，2955，1623，1596，1486，1460，1378，1197，1081，956，861： 
1H-NMR(CD3OD)：7.81(s，1H)，7.44(d，J=3.2Hz，1H)，6.68(d，J=3.2Hz，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.43(s，2H)，3.82(dd，J=11.8，3.2Hz，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.63(dd，J=11.8，6.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，0.98-0.85(m，1H)，0.80-0.72(m，1H)； 
质量(m／z)：221[M+H+]。 
实施例4～39： 
按照实施例1至3中所描述的方法(有一些非关键的变化)制备了实施例4～39的化合物。 
Figure GDA0000389255720000291
Figure GDA0000389255720000311
Figure GDA0000389255720000321
Figure GDA0000389255720000331
Figure GDA0000389255720000341
Figure GDA0000389255720000351
Figure GDA0000389255720000361
Figure GDA0000389255720000371
Figure GDA0000389255720000381
Figure GDA0000389255720000391
实施例40～67： 
本领域技术人员可按照上述方法制备实施例40～67的化合物。 
Figure GDA0000389255720000392
Figure GDA0000389255720000401
生物测定
实施例68：人或大鼠烟碱型乙酰胆碱α4β2受体的结合测定 
可根据以下方法评价化合物。 
材料与方法： 
受体来源：大鼠脑额叶皮层或表达于CHO细胞中的重组人cDNA 
放射性配体：[3H]金雀花碱15-40Ci／mmole 
最终配体浓度-[2.5nM] 
非特异性决定子：地棘蛙素(Epibatidine)-[0.1μM] 
参比化合物：地棘蛙素 
阳性对照：地棘蛙素 
孵育条件： 
在室温下，将递增浓度的试验化合物或标准品与在120mM NaCl、2.5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2和50mM TRIS-HCl(pH7.4)中的膜受体和放射性配体一起孵育60分钟。通过快速真空过滤在玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定截留在过滤器上的放射性，并与对照值比较，以便确定试验化合物与克隆的人或大鼠受体结合位点之间的任何相互作用。 
实施例编号 Ki(nM)
1. 23
2. 7
3. 41.7
4. 59.4
5. 700
8. 610
10. 77
11. 46.4
12. 77.3
13. 3.5
14. 179
15. 383
16. 451
18. 6.4
20. 13.0
21. 465
22. 58.13
23. 2
24. 681
25. 6.9
26. 5.7
27. 253
28. 140
[0280] 
29. 135
30. 247
31. 1646
32. 38.3
33. 2997
34. 55.0
35. 38.7
36. 17.8
37. 11.6
38. 45
39. 109
参考文献：Bunnelle W.H.，Daanen J.F.，Ryther K.B.，Schrimpf M.R.，Dart M.J.，Gelain A.，Meyer M.D.，Frost J.M.，Anderson D.J.，Buckley M.，Curzon P.，Cao Y-J.，Puttfarcken P.，Searle X.，Ji J.，Putman C.B.，Surowy C.，Toma L.and Barlocco D.Structure-Activity Studies和Analgesic Efficacy of N-(3-Pyridinyl)-Bridged Bicyclic Diamines，Exceptionally Potent Agonists at Nicotinic Acetylcholine Receptors.J.Med.Chem.2007，50，36-27。 
实施例69：测定烟碱型乙酰胆碱α4β2受体之配体的IC50和Kb值 
对于基于细胞的测定而言，使用表达重组体人α4β2烟碱型乙酰胆碱受体和瞬时表达水母素蛋白的稳定的CHO细胞系。所述测定提供了基于非放射性的测定化合物结合配体即门控离子通道的方法。在这一具体测定中，测量细胞内钙的水平(其通过通道的活化或抑制而调节)。通道和水母素基因均在强CMV启动子的控制下以高水平表达。 
将上述细胞培养在底部透明的96孔白色板中的Hams F12培养基中，该培养基含有10％胎牛血清(FBS)。在加入化合物和/或激动剂之前，使细胞处于血清饥饿六小时。将Coelentarazine(水母素蛋白的辅基)加入到含0.1％透析血清的培养基中，并在27℃下孵育过夜。将细胞用测定缓冲液洗涤，并将递增浓度的试验化合物或标准品加入到进行拮抗剂模式的板中。将固定浓度的激动剂(地棘蛙素)注入所述板中，测量发光10秒。为了以激动剂模式评价化合物，注入递增浓度的标准品或试验化合物，并测 量发光。使用Graphpad软件以发光单位数对化合物浓度绘图。化合物的IC50值定义为减少发光单位数50％所需的浓度。通过填入在测定中使用的激动剂的浓度和在同一软件中的其EC50值来计算Kb值。 
实施例编号 Kb(nM)
1. 1.4
8. 4.6
9. 73.1
10. 3.4
参考文献：Karadsheh M.S.，Shah M.S.，Tang X.，Macdonald R.L.和Stitzel J.A.Functional characterization of mouseα4β2nicotinic acetylcholine receptors stably expressed in HEK293T cells.J.Neurochem.2004，91，1138-1150。 
实施例70：啮齿类动物的药代动力学研究 
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，NIN，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。使动物保持禁食过夜，并保持12小时光照／黑暗周期。在第0天和第2天，给三只大鼠口服(15或5mg／kg)和静脉内(5mg／kg)施用NCE。 
在每个时间点，通过颈静脉采集血液。将血浆冷冻贮存在-20℃直到用于分析。使用LC-MS／MS方法测定血浆中NCE化合物的浓度。方案时间点：给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时(n=3)。通过已验证的LC-MS／MS方法，使用固相提取技术对血浆中NCE化合物进行定量。在1-2000ng／mL的校准范围内，对血浆中NCE化合物进行定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。 
使用软件WinNonlin5.0.1版本，通过非房室模型计算药物动力学参数Cmax、Tmax、AUCt、T1/2和生物利用度。 
Figure GDA0000389255720000441
Figure GDA0000389255720000461
实施例71：啮齿类动物脑渗透性研究 
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，NIN，Hyderabad，印度)得到的雄Wister大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三只动物。在整个实验过程中对动物不限制地给予水和食物，并维持12小时的光照／黑暗周期。 
将NCE化合物溶于水中，并经口给药。在Tmax(0.5，1.0和2.0)时，将动物处死以收集血浆和脑组织，将脑样品匀浆。将血浆和脑冷冻贮存在-20℃直到分析。使用LC-MS／MS方法测定血浆和脑中NCE化合物的浓度。 
通过已验证的LC-MS／MS方法，使用固相提取技术对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行了定量。在1-500ng／mL的校准范围内，对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行了定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。计算了脑-血液比的范围(Cb/Cp)。 
Figure GDA0000389255720000471
实施例72：目标识别任务模型 
使用动物识别模型(目标识别任务模型)评估了本发明化合物的认知增强特性。 
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)得到的雄性wister大鼠(230-280克)用作实验动物。每个笼中圈养4只动物。在1天前，保持给动物减少20％的食物来饲养，在整个实验过程中不限制地给予水，并维持12小时的光照／黑暗周期。并且，在没有任何目标的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。 
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)前一小时，一组12只大鼠经口接受载体(1mL／Kg)，而另一组动物口服或腹膜内注射(i.p.)接受式(I)化合物。 
试验在由丙烯酸树脂制成的50×50×50cm开放场地中进行。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独置于开放场地中3分钟，其中在距墙10cm的两个相邻角落中放置单独以黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同目标(塑料瓶，高12.5cm×直径5.5cm)(a1和a2)。在长期记忆试验的(T1)试验24小时之后，将相同的大鼠放置在与(T1)试验中所用的相同试验场中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉对象(a3)与一个新对象(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm，直径5cm)的存在下，使大鼠在所述开放场地中探索3分钟。熟悉的对象呈现类 似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须并同时将鼻子转向距目标小于1cm处)。坐在目标上不被视为探索性活动，尽管这很少观察到。 
T1是探究熟悉目标(a1+a2)所花费的总时间。 
T2是探究熟悉目标和新目标(a3+b)所花费的总时间。 
按照Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59的描述进行所述目标识别试验。 
一些代表性化合物显示出表现提高的新目标识别能力的积极效果，即对新目标的探索时间延长以及区分指数较高。 
Figure GDA0000389255720000481
实施例73：水迷宫 
水迷宫由充满水的直径1.8m，高0.6m的圆形水迷宫槽组成。将平台放置在四个假想象限中之一的中央的水面下1.0cm处，其对所有大鼠保持不变。在探索训练之前给大鼠施用载体或试验化合物，并在施用载体或试验化合物之后半小时施用东莨菪碱。将大鼠轻轻放下，足部首先进入水中。使大鼠游动60秒以发现平台。如果在该期间中发现平台，则终止试验，并将大鼠待在平台上30秒，之后从迷宫中移走。如果在60秒试验期间没有发现平台，则将大鼠人工放置在平台上。每只大鼠一天中接受4次试验。在第5天评价任务的保持力，其中每只动物接受单次120秒的探查试验(probe trial)(其中平台已从池中除去)。对于探查试验，计算探索训练期间在目标象限(放置平台的象限)花费的时间(ms)。测量探索试验中到达平台之前经历的时间(ms)、游泳速度(cm／s)和路径长度(cm)。 
实施例74：小鼠强迫游泳试验 
在试验之前，给动物施用载体或试验药物。然后，将动物分别置于盛有水的圆柱状树脂玻璃内6分钟。对最初2分钟不评分，观察其余4分钟的不动行为。不动行为定义为动物没有运动，保持头高于水平面的少量行为除外。每次试验之后换水。 
实施例75：DRL-72s 
使用动物抑郁模型(DRL-72s模型)评估了本发明化合物的抗抑郁特性。使用雄性Sprague Dawley大鼠作为实验动物。在每天60分钟的时间中，训练大鼠压杆，每次4”的正确响应获得.025ml水。所有测试均只在工作日进行。在每段训练开始时，打开室灯照明，保持照亮直至该训练结束。在测试期间没有其他刺激。压杆训练成功之后，随后需要大鼠在DRL-24秒时间表(schedule)下作出反应，其中只进行相隔24秒的压杆强化。在对DRL-24秒时间表(5～10次训练)作出稳定反应之后，用DRL-72秒时间表训练大鼠，直至反应稳定在约15％的效率(约25～35次训练)。具体来说，对于在前一次反应(IRT)之后至少72秒发出的每次反应而言，使大鼠接受强化剂(reinforcer)。IRT小于72秒的反应不接受强化剂，将IRT要求重置为72秒。效率记录为增强反应数÷反应总数。在达到稳定的基线反应(定义为对四次连续试验的反应变异性不超过10％)之后，开始对动物进行药物试验。动物接受药物不超过每周1次。 
实施例编号 剂量
4. ≥10mg／kg，经口
13. ≥10mg／kg，经口
实施例76：逆转福尔马林诱导的伤害感受 
利用疼痛模型(福尔马林诱导的伤害感受模型)评估了本发明化合物的抗伤害感受特性。将得自N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)的雄性Wister大鼠(230-280g)用作实验动物。 
实验开始之前，使大鼠习惯场所20分钟。从施用福尔马林(以5％v／v的浓度由足底向右后爪施用)之后0～10分钟至20～35分钟，记录舔、咬 和退缩的持续时间。将50μL注射用水注射进入假处理组(sham group)大鼠的右后爪。在施用福尔马林之前，口服施用本发明的化合物。 
实施例编号 剂量
4. ≤10mg／kg，经口
13. ≥30mg／kg，经口
实施例77：快速摄食研究 
使用摄食过多动物模型研究了本发明化合物的食欲抑制特性。 
将得自Raj Biotech，India的雄性Wister大鼠(200-210g)用作实验动物。该实验进行6天。使大鼠适应18小时禁食和6小时进食方式。将动物以一组三只圈养在提供有禁食铁栅的笼中，禁食18小时。在禁食18小时之后，将大鼠分离并分别置于笼中。向大鼠提供称重量的食物6小时，记录1、2、4和6小时的摄取量。再次将大鼠分组，并禁食18小时。接着进行上述过程5天。计算最后3天大鼠的平均累积食物摄取。基于它们在最后三天的食物摄取，将动物随机分组。 
一组8只大鼠口服接受载体(2mL／kg)，另一组动物口服接受式(I)化合物。然后，给大鼠给予食物，并记录1、2、4和6小时的食物摄取。使用t检验比较用试验化合物处理的大鼠与用载体处理的大鼠的食物摄取。 
一些代表性的化合物显示出阳性作用，表明对摄食的抑制，即饮食减少样作用。 
Figure GDA0000389255720000501
实施例78：试验化合物对高脂肪饲喂大鼠的体重增加的作用 
使用肥胖症动物模型研究了本发明化合物的体重增加抑制特性。 
将得自Reliance Life Sciences，India的雄性Sprague Dawley大鼠(150-160g)用作实验动物。给大鼠进食对照饮食(正常颗粒状饮食)和基于猪油的高脂肪饮食(45％千卡饮食)7-8周。将饲喂高脂肪饮食的动物按照 其体重随机分组。将动物以每笼一组3-4只圈养。一组10只大鼠口服接受载体(2mL／kg)，另一组动物口服接受式(I)的化合物，施用14天。最初连续3天记录动物的体重，然后每周两次记录。向动物给予称重量的食物，并在整个研究期间，每24小时记录食物摄取。 
一些代表性的化合物显示出阳性作用，表明体重增加的减少。 
Figure GDA0000389255720000511

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其立体异构体和可药用盐：
Figure FDA0000389255710000011
其中，
Figure FDA0000389255710000012
表示吡啶、呋喃、吡嗪、嘧啶、喹啉、苯并呋喃或吲哚；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢；
R3表示氢、羟基、溴、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或三氟甲基；
R4表示氢、甲基或乙基；任选地，R1和R4可与氮原子一起形成吡咯烷、吗啉或哌嗪；
“X”表示O；
“m”表示1；
“n”表示1；
“p”表示0至3；
“q”表示0至1。
2.权利要求1的化合物，其选自：
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]-二甲胺盐酸盐；
[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基]甲胺；
呋喃-2-基-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐；
N-[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺盐酸盐；
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]乙胺酒石酸盐；
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-吡咯烷-1-基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
N-[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]二甲胺；
N-[2-(5-溴吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺；
N-[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺富马酸盐；
[2-(5-氯吡啶-3-基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基]甲胺富马酸盐；
N-[2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺富马酸盐；
N-[2-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺；
[2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲胺富马酸盐；
[2-(3-溴-2-乙氧基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基-甲基]甲胺富马酸盐；
N-[2-(3-羟基吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基]甲胺；
N-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐；
N-(2-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐；
N-(2-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐；
N-(2-(2-氯吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐；
N-(2-(3-甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐；
N-(2-(3-甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺酒石酸氢盐；
N-(2-(3-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐；
N-(2-(喹啉-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)胺富马酸盐；
N-(2-(3-三氟甲基吡啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐；
N-(2-(喹啉-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)甲胺富马酸盐；
苯并呋喃-2-基-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐；
(7-溴苯并呋喃-2-基)-(3-甲基氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮酒石酸盐；
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)呋喃-2-基甲酮酒石酸盐；
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)(5-溴吡啶-3-基)甲酮酒石酸盐；
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-2-基甲酮酒石酸盐；
(3-氨基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-3-基甲酮酒石酸盐；
(3-氨基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)吡啶-4-基甲酮酒石酸盐；
或其立体异构体和可药用盐。
3.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)使式(12)化合物与式(13)化合物偶联
Figure FDA0000389255710000041
以形成式(14)化合物；
Figure FDA0000389255710000042
(b)将式(14)的羟基转化为式(15)的甲磺酸酯基；
Figure FDA0000389255710000043
(c)使式(15)化合物与烷基胺反应以形成式(I)化合物，其中所有取代基如权利要求1所定义，并且“Z”表示卤素；
(d)任选地，将式(I)化合物转化为其立体异构体或可药用盐。
4.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)使式(12)化合物与式(13)化合物偶联
Figure FDA0000389255710000051
以形成式(14)化合物；
Figure FDA0000389255710000052
(b)使式(14)的羟基转化为式(15)的甲磺酸酯基；
(c)使式(15)化合物与叠氮化物反应以形成式(16)化合物；
Figure FDA0000389255710000054
(d)将式(16)化合物还原以形成式(I)化合物，其中所有取代基如权利要求1所定义，并且“Z”表示卤素；
(e)任选地，将式(I)化合物转化为其立体异构体或可药用盐。
5.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)使式(17)化合物与式(13)化合物偶联
Figure FDA0000389255710000061
以形成式(19)化合物；
Figure FDA0000389255710000062
(b)使式(19)化合物脱保护以形成式(I)化合物，其中所有取代基如权利要求1所定义，并且“Z”表示卤素；
(c)任选地，将式(I)化合物转化为其立体异构体或可药用盐。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至2中任一项的化合物和可药用赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，用于治疗选自以下的临床病症：焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性疾病、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍／多动综合征)、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、轻度认知损伤和肥胖。
8.权利要求1至2中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防与α4β2烟碱型受体相关疾病之药物中的用途。
9.权利要求8的化合物之用途，用于治疗选自以下的临床病症：焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性疾病、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍／多动综合征)、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、轻度认知损伤和肥胖。
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