WO2012033435A1 - Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии - Google Patents

Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии Download PDF

Info

Publication number
WO2012033435A1
WO2012033435A1 PCT/RU2011/000677 RU2011000677W WO2012033435A1 WO 2012033435 A1 WO2012033435 A1 WO 2012033435A1 RU 2011000677 W RU2011000677 W RU 2011000677W WO 2012033435 A1 WO2012033435 A1 WO 2012033435A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridin
ethyl
amino
acetamide
ylmethyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000677
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Валентин Георгиевич НЕНАЙДЕНКО
Сергей Евгеньевич ТКАЧЕНКО
Сергей Олегович БАЧУРИН
Владимир Евгеньевич КАБАКОВ
Константин Владимирович АНОХИН
Анна Александровна ТИУНОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн"
Priority to EA201370026A priority Critical patent/EA028534B1/ru
Priority to UAA201303657A priority patent/UA104822C2/ru
Publication of WO2012033435A1 publication Critical patent/WO2012033435A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to a method
  • AD Alzheimer's disease
  • the formation of memory is a multi-stage process. Its first step is the learning process associated with the acquisition of new information.
  • the activation of AMPA receptors plays a decisive role at this stage, and therefore, substances that potentiate the work of AMPA receptors, as a rule, improve the memorization process (JC Quirk, ES Nisenbaum. A novel positive allosteric modulator of AMPA receptors. CNS Drug reviews. 2002, 8, 3: 255-282).
  • these substances lose their effectiveness.
  • the memory itself is exposed further consolidation, in which it transfers from short-term to long-term form. This process is supported by other intracellular mechanisms, including gene expression and the synthesis of new proteins and not involving AMPA receptor activity.
  • Training can be strong or weak depending on the intensity and strength of the training event. With poor learning, additional tools are needed to form a long-term memory. With poor learning, a short-term memory is formed, which manifests itself during testing 4-6, but not 24 hours after training.
  • This memory can be enhanced by the introduction of certain compounds, for example, nitric oxide agonists, steroid hormones, certain peptides (Rickard NS, Ng K.T., Gibbs M.E. A nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1 - day-old chick. Behav Neurosci. 1994, 108: 640-4; Sandi C, Rose SP, Mileusnic R., Lancashire C.
  • Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis.
  • the peptide sequence Arg-Glu-Arg present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1933- 8).
  • long-term memory begins with strong learning and is provided by the synthesis of new proteins in the brain, which begins immediately after training (Davis N. P., Squire LR Protein synthesis and memory: a review. Psychol. Bull. 1984, 96: 518-559).
  • the introduction of protein synthesis blockers into the brain prevents the formation of long-term memory, as a result of which, when tested 24 hours after training, the proportion of animals exhibiting learned behavior is reduced (Goelet, P., Castelluci, VF, Schacher, S., Kandel, ER The long and short of long-term memory - a molecular framework.
  • Forgetting is manifested in the impossibility or difficulty of extracting memory.
  • the nature of forgetting remains poorly understood, and the scenarios of both the loss of traces of memory over time and the difficulties of extracting information that remains in memory are considered.
  • One way to remove memory, including weak memory, is to remind.
  • a reminder is a presentation to the subject of one of the components of a learning situation, leading to the reactivation of a previously formed memory trace.
  • aryl (hetaryl) glycine amides for example, those described in RU2270198, WO03 / 082819, RU2167866, US6630451 can be used as agents that enhance the secretion of growth hormone, as analgesics, or as antagonists of neurokinin or as antagonists thrombin receptor, respectively.
  • analgesics or as antagonists of neurokinin or as antagonists thrombin receptor, respectively.
  • the problem to which the present invention is directed is to develop a method for restoring lost memory in normal and pathological conditions in patients of all age groups using a new class of compounds with previously unknown properties that have a directed effect and do not affect other body functions, as well as pharmaceutical compositions and drugs based on these compounds.
  • the problem is solved by the method of restoring memory lost as a result of pathology, adverse effects or time, including the introduction of an effective amount of derivatives of amides (get) arylglycines of the general formula I:
  • p and t can take values 0, 1, 2 and 3; the sign (#) hereinafter indicates the possibility of a chiral center;
  • R represents an optionally substituted C5-C charlyl or 5-7-membered hetaryl containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally fused to a benzene ring;
  • A1 and A2 independently represent an optionally substituted 3-7 membered saturated, partially saturated or aromatic
  • Preferred for use are compounds representing (azaheterocyclyl) alkyl derivatives of amides of arylglycines of the general formula 1.1,
  • k and 1 can take values 0 and 1;
  • X represents H, optionally substituted alkyl, optionally substituted C
  • R1 and R2 independently represent an optionally substituted azaheterocycle, such as pyridine, piperidine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, and quinoxaline.
  • compounds 1.1 are especially preferred as individual isomers or as a mixture of R - (-) - and S - (+) - isomers, respectively represented by the general formulas 1.1.1 and 1.1.2:
  • k and 1 can take values 0 and 1;
  • X represents H, optionally substituted C1-C8 alkyl, optionally substituted C 1-C 4 alkoxy, halo, OH, CF 3, CN, CF 3 0, optionally substituted amino, C
  • R1 and R2 independently represent an optionally substituted azaheterocycle, such as pyridine, piperidine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, and quinoxaline.
  • azaheterocycle such as pyridine, piperidine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, and quinoxaline.
  • C Swalkyl is straight or branched alkyl, optionally cyclic alkyl, in which one or more CH 2 groups can be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms. Examples of such groups may be methyl, ethyl, n. Propyl, isopropyl, n. Butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, n. Heptyl, isoheptyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Alkyl substituents can be selected from halogen atoms, C 8 , preferably C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, aryloxy, amino, mono- or C 1 -C 4 alkyl amines, cyano, nitro, etc.
  • Examples of such the groups are, first of all, methoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, propoxyethoxyethyl, isopropoxyethoxy, trifluoromethyl, perfluoroethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, dihydroxyethyl, hydroxyethyl, diphenyl, aminomethyldiethyl, ethylphenyl, dioethyl-ethyl-ethyl-ethyl.
  • Substituents of the amino group are selected primarily from Q-C 8 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, which may be branched or C 1 -C 8 alkyl substituted with hydroxy, CgC 4 alkoxy or amino, mono- or C 1 -C 4 alkylamino groups.
  • Examples of such groups are primarily mono or dimethylamino, mono or diethylamino, mono or digidroksiS1-C4 alkylamino, hydroxymethylamino, etoksimetilamino, digidroksietilamino, methoxyethylamino, trifluoro- methylethylamino, ftormetiletilamino, diftormetoksimetilamino et al.
  • Aryl or hetaryl substituents are selected from H, optionally substituted alkyl, where the substituents are indicated above, optionally substituted C 4 alkoxy, for example, halogenated alkoxy, such as CF 3 0, halogen, OH, CN, optionally substituted as above amino groups , b CDS acyl group, optionally substituted welded or 5-6-membered hetaryl containing 1 to 3 heteroatoms, wherein each aryl and hetaryl substituents may be selected from halogen, C] -C 4 alkyl, C2-C4 alkenyl; C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C b arSgC 6 alkyl, C
  • substituents may be methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, hexyl, nonyl cyclopropyl, cyclohexyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, etc.
  • Alkyl substituents may be selected from halogen atoms of chlorine, bromine, iodine, C1-C8, preferably C1-C4 alkoxy, e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, halogenated C1-C4 alkoxy, e.g.
  • the amino substituents are selected primarily from Q-C 8 alkyl, preferably C] -C 4 alkyl, which may be branched or C 1 -C 8 alkyl and may be mono- or Cj-C 8 alkylamine, for example monomethyl or monoethyl amine, dimethyl- or diethylamine, which in turn can be substituted with hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy or amino, mono or C 4 alkylamino, halogen atoms, for example, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, rifluoromethoxy, aminomethyl, monomethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, etc.
  • Q-C 8 alkyl preferably C] -C 4 alkyl, which may be branched or C 1 -C 8 alkyl and may be mono- or Cj-C 8 alkylamine, for example monomethyl or monoethyl amine,
  • Aryl or hetaryl substituents are selected from H, optionally substituted alkyl, where the substituents indicated above are optionally substituted with C) -C 4 alkoxy, for example, halogenated alkoxy, such as CF 3 0, halogen, OH, CN, optionally substituted as described above with an amino group, a Ci-C b acyl group, an optionally substituted C 6 aryl or a 5-6 membered hetaryl containing 1-3 heteroatoms, where in each aryl and hetaryl substituents can be selected from halogen, Q-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl; C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C b arCpC b Elkyl, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, a carboxy group, a 5-6 membered hetaryl containing 1 -2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • a benzene ring annelated with phenyl or 5-7-membered heterocyclyl containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur atoms, as a rule, is a bicyclic or tricyclic group selected, for example, from naphthalene, quinolyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzothiophenyl , benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzodioxalyl, benzodioxin, benzazepine, benzodiazepine, benzimidazole, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzoisothiazolyl, pyridopyrimidine, pyridoimidazolyl, pyridotriazolyl and .
  • Annelated groups may also be substituted, for example, halogen atoms, C 1-C 4 alkyl, C) -C 4 alkoxy
  • salts of hydrogen halide salts especially hydrochlorides, bromohydrates, sulfuric and sulfonic acid salts such as mesylate, tosylate, salts of phosphoric, maleic, fumaric, lactic, citric, tartaric, succinic, malonic, acetic acid, carbonic can be used.
  • acids for example, bicarbonates, metal salts, especially alkali or alkaline earth metal salts.
  • Preferred compounds may be selected in particular from the following compounds:
  • Such diseases can be Alzheimer's disease, Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levi bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis; AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy; chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression; and neurodegenerative processes.
  • the invention also relates to the use of compounds of formula I, or their pharmaceutically acceptable salts or alkyl esters, in the form of individual optical isomers, or mixtures thereof, including ,
  • compositions and drugs for restoring lost memory in normal or pathological conditions in patients of all age groups, as well as pharmaceutical compositions and drugs with using the indicated active ingredients.
  • a pharmaceutical composition capable of restoring lost memory as a result of pathologies, adverse effects or time contains one or more active ingredient compounds corresponding to compounds of formulas 1, 1.1, 1.1.1 and 1.1.2 or their pharmaceutically acceptable salts or alkyl esters, in the form of individual optical isomers, or mixtures thereof in an effective amount and at least one pharmacologically compatible excipient and / or solvent and / or times add-on.
  • the pharmaceutical composition may contain auxiliary, distributing and perceiving means, delivery vehicles; such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators.
  • auxiliary, distributing and perceiving means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators.
  • preservatives such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders
  • the content of the active ingredient is usually from 1 to 20 wt.%,
  • auxiliary additives such as diluents, binders, loosening agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • the invention also relates to a medicinal product for the restoration of lost memory as a result of pathology, adverse effects or time, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package that includes one or more active ingredients 1, 1.1, 1.1.1 and 1.1.2 or their pharmaceutically acceptable salts or alkyl esters, in the form of individual optical isomers, or mixtures thereof or a pharmaceutical composition based on them.
  • Said pharmaceutical composition and drug can be prepared by methods known in the art of pharmacy.
  • the active ingredient (compound of formula I) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent and, if necessary, appropriate additives.
  • the drug may be in liquid or solid form.
  • solid dosage forms are, for example, tablets, pills, gelatine capsules, etc.
  • liquid dosage forms for injection and parenteral administration are solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • the preparation of these dosage forms is carried out by methods conventional for the pharmaceutical industry — by mixing, tabletting, encapsulating etc.
  • the invention also relates to methods for restoring memory lost as a result of neurodegenerative diseases or as a result of abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins or other amnestic agents, as a result of traumatic brain injury or other physical effects on the central nervous system or as a result of aging of the body. These methods are carried out by introducing the active ingredient, which is a compound formulas 1, 1.1, 1.1.1 and 1.1.2, or their pharmaceutically acceptable salts or alkyl esters, in the form of individual optical isomers, or mixtures thereof.
  • the dosage of the drug for the administration of the active component is 0.005-1.5 mg / kg of weight at least once a day for the period necessary to achieve a therapeutic effect .
  • Another aspect of the invention is a method of restoring lost memory in normal and pathological conditions in patients of all age groups, which consists in administering to the patient a pharmacological agent containing an effective amount of the drug at a dose of 0.005-1.5 mg / kg, preferably 0.005-1 mg / kg, mass body at least once a day for the period necessary to achieve a therapeutic effect.
  • the compound of formula I can be administered in the form of conventional oral compositions, such as tablets, coated tablets, hard and soft gelatine capsules, emulsions or suspensions.
  • the dose to be administered of the active component varies depending on many factors, such as the age, gender, weight of the patient, the symptoms and severity of the disease, the particular compound to be administered, the method of administration, the form of the preparation in which the active compound is prescribed.
  • the total prescribed dose is from 0.5 to 80 mg per day.
  • the total dose can be divided into several doses, for example, for taking from 1 to 4 times a day.
  • the interval of total doses of the active substance is from 1 to 80 mg per day.
  • the prescribed dosage range is from 0.5 to 40 mg per day, preferably, and for intravenous injections, from 0.1 to 5 mg per day, preferably.
  • the exact dose can be chosen by the attending physician.
  • the technical result that can be obtained by carrying out the invention is the restoration of lost memory in normal and pathological conditions in patients of all age groups.
  • the compounds used in the present invention are new and can be obtained by a multicomponent reaction of aldehyde, amine, isonitrile and carboxylic acid, followed by removal of the N-acyl group in accordance with scheme 1:
  • the compounds of formula I are obtained by removing the carboxyl group from intermediate P1 by the action of a reducing an agent, for example, such as an alkali metal borohydride (NaBH 4 , L1BH4, KBH4) or by the action of a base, such as alkali metal hydroxides or carbonates, or the like.
  • a reducing an agent for example, such as an alkali metal borohydride (NaBH 4 , L1BH4, KBH4) or by the action of a base, such as alkali metal hydroxides or carbonates, or the like.
  • the content of the main substance was monitored using LC-MS on an Applied Biosystems instrument (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 automatic sample delivery, API 150EX mass spectrometer, UV (215 and 254 nm) and ELS detectors, Luna-C18 column, Phenomenex 5 cm x 2 mm). According to LC / MS data, all synthesized compounds in the MS spectra had a molecular peak of M + 1, while the content of the basic substance in all cases was higher than 95%.
  • the resulting residue was dissolved in 150 ml of methanol, 6 ml of trifluoroacetic acid was poured, and a solution of 10.9 g of pyridinethyl isonitrile (0.08 mol, 1 eq) in 20 ml of methanol was added dropwise in an ice bath. The resulting solution was stirred for 24 hours, evaporated, and the residue was purified by column chromatography using a dichloromethane / methanol 20/1 mixture as eluent. The resulting trifluoroacetamide was dissolved in 150 ml of methanol and 15 g of sodium borohydride were sprinkled in portions.
  • reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator, treated with a small amount of dichloromethane, filtered and purified by column chromatography using a dichloromethane / methanol 20/1 mixture as eluent. Allocated 1, 4 g of the target amide in the form of a yellowish crystalline substance.
  • substances are small molecules with a confirmed structure and a known method of synthesis
  • Injection Compounds were dissolved in sterile saline. For systemic administration of solutions were used intraperitoneal injection in a volume of 0, 1 ml. Intracranial injections were performed bilaterally with micro-syringes (Hamilton) with a volume of 10 ⁇ l using a plastic head holder and directed to the region of the lateral ventricles of the brain. The injection volume was 5 ⁇ l per hemisphere. After the experiment and decapitation of the animals, the surface of the skull and brain was monitored to control the localization of injections. Control groups received injections of saline in the same volumes.
  • a model of “weak” passive avoidance training With poor learning, a memory is formed, which manifests itself during testing for several hours after training, and then fades away; memory can be enhanced by the introduction of certain compounds, for example, nitric oxide agonists, steroid hormones, certain peptides (Rickard NS, Ng K.T., Gibbs M.E.
  • nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1-day -old chick. Behav Neurosci. 1994, 108: 640-4; Sandi C, Rose SP, Mileusnic R., Lancashire C. Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis.
  • Chickens pecking a bead showed a typical species-specific aversive reaction. Testing was carried out 24 hours after training and consisted of a 10-second presentation of the same “aversive” bead as in training, but dry, and then a neutral bead. The selective reaction of avoiding the "aversive" bead was assessed as the presence of long-term memory. To assess the level of memory, the percentage of animals exhibiting an avoidance response was compared in different experimental groups; the statistical significance of the differences was evaluated using the nonparametric criterion ⁇ 2 .
  • Example 23 The possibility of pharmacological enhancement of weak memory at the time of training.
  • the authors used an experimental model of poor learning against the background of the introduction of the studied compounds.
  • the authors showed that the administration of compounds 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 from series I, 1.1, 1.1.1, and 1.1.2 to chickens immediately before “weak” training for passive avoidance leads to to increase the proportion of animals exhibiting an avoidance reaction after 24 hours, i.e. to the formation of a more stable memory.
  • the maximum effect was observed at the following doses: substance 271 - 10 ⁇ g (skill reproduction increased by 120% compared to control, Figure 1), substance 661 - 10 ⁇ g (increase by 50% compared to control, Figure 2), substance 651 - 0.5 ⁇ g (an increase of 330% "compared to the control, Figure 4), substance 272 - 5 ⁇ g (an increase of 170% compared to the control, Fig.
  • substance 273 - 1 ⁇ g an increase of 240% compared with control, Fig. 8
  • substance 583 - 5 ⁇ g increase by 230% compared with control, Figure 10
  • substance 275 - 0.5 ⁇ g an increase of 75% compared with the control, Fig. 1 1
  • substance 615 - Yumkg increase by 150% compared to the control, Figure 12
  • substance 662 - 5 ⁇ g increase of 60% compared with the control, Fig. 13
  • substance 622 - 5 ⁇ g increase of 300% compared with the control, Fig. 15
  • substance 276 - 1 ⁇ g increase of 500% compared with the control , Fig. 17).
  • the most effective doses for intraperitoneal administration were as follows: for substance 661, 1 mg / kg (40 ⁇ g per animal, the reproduction rate after testing after 24 hours was increased by 140% compared with the control, Fig. H); for substance 651 - 0.005 mg / kg (0.2 ⁇ g per animal, an increase of 220% compared with the control, Figure 5); for the substance 272-0, 1 mg / kg (4 ⁇ g per animal, an increase of 160% compared with the control, Fig. 7); for a substance of 273-0.25 mg / kg (Yumkg per animal, an increase of 100% compared with the control, Fig.
  • Example 24 The possibility of pharmacological enhancement of weak memory after training. The possibility of enhancing memory with the introduction of compounds immediately after training (after 5 minutes) and also 4 hours after training.
  • Separate groups of animals were trained on the background of intraventricular administration of compounds at a dose of Yumkg (661) or 5mkg (272), 30 or 5 minutes before training; other groups were trained without preliminary injections and compound 661 was administered at a dose of 10 ⁇ g or compound 272 at a dose of 5 ⁇ g at different time intervals after training (5min, 2h, 4h, 6h). Animals of all groups were tested 24 hours after training.
  • the authors found the ability of compounds 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 from series I, 1.1, 1.1.1 and 1.1.2 to enhance weak memory when administered immediately before training or immediately after it, which indicates the participation of these compounds in processes that support the early stages of memory formation.
  • the potentialization of these early processes leads to the formation of a more stable, long-term memory, the level of which increases in repeatedly.
  • compounds 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 from the series I, 1.1, 1.1.1, and 1.1.2 can be used both to form a stronger memory when acquiring new experience , and to strengthen the memory of previously acquired experience (about events that occurred in the past), which opens up completely new possibilities for its use in the clinic.
  • the tests showed that the most promising compounds are compounds selected from methyl 4- ⁇ 2-oxo-1, 2-bis [(2-pyridin-4-yl-ethyl) amino] ethyl ⁇ benzoate (661) and 2- (1, 3-benzodioxol-5-yl) -Y- (pyridin-4-ylmethyl) -2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide (substance 272).
  • the claimed group of compounds of the general formula I, 1.1, 1.1.1 and 1.1.2 can be used with great effect as a means to restore normal memory and pathology in patients of all age groups.
  • Figure 1 The effect of intraventricular administration of compound 271 at a dose of 1-SUMcg per Yumin before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Figure 2 The effect of intraventricular administration of compound 661 at a dose of 1-UOmkg per Yumin before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Fig.Z The effect of systemic administration of compound 661 at a dose of 0.1-1.0 mg / kg per Yumin before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training.
  • Figure 4 The effect of intraventricular administration of compound 651 at a dose of 0.5-10 ⁇ g per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Figure 5 The effect of systemic administration of compound 651 at a dose of 0.005-0.2 mg / kg per Yumin before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Fig. 8 The effect of systemic administration of compound 273 at a dose of 0.05-0.5 mg / kg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training.
  • Figure 10 The effect of intraventricular administration of compound 583 in a dose of 1-50 ⁇ g 10 minutes before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • FIG. P The effect of intraventricular administration of compound 275 at a dose of 0.5-Jmkg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Fig. 12 The effect of intraventricular administration of compound 615 at a dose of 0.5-10 ⁇ g per Yumin before learning to reproduce the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training.
  • Fig.15 The effect of intraventricular administration of compound 622 at a dose of 0.5-Jmkg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training.
  • Fig.17 The effect of intraventricular administration of compound 276 at a dose of 0.5-Jmkg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training.
  • Control The effect of intraventricular administration of compound 276 at a dose of 0.5-Jmkg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training.
  • Control The effect of intraventricular administration of compound 276 at a dose of 0.5-Jmkg per Yumin before training on the reproduction of the passive avoidance skill in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Fig. 18 The effect of systemic administration of compound 276 at a dose of 0.005-0.2 mg / kg per Yumin before training on the reproduction of passive avoidance skills in chickens 24 hours after poor training. Groups: control
  • Fig.19 The effect of intraventricular administration of Yumkg 661 compounds 30 or 5 min before training, as well as 5 min or 4 hours after training, on the reproduction of passive avoidance in chickens 24 hours after poor training.
  • Fig.20 The effect of intraventricular administration of 5 ⁇ g 272 compounds 30 or 5 min before training, as well as 5 min or 4 hours after training, on the reproduction of passive avoidance in chickens 24 hours after poor training.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени. Способ включает введение эффективного количества (азагетероциклил) алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I : в которой: n и m могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С5-С10арил или 5-7-членный гетарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 3-7-членный насыщенный, частично насыщеный или ароматический азагетероцикл,содержащий от 1 до 3 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей. Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе. При этом эффективная доза, как правило, составляет 0,005 - 1,5 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,005 - 1,0 мг/кг массы, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.

Description

Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу
восстановления утраченной памяти в норме и патологии в результате неблагоприятных воздействий или времени, с использованием новых соединений не пептидной природы, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.
В настоящее время серьезной медицинской проблемой является деменция, особенно у людей пожилого возраста, которая проявляется у 4% населения в возрасте 65 лет и, по крайней мере, у 35% населения в возрасте 85 лет. В 2005 году в мире насчитывалось более 24 миллионов больных, страдающих от деменции связанной с увеличением продолжительности жизни. Предполагается, что число больных, страдающих от деменции достигнет 80 миллионов в 2040 году. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера (БА, около 60% всех случаев), представляющая собой прогрессирующее необратимое нейродегенеративное заболевание с недостаточно изученным патогенезом и практически не имеющая эффективных средств лечения. На протяжении многих лет ведется разработка средств для борьбы с заболеванием.
Формирование памяти представляет собой многостадийный процесс. Его первым этапом является процесс обучения, связанный с приобретением новой информации. Решающую роль на этом этапе играет активация АМРА рецепторов и поэтому вещества, потенцирующие работу АМРА рецепторов, как правило, улучшают процесс запоминания (J.C. Quirk, E.S. Nisenbaum. А novel positive allosteric modulator of AMPA receptors. CNS Drug reviews. 2002, 8, 3: 255-282). Однако, после того как процесс обучения закончился, данные вещества теряют свою эффективность. При этом сама память подвергается дальнейшей консолидации, при которой она переходит из кратковременной в долговременную форму. Этот процесс поддерживается за счет иных внутриклеточных механизмов, включающих в себя экспрессию генов и синтез новых белков и не вовлекающих активность АМРА рецепторов.
Обучение может быть сильным или слабым в зависимости от интенсивности и силы обучающего события. При слабом обучении необходимы дополнительные средства, чтобы сформировалась долговременная память. При слабом обучении формируется кратко- временная память, которая проявляется при тестировании через 4-6, но не через 24 часа после обучения. Эта память может быть усилена введением некоторых соединений, например, агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Rickard N.S, Ng К.Т., Gibbs М.Е. A nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1 -day-old chick. Behav Neurosci. 1994, 108:640-4; Sandi C, Rose S.P., Mileusnic R., Lancashire C. Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis. Neuroscience 1995, 69: 1087-93; Mileusnic R., Lancashire C.L., Rose S.P. The peptide sequence Arg-Glu-Arg, present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1933-8).
Формирование долговременной памяти начинается с сильного обучения и обеспечивается синтезом новых белков в мозге, который начинается сразу после обучения (Davis Н.Р., Squire L.R. Protein synthesis and memory: a review. Psychol. Bull. 1984, 96:518-559). Введение в мозг блокаторов синтеза белка препятствует формированию долговременной памяти, в результате чего при тестировании через 24 часа после обучения доля животных, демонстрирующих выученное поведение, снижена (Goelet, P., Castelluci, V.F., Schacher, S., Kandel, E.R. The long and short of long-term memory - a molecular framework. Nature 1986, 322: 419-423; Gibbs M.E, Ng, K.T. Psychobiology of memory: Towards a model of memory formation. Biobehav. Rev. 1977, 1 : 1 13-136; Mark, R.F., Watts, M.E. Drug inhibition of W
3
memory formation in chickens. II. Long-term memory. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1971, 178: 439-454).
Забывание проявляется в невозможности или затруднении извлечения памяти. Природа забывания остается малоизученной, и рассматриваются сценарии как утраты следов памяти со временем, так и затруднений извлечения информации, продолжающей оставаться в памяти. Одним из способов извлечения памяти, в том числе и ослабленной, является напоминание. Напоминание представляет собой предъявление субъекту одного из компонентов ситуации обучения, приводящее к реактивации ранее сформированного следа памяти.
Способы и вещества, способные восстанавливать утраченную память, крайне немногочисленны и неудобны для применения с практической точки зрения. Они включают в себя сочетание напоминания с определенными воздействиями: электростимуляция ретикулярной формации мозга или голубого пятна, введение моносахаридов или стрихнина (DeVietti,T.L., Hopfer Т.М.. Complete amnesia induced by ECS and complete recovery of memory following reinstatement treatment. Physiol. Behav. 1974, 12 : 599-603; Rodriguez, W.A., Home C.A., Padilla J.L. Effects of glucose and fructose on recently reactivated and recently acquired memories. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23: 1285-1317; Sara, S.J., Deweer В., Hars В.. Reticular stimulation facilitates retrieval of a "forgotten" maze habit. 1980, Neurosci. Lett. 18: 21 1-217; Gordon W.C. Susceptibility of a reactivated memory to the effects of strychnine: a time-dependent phenomenon. Physiol. Behav. 1977, 18: 95-99.).
Очевидно, что в реальной жизни невозможно восстанавливать память людей с использованием стимуляции ретикулярной формации или голубого пятна головного мозга при помощи вживленных в мозг электродов. Также практически неприменимо использование «крысиного яда» - стрихнина. Съедание кусочков сахара полезно для работы мозга, но вряд ли оно может рассматриваться как существенная помощь для извлечения памяти, особенно в случае патологических нарушений этого процесса. Таким образом, в фармакопее практически отсутствуют лекарства, способные восстанавливать утраченную память.
Известны соединения, которые можно отнести к производным амидов арил(гетарил)глицинов, например, описанные в RU2270198, WO03/082819, RU2167866, US6630451 могут быть использованы как средства, усиливающие секрецию гормона роста, как анальгетики, либо в качестве антагонистов нейрокинина или как антагонисты рецептора тромбина, соответственно. При этом в двух последних случаях предполагается использование известных соединений для лечении нейродегенеративных заболеваний. Указанные соединения являются наиболее близкими по структуре к соединениям, используемым в настоящем изобретении.
Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка способа восстановления утраченной памяти в норме и патологии, у пациентов всех возрастных групп, с использованием нового класса соединений с ранее неизвестными свойствами, обладающих направленным действием и не влияющих на другие функции организма, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств на основе этих соединений.
Поставленная задача решается способом восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение эффективного количества производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I :
Figure imgf000006_0001
в которой:
п и т могут принимать значения 0, 1 , 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра;
R представляет необязательно замещенный С5-С шарил или 5-7- членный гетарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом;
А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 3-7- членный насыщенный, частично насыщеный или ароматический
азагетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
Предпочтительными для использования являются соединения, представляющие собой (азагетероциклил)алкильные производные амидов арилглицинов общей ормулы 1.1,
Figure imgf000007_0001
в которой:
к и 1 могут принимать значения 0 и 1 ;
X представляет Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С|-С8алкокси, галоген, ОН, CF3, CN, CF30, необязательно замещенную амино-группу, Ci-Сбацильную группу, необязательно замещенный С6арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-3 гетероатома, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, С6арС1-Сбалкил, СгС8алкоксикарбонил, 5-6- членный гетарил, содержащий 1 -2 гетероатома выбранных из азота, кислорода и серы, С6арилсульфонил или С1-С8алкилсульфонил, необязательно Ν-замещенный аминосульфонил; либо группа X означает бензольное кольцо аннелированное с фенилом или 5-7-членным гетероциклилом, содержащим 1 -3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы,
R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенный азагетероцикл, такой как пиридин, пиперидин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин.
При этом особенно предпочтительны соединения 1.1 в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-(-)- и S-(+)- изомеров, соответственно представленные общими ормулами 1.1.1 и 1.1.2:
Figure imgf000008_0001
в которых:
к и 1 могут принимать значения 0 и 1 ;
X представляет Н, необязательно замещенный С1-С8алкил, необязательно замещенный С 1-С4алкокси, галоген, ОН, CF3, CN, CF30, необязательно замещенную амино-группу, С|-С6ацильную группу, необязательно замещенный С6арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1- 3 гетероатома, из азота, кислорода или серы, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, СбарС Сбалкил, С 1-С8алкоксикарбонил, карбоксигруппу, Сбарилсульфонил или С)-С8алкилсульфонил, необязательно Ν-замещенный аминосульфонил; либо группа X означает бензольное кольцо аннелированное с фенилом или 5-7-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы,
R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенный азагетероцикл, такой как пиридин, пиперидин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин. В соединения настоящего изобретения общей формулы I в группах А1, A2, R
С Свалкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, возможно циклический алкил, в котором одна или несколько СН2групп могут быть заменены атомами кислорода, азота или серы. Примерами таких групп могут быть метил,этил,н.пропил, изопропил, н.бутил,трет бутил, пентил, гексил, н.гептил, изогептил, циклопропил,циклобутил,
циклолпентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил и др.
Заместители алкила могут быть выбраны из атомов галогена, С С8, предпочтительно С1-С4алкокси, галогенированного С1-С4алкокси, гидрокси, арилокси, амино, моно- или С1-С4алкиламина, циано, нитро и др. Примерами таких групп являются прежде всего метокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, пропоксиэтоксиэтил, изопропоксиэтокси, трифторметил, перфторэтил, дифторметил, фторметил, дифторметокси, трифторметокси, гидроксиметил, дигидроксиэтил, гидроксиэтил, фенилокси, дифенилокси, нафтилокси, аминометил, аминоэтил, диаминопропил и др.
Заместители аминогруппы выбираются прежде всего из Q- С8алкила, преимущественно С1-С4алкила, который может быть разветвленным или С1-С8алкила, замещенного гидрокси, СгС4алкокси или амино, моно- или С1-С4алкиламингруппами.Примерами таких групп являются прежде всего моно- или диметиламино, моно- или диэтиламино, моно- или дигидроксиС1-С4алкиламино, гидроксиметиламино, этоксиметиламино, дигидроксиэтиламино, метоксиэтиламино, трифтор- метилэтиламино, фторметилэтиламино, дифторметоксиметиламино и др.
Заместители арила или гетарила, выбираются из Н, необязательно замещенного алкила, где заместители указаны выше, необязательно замещенного С С4алкокси, например, галогенированного алкокси, такого как CF30, галогена, ОН, CN, необязательно замещенной как указано выше амино-группы, СрСбацильной группы, необязательно замещенного Сварила или 5-6-членного гетарила, содержащего 1 -3 гетероатома, где в каждом ариле и гетариле заместители могут быть выбраны из галогена, С]-С4алкила, С2-С4алкенила; С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, СбарСгС6алкила, С|- С8алкоксикарбонила, карбоксигруппы, 5-6-членного гетарила содержащего 1-2 гетероатома выбранных из азота, кислорода и серы, С6арилсульфонила или С1-С8алкилсульфонила, необязательно Ν-замещенного, как указано выше, аминосульфонила. Аннелированные группы также могут быть замещены, например, атомами галогена, С1-С4алкилом, С]-С4алкокси.
Примерами таких заместителей могут быть метил, этил, изопропил, н-пропил, изобутил, s-бутил, трет бутил,гексил, нонил циклопропил, циклогексил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и др.
Заместители алкила могут быть выбраны из атомов галогена таких атомы хлора, брома, иода, С1-С8,предпочтительно С1-С4алкокси, например, метокси,этокси, изопропокси, пропокси, бутокси изобутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, галогенированного С1-С4алкокси, например трифторметилокси, дифтор- метилокси, фторметилокси, гидрокси, арилокси,например, фенилокси, наф- тилокси, возможно замещенного амино, циано, нитро, алкилтио, например, метилтио, этилтио,пропилтио, изопропилтио,бутилтио, трет.бутилтио, циклоалкилтио, например, циклопропилтио, циклобутилтио или цикло- гексилтио и др.
Заместители амино-группы выбираются прежде всего из Q- С8алкила, преимущественно С]-С4алкила, который может быть разветвленным или С1-С8алкила и могут представлять собой моно- или Cj- С8алкиламин, например монометил- или моноэтил амина, диметил- или диэтиламин, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, С\- С4алкокси или амино, моно- или С С4алкиламино, атомами галогена, например, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, рифторметокси, аминометил, монометиламинометил, диметиламинометил, диметиламиноэтил и т.д.
Заместители арила или гетарила, выбираются из Н, необязательно замещенного алкила, где заместители указаны выше, необязательно замещенного С)-С4алкокси, например, галогенированного алкокси, такого как CF30, галогена, OH, CN, необязательно замещенной как указано выше амино-группы, Ci-Сбацильной группы, необязательно замещенного С6арила или 5-6-членного гетарила, содержащего 1-3 гетероатома, где в каждом ариле и гетариле заместители могут быть выбраны из галогена, Q- С4алкила, С2-С4алкенила; С2-С4алкенила,С2-С4алкинила, СбарСрСбЭлкила, С 1-С8алкоксикарбонила, карбоксигруппы, 5-6-членного гетарила содержащего 1 -2 гетероатома выбранных из азота, кислорода и серы, С6арилсульфонила или СгС8алкилсульфонила, необязательно N- замещенного, как указано выше, аминосульфонила. Бензольное кольцо аннелированное с фенилом или 5-7-членным гетероциклилом, содержащим 1 -3 гетероатома, выбранных из атомов азота,кислорода, серы, как правило представляет собой бициклическую или трициклическую группу, выбранную например, из нафталина, хинолила, индолила,бензопиразолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоизофуранила, бензодиоксалила, бензодиоксина, бензазепина, бензодиазепина, бензимидазола, бензизоксазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензоизотиазолила, пиридопиримидина, пиридоимидазолила, пиридотриазолила и др. Аннелированные группы также могут быть замещены, например, атомами галогена, С 1-С4алкилом, С)-С4алкокси.
В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы соли галоидводородных солей, особенно хлоргидраты, бромгидраты, соли серной и сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, соли фосфорной, малеиновой, фумаровой, молочной, лимонной, винной, янтарной,малоновой, уксусной кислоты, карбоновой кислоты, например, бикарбонаты, соли металлов, особенно соли щелочных или щелочноземельных металлов.
Предпочтительные соединения могут быть выбраны в частности из следующих соединений:
001. 2-(2,4-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 002. 2-(2,4-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
003. 2-(2,4-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
004. 2-(2,4-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
005. 2-(2,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
006. 2-(2,4-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- ил етил)амино]-ацетамид;
007. 2-(2,4-дихлорфенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
008. 2-(2,4-дихлорфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
009. 2-(2,4-дихлорфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
010. 2-(2,4-дихлорфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацета ид;
01 1. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
012. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
013. 2-(2,5-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
014. 2-(2,5-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
015. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
016. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 017. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
018. 2-(2,5-дихлорфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
019. 2-(2,5-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
020. 2-(2,5 -дихлорфенил)- -(2-пиридин-3 -илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ам ино] -ацетам ид;
021. 2-(2,4-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
022. 2-(2,4-диметилфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
023. 2-(2,4-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
024. 2-(2,4-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4- илметил)ацетамид;
025. 2-(2,4-диметилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
026. 2-(2,4-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
027. 2-(2,4-диметилфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
028. 2-(2,4-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
029. 2-(2,4-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
030. 2-(2,4-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
031. 2-(2,5-диметилфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 032. 2-(2,5-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
033. 2-(2,5-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
034. 2-(2,5-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)ацетамид;
035. 2-(2,5-диметилфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
036. 2-(2,5-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
037. 2-(2,5-диметилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
038. 2-(2,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
039. 2-(2,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
040. 2-(2,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
041. 2-(2-этоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
042. 2-(2-это сифенил)-Н-(пиридин-4-ил етил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
043. 2-(2-этоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
044. 2-(2-этоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
045. 2-(2-этоксифенил)-К-(пиридин-3 -ил метил)-2-[(пиридин-3 - илметил)амино]-ацетамид;
046. 2-(2-этоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 047. 2-(2-этоксифенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
048. 2-(2-это сифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
049. 2-(2-этоксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
050. 2-(2-этоксифенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино] -ацетам ид ;
051. 2-(4-этоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
052. 2-(4-этоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
053. 2-(4-этоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
054. 2-(4-это сифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
055. 2-(4-этоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
056. 2-(4-этоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- ил етил)амино]-ацетамид;
057. 2-(4-этоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- йлметил)амино]-ацетамид;
058. 2-(4-этоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
059. 2-(4-этоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
060. 2-(4-этоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
061 . 2-(3-этоксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 062. 2-(3-этоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
063. 2-(3-этоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
064. 2-(3-это сифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
065. 2-(3-этоксифенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
066. 2-(3-этоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
067. 2-(3-этоксифенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
068. 2-(3-этоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацета ид;
069. 2-(3-этоксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
070. 2-(3-этоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
071. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
072. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
073. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[2- (трифтор-метил)фенил]ацетамид;
074. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-[2- (трифтор-метил)фенил]ацетамид;
075. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
076. Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид; 077. К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
078. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
079. Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
080. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[2- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
081. К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
082. Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
083. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[3- (трифтор-метил)фенил]ацетамид;
084. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-[3- (трифтор-метил)фенил]ацетамид;
085. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
086. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
087. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
088. Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
089. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
090. N-(2-πиpидин-3-илэτил)-2-[(2-πиpидин-4-илэτил)aминo]-2-[3- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
091. 2-[4-(метилтио)фенил]^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 092. 2-[4-(метилтио)фенил]- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
093. 2-[4-(метилтио)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
094. 2-[4-(метилтио)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
095. 2-[4-(метилтио)фенил]-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
096. 2-[4-(метилтио)фенил]-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
097. 2-[4-(метилтио)фенил]-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
098. 2-[4-(метилтио)фенил]-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
099. 2-[4-(метилтио)фенил]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
100. 2-[4-(метилтио)фенил]- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- ил этил )-ам и но] ацетам и д ;
101. Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
102. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
103. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[4- (трифтормет-ил)фенил]ацетамид;
104. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-[4- (трифтормет-ил)фенил]ацетамид;
105. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
106. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид; 107. К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
108. N-(2-πиpидин-3-илэτил)-2-[(2-πиpидин-3-илэτил)a^^инo]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
109. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[4- (трифтор етил)-фенил]ацетамид;
1 10. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-[4- (трифторметил)-фенил]ацетамид;
1 1 1. 2-(4-метоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
1 12. 2-(4-метоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
1 13. 2-(4-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэт-ил)ацетамид;
1 14. 2-(4-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илмет-ил)ацетамид;
1 15. 2-(4-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)а ино]-ацетамид;
1 16. 2-(4-метоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
1 17. 2-(4-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
1 18. 2-(4-метоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
1 19. 2-(4-метоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
120. 2-(4-метоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
121. 2-(3-метоксифенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 122. 2-(3-метоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
123. 2-(3-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэт-ил)ацетамид;
124. 2-(3-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4- илмет-ил)ацетамид;
125. 2-(3-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
126. 2-(3-метоксифенил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацета ид;
127. 2-(3-метоксифенил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
128. 2-(3-метоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
129. 2-(3-метоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
130. 2-(3-метоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
131. 2-(2-метоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
132. 2-(2-метоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
133. 2-(2-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэт-ил)ацетамид;
134. 2-(2-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(пиридин-4- илмет-ил)ацетамид;
135. 2-(2-метоксифенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
136. 2-(2-метоксифенил)^-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино] -ацетами д ; 137. 2-(2-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
138. 2-(2-мето сифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэти л)ам ино] -ацетами д ;
139. 2-(2-метоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
140. 2-(2-метоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
141. 2-(3-хлорфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
142. 2-(3-хлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
143. 2-(3-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
144. 2-(3-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
145. 2-(3-хлорфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
146. 2-(3-хлорфенил)^-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
147. 2-(3-хлорфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
148. 2-(3-хлорфенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ам ино] -ацетамид ;
149. 2-(3-хлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
150. 2-(3-хлорфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
151. 2-(2-бромфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 152. 2-(2-бромфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
153. 2-(2-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
154. 2-(2-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
155. 2-(2-бромфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
156. 2-(2-бромфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
157. 2-(2-бромфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
158. 2-(2-бромфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
159. 2-(2-бромфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
160. 2-(2-бромфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
161. 2-(3-бромфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
162. 2-(3-бромфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
163. 2-(3-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
164. 2-(3-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
165. 2-(3-бромфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
166. 2-(3-бромфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 167. 2-(3-бромфенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
168. 2-(3-бромфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
169. 2-(3-бромфенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
170. 2-(3-бромфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
171. 2-(4-бромфенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
172. 2-(4-бромфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
173. 2-(4-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
174. 2-(4-бромфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
175. 2-(4-бромфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
176. 2-(4-бромфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
177. 2-(4-бромфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
178. 2-(4-бромфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
179. 2-(4-бромфенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
180. 2-(4-бромфенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
181. 2-(4-хлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 182. 2-(4-хлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
183. 2-(4-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
184. 2-(4-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
185. 2-(4-хлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
186. 2-(4-хлорфенил)- -(пиридин-4-ил етил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
187. 2-(4-хлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
188. 2-(4-хлорфенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
189. 2-(4-хлорфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
190. 2-(4-хлорфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
191. 2-(2-хлорфенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
192. 2-(2-хлорфенил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
193. 2-(2-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
194. 2-(2-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
195. 2-(2-хлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
196. 2-(2-хлорфенил)-К-(пиридин-4-ил етил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 197. 2-(2-хлорфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
198. 2-(2-хлорфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
199. 2-(2-хлорфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
200. 2-(2-хлорфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
201. 2-(2-фторфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
202. 2-(2-фторфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
203. 2-(2-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
204. 2-(2-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
205. 2-(2-фторфенил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
206. 2-(2-фторфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
207. 2-(2-фторфенил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
208. 2-(2-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино] -ацетам ид;
209. 2-(2-фторфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино] -ацетам ид;
210. 2-(2-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
21 1. 2-(2,4-диметоксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид; 212. 2-(2,4-диметоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)ами-но]ацетамид;
213. 2-(2,4-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
214. 2-(2,4-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин- 4-ил-метил)ацетамид;
215. 2-(2,4-димето сифенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид;
216. 2-(2,4-диметоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид;
217. 2-(2,4-диметоксифенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)ами-но]ацетамид;
218. 2-(2,4-диметоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
219. 2-(2,4-диметоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
220. 2-(2,4-диметоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
221. 2-(2,5-диметоксифенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
222. 2-(2,5-диметоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)ами-но]ацетамид;
223. 2-(2,5-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
224. 2-(2,5-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин- 4-ил-метил)ацетамид;
225. 2-(2,5-диметоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид;
226. 2-(2,5-диметоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид; 227. 2-(2,5-диметоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)ами-но]ацетамид;
228. 2-(2,5-диметоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
229. 2-(2,5-диметоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
230. 2-(2,5-диметоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
231. 2-(3,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
232. 2-(3,4-диметоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)а и-но]ацетамид;
233. 2-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
234. 2-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин- 4-илметил)ацетамид;
235. 2-(3,4-диметоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид;
236. 2-(3,4-диметоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)ами-но]ацетамид;
237. 2-(3,4-диметоксифенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)ами-но]ацетамид;
238. 2-(3,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
239. 2-(3,4-диметоксифенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
240. 2-(3,4-диметоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
241. 2-(3-фторфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 242. 2-(3-фторфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
243. 2-(3-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
244. 2-(3-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
245. 2-(3-фторфенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
246. 2-(3-фторфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
247. 2-(3-фторфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
248. 2-(3-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
249. 2-(3-фторфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
250. 2-(3-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
251. 2-(4-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
252. 2-(4-фторфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- ил етил)амино]-ацетамид;
253. 2-(4-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
254. 2-(4-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
255. 2-(4-фторфенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
256. 2-(4-фторфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 257. 2-(4-фторфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
258. 2-(4-фторфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
259. 2-(4-фторфенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
260. 2-(4-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
261. 2-( 1 -нафтил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]- ацетамид;
262. 2-( 1 -нафтил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
263. 2-(1-нафтил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
264. 2-(1-нафтил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)ацетам-ид;
265. 2-(1 -нафтил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид;
266. 2-( 1 -нафтил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид;
267. 2-(1-нафтил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
268. 2-(1 -нафтил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]- ацетамид;
269. 2-(1-нафтил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]- ацетамид;
270. 2-( 1 -нафтил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]- ацетамид;
271. 2-( 1 ,3 -бензодиоксол-5-ил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 272. 2-(1,3-бензодио сол-5-ил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
273. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
274. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- - (пиридин-4-ил-метил)ацетамид;
275. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
276. 2-(1 ,3-бензодио сол-5-ил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
277. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
278. 2-(1 ,3-бензодио сол-5-ил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
279. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
280. 2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
281. 2-(2-метилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
282. 2-(2-метилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
283. 2-(2-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
284. 2-(2-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
285. 2-(2-метилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
286. 2-(2-метилфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 287. 2-(2-метилфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
288. 2-(2-метилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
289. 2-(2-метилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
290. 2-(2-метилфенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
291. 2-(3-метилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
292. 2-(3-метилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
293. 2-(3-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
294. 2-(3-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
295. 2-(3-метилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
296. 2-(3-метилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
297. 2-(3-метилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- ил м етил)ам ино] -ацетами д ;
298. 2-(3-метилфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
299. 2-(3-метилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
300. 2-(3-метилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
301. 2-(4-метилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 302. 2-(4-метилфенил)- -(пиридин-4-ил етил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
303. 2-(4-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
304. 2-(4-метилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
305. 2-(4-метилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
306. 2-(4-метилфенил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
307. 2-(4-метилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
308. 2-(4-метилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
309. 2-(4-метилфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
310. 2-(4-метилфенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
31 1 . 2-(4-этилфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
312. 2-(4-этилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
313. 2-(4-этилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- и лэтил)-ацетам ид;
314. 2-(4-этилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
315. 2-(4-этилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
316. 2-(4-этилфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- ил метил)амино] -ацетамид ; 317. 2-(4-этилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
318. 2-(4-этилфенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
319. 2-(4-этилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино] -ацетамид ;
320. 2-(4-этилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
321. 2-(4-изопропилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ами-но]ацетамид;
322. 2-(4-изопропилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
323. 2-(4-изопропилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
324. 2-(4-изопропилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
325. 2-(4-изопропилфенил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
326. 2-(4-изопропилфенил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
327. 2-(4-изопропилфенил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
328. 2-(4-изопропилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
329. 2-(4-изопропилфенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
330. 2-(4-изопропилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
331. 2-(3,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 332. 2-(3,5-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
333. 2-(3,5-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
334. 2-(3,5-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
335. 2-(3,5-диметилфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
336. 2-(3,5-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
337. 2-(3,5-диметилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
338. 2-(3,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
339. 2-(3,5-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
340. 2-(3,5-диметилфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
341. 2-(2-нафтил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]- ацетамид;
342. 2-(2-нафтил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
343. 2-(2-нафтил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
344. 2-(2-нафтил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)- ацетамид;
345. 2-(2-нафтил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид;
346. 2-(2-нафтил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид; 347. 2-(2-нафтил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
348. 2-(2-нафтил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]- ацетамид;
349. 2-(2-нафтил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]- ацетамид;
350. 2-(2-нафтил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]- ацетамид;
351. К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2,4,5- триметилфен-ил)ацетамид;
352. Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2 -(2,4,5- триметилфен-ил)ацетамид;
353. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
354. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
355. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
356. -(πиpидин-4-илмeτил)-2-[(πиpидин-3-илмeτил)aминo]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
357. N-(πиpидин-3-илмeτил)-2-[(πиpидин-4-илмeτил)aминo]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
358. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
359. К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
360. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2,4,5- триметил-фенил)ацетамид;
361. 2-(4-трет-бутилфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 362. 2-(4-трет-бутилфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)- амино]ацетамид;
363. 2-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
364. 2-(4-трет-бутилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
365. 2-(4-трет-бутилфенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)- амино]ацетамид;
366. 2-(4-трет-бутилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)- амино]ацетамид;
367. 2-(4-трет-бутилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)- амино]ацетамид;
368. 2-(4-трет-бутилфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
369. 2-(4-трет-бутилфенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
370. 2-(4-трет-бутилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
371 . 2-[4-(диметиламино)фенил]^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
372. 2-[4-(диметиламино)фенил]- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
373. 2-[4-(диметиламино)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
374. 2-[4-(диметиламино)фенил]-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- - (пиридин-4-илметил)ацетамид;
375. 2-[4-(диметиламино)фенил]-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
376. 2-[4-(диметиламино)фенил]-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид; 377. 2-[4-(диметиламино)фенил]- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
378. 2-[4-(диметиламино)фенил]-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
379. 2-[4-(диметиламино)фенил]^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
380. 2-[4-(диметиламино)фенил]- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
381. 2-(4-пропоксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил )амино] -ацетам ид;
382. 2-(4-пропоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
383. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-(4-пропоксифенил)- -(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
384. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-(4-пропоксифенил)- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
385. 2-(4-пропоксифенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
386. 2-(4-пропоксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
387. 2-(4-пропоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
388. 2-(4-пропоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
389. 2-(4-пропоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
390. 2-(4-пропоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
391. 2-(4-бутоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 392. 2-(4-бутоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
393. 2-(4-бутоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
394. 2-(4-бутоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
395. 2-(4-бутоксифенил)->Цпиридин-3 -илметил)-2-[(пирид ин-3 - илметил)амино]-ацетамид;
396. 2-(4-бутоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
397. 2-(4-бутоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино] -ацетамид ;
398. 2-(4-бутоксифенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-а етамид;
399. 2-(4-буто сифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
400. 2-(4-бутоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
401. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
402. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
403. 2-(2,6-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
404. 2-(2,6-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
405. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
406. 2-(2,6-дихлорфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 407. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
408. 2-(2,6-дихлорфенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
409. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
410. 2-(2,6-дихлорфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)ам ино] -ацетамид ;
41 1. 2-(2-хлор-6-фторфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
412. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
413. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2- пиридин-4-ил-этил)ацетамид;
414. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин- 4-и л-м ети л )ацетам ид ;
415. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
416. 2-(2-хлор-6-фторфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
417. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
418. 2-(2-хлор-6-фторфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
419. 2-(2-хлор-6-фторфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
420. 2-(2-хлор-6-фторфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
421. 2-(2,3-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 422. 2-(2,3-диметилфенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
423. 2-(2,3-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
424. 2-(2,3-диметилфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
425. 2-(2,3-диметилфенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
426. 2-(2,3-диметилфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
427. 2-(2,3-диметилфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
428. 2-(2,3-диметилфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
429. 2-(2,3-диметилфенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
430. 2-(2,3-диметилфенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
431. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин- 4-илэтил)амино]ацетамид;
432. 2-(4-гидро си-3-метоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- ил-метил)амино]ацетамид;
433. 2-(4-гидро си-3-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
434. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К- (пиридин-4-илметил)ацетамид;
435. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид;
436. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид; 437. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
438. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин- 3 -илэтил )ами но] ацетамид ;
439. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-
3- илэтил)амино]ацетамид;
440. 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-М-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-
4- илэтил)амино]ацетамид;
441. Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2-тиенил)- ацетамид;
442. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(2- тиенил)ацетам ид;
443. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-(2-тиенил)- ацетамид;
444. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-(2-тиенил)- ацетамид;
445. Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2- тиенил)ацетамид;
446. Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2- тиенил)ацетамид;
447. Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(2- тиенил)ацетам ид;
448. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(2-тиенил)- ацетамид;
449. К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(2-тиенил)- ацетамид;
450. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2-тиенил)- ацетамид;
451. 2-(5-метил-2-тиенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 452. 2-(5-метил-2-тиенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
453. 2-(5-метил-2-тиенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
454. 2-(5-метил-2-тиенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
455. 2-(5-метил-2-тиенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
456. 2-(5-метил-2-тиенил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
457. 2-(5-метил-2-тиенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
458. 2-(5-метил-2-тиенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
459. 2-(5-метил-2-тиенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
460. 2-(5-метил-2-тиенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
461. 2-(3-метил-2-тиенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
462. 2-(3-метил-2-тиенил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
463. 2-(3-метил-2-тиенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(2-пиридин- 4-ил-этил)ацетамид;
464. 2-(3-метил-2-тиенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
465. 2-(3-метил-2-тиенил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
466. 2-(3-метил-2-тиенил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 467. 2-(3-метил-2-тиенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
468. 2-(3-метил-2-тиенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
469. 2-(3-метил-2-тиенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
470. 2-(3-метил-2-тиенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
471. К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3-тиенил)- ацетамид;
472. К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3- тиенил)ацетамид;
473. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-(3-тиенил)- ацетамид;
474. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(пиридин-4-илметил)-2-(3-тиенил)- ацетамид;
475. К-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(3- тиенил)ацетамид;
476. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(3- тиенил)ацетамид;
477. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3- тиенил)ацетамид;
478. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(3-тиенил)- ацетамид;
479. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(3-тиенил)- ацетамид;
480. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3-тиенил)- ацетамид;
481. 2-пиридин-4-ил-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 482. 2-пиридин-4-ил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
483. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-4-ил- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
484. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-4-ил- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
485. 2-пиридин-4-ил- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
486. 2-пиридин-4-ил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
487. 2-пиридин-4-ил- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
488. 2-пиридин-4-ил-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
489. 2-пиридин-4-ил- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
490. 2-пиридин-4-ил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
491. 2-пиридин-2-ил- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
492. 2-пиридин-2-ил-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
493. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-2-ил- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
494. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-2-ил- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
495. 2-пиридин-2-ил^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
496. 2-пиридин-2-ил^-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 497. 2-пиридин-2-ил- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
498. 2-пиридин-2-ил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
499. 2-пиридин-2-ил- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино] -ацетамид ;
500. 2-пиридин-2-ил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино] -ацетамид;
501. Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-хинолин-2 илацет-амид;
502. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
503. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-хинолин илацетамид;
504. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4-илметил)-2-хинолин- илацетамид;
505. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
506. N-(πиpидин-4-илмeτил)-2-[(πиpидин-3-илмeτил)aминo]-2-xинoлин-2- илацет-амид;
507. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
508. К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
509. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
510. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-хинолин-2- илацет-амид;
51 1. 2-(2,3-диметоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид; 512. 2-(2,3-диметоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
513. 2-(2,3-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
514. 2-(2,3-диметоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(пиридин- 4-ил-метил)ацетамид;
515. 2-(2,3-диметоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
516. 2-(2,3-диметоксифенил)-К-(пиридин-4-ил етил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
517. 2-(2,3-диметоксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
518. 2-(2,3-диметоксифенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил )-ам и но] ацетами д ;
519. 2-(2,3-диметоксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)-амино]ацетамид;
520. 2-(2,3-диметоксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
521. 2-(4-нитрофенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
522. 2-(4-нитрофенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
523. 2-(4-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
524. 2-(4-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
525. 2-(4-нитрофенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
526. 2-(4-нитрофенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид; 527. 2-(4-нитрофенил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
528. 2-(4-нитрофенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
529. 2-(4-нитрофенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
530. 2-(4-нитрофенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
531. 2-(2-нитрофенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-а етамид;
532. 2-(2-нитрофенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
533. 2-(2-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
534. 2-(2-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
535. 2-(2-нитрофенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
536. 2-(2-нитрофенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
537. 2-(2-нитрофенил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
538. 2-(2-нитрофенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
539. 2-(2-нитрофенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
540. 2-(2-нитрофенил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
541. 2-(3-нитрофенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 542. 2-(3-нитрофенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
543. 2-(3-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(2-пиридин-4- илэтил)ацетамид;
544. 2-(3-нитрофенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
545. 2-(3-нитрофенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
546. 2-(3 -нитрофенил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3 - илметил)амино]-ацетамид;
547. 2-(3-нитрофенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
548. 2-(3-нитрофенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
549. 2-(3-нитрофенил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
550. 2-(3-нитрофенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
551. 2-пиридин-3-ил-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
552. 2-пиридин-3-ил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
553. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-3-ил- -(2-пиридин-4- илэтил)-ацетамид;
554. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-пиридин-3-ил- -(пиридин-4- илметил)-ацетамид;
555. 2-пиридин-3-ил- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
556. 2-пиридин-3-ил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-а етамид; 557. 2-пиридин-3-ил-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
558. 2-пиридин-3-ил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
559. 2-пиридин-3-ил-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
560. 2-пиридин-3-ил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
561. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
562. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
563. 2-(2,3 -дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
564. 2-(2,3-дихлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
565. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
566. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
567. 2-(2,3-дихлорфенил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
568. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
569. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
570. 2-(2,3-дихлорфенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
571. 2-фенил- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]ацетамид; 572. 2-фенил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
573. 2-фенил-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2-пиридин-4- илэтил)ацетамид;
574. 2-фенил-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- илметил)ацетам ид;
575. 2-фенил-К-(пиридин-3 -илметил)-2-[(пиридин-3 - илметил)амино]ацетамид;
576. 2-фенил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]ацетамид;
577. 2-фенил- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
578. 2-фенил-1ч[-(2-пиридин-3 -илэтил)-2-[(2-пиридин-3 - илэтил)амино]ацетамид;
579. 2-фенил- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]ацетамид;
580. 2-фенил- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]ацетамид;
581. 2-(4-гидроксифенил)-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
582. 2-(4-гидроксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
583. 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
584. 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]^-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
585. 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
586. 2-(4-гидроксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино] -ацетамид ; 587. 2-(4-гидро сифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
588. 2-(4-гидроксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
589. 2-(4-гидроксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
590. 2-(4-гидроксифенил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
591. 2-(3-гидроксифенил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
592. 2-(3-гидроксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
593. 2-(3-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
594. 2-(3-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
595. 2-(3-гидроксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
596. 2-(3-гидроксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
597. 2-(3-гидроксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
598. 2-(3-гидроксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино] -ацетамид ;
599. 2-(3-гидроксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
600. 2-(3-гидроксифенил)^-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
601. 2-(2-гидроксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид; 50
602. 2-(2-гидроксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил )ам и но] -ацетам ид;
603. 2-(2-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
604. 2-(2-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(пиридин-4- ил-метил)ацетамид;
605. 2-(2-гидроксифенил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино]-ацетамид;
606. 2-(2-гидроксифенил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)амино] -ацетамид ;
607. 2-(2-гидроксифенил)- -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-ацетамид;
608. 2-(2-гидроксифенил)-Ы-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
609. 2-(2-гидроксифенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)амино]-ацетамид;
610. 2-(2-гидроксифенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид;
61 1. 2-(2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2- пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
612. 2-(2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-К-(пиридин-4-илметил)-2- [(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
613. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[(2-пиперидин-4- илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
614. 2-(2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[(2-пиперидин-4- илэтил)а ино]-К-(пиридин-4-илметил)ацетамид;
615. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-ил)->Цпиридин-3-илметил)-2- [(пиридин-3 -илметил)амино]ацетам ид;
616. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодио син-6-ил)-К-(пиридин-4-илметил)-2- [(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; 617. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-ил)->1-(пиридин-3-илметил)-2- [(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
618. 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Н-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2- пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
619. 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2- пиридин-3-илэтил)амино]ацетамид;
620. 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)- -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2- пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
621. -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2 -(3,4,5- триметокси-фенил)-ацетамид;
622. ^(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5- три етокси-фенил)ацетамид;
623. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-(3,4,5-три- метоксифенил)ацетамид;
624. 2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-(3,4,5-три- метоксифенил)ацетамид;
625. Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
626. К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
627. -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)-ацетамид;
628. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
629. М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
630. -(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
631. 3- {2-оксо- 1 ,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил } бензойная кислота; 632. 3-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензойная кислота; 633. 3 - {2-оксо- 1 ,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил } бензойная кислота; 634. 3- {2-оксо- 1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино] этил} бензойная кислота;
635. 3- { 2-оксо- 1 ,2-бис[(пиридин-3 -илметил)амино]этил } бензойная кислота;
636. 3-{2-оксо-1-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино]этил} бензойная кислота;
637. 3-{2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-1-[(пиридин-4- илметил)амино]этил} бензойная кислота;
638. 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензойная кислота;
639. 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензойная кислота;
640. 3-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензойная кислота;
641. 4- {2-оксо- 1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил} бензойная кислота;
642. 4- {2-оксо- 1 ,2-бис[(пири дин-4-илметил)амино]этил } бензойная кислота;
643. 4- {2-оксо- 1 -[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)- амино]этил} бензойная кислота;
644. 4-{2-оксо-1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4-илметил)- амино]этил} бензойная кислота;
645. 4-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-3-илметил)амино]этил}бензойная кислота;
646. 4-{2-оксо-1-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино]этил} бензойная кислота;
647. 4-{2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-1-[(пиридин-4- илметил)амино]этил} бензойная кислота;
648. 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензойная кислота;
649. 4- {2-оксо- 1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензойная кислота;
650. 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензойная кислота;
651. метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
652. метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат; 653. метил 3 - {2-оксо- 1 -[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил}бензоат;
654. метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]этил} бензоат;
655. метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-3-илметил)амино]этил}бензоат;
656. метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-3-илметил)амино]этил}бензоат;
657. метил 3-{2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-1-[(пиридин-4- илметил)-амино]этил} бензоат;
658. метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат;
659. метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил} бензоат;
660. метил 3-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1 -[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил} бензоат;
661. метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
662. метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат;
663. метил 4- {2-оксо- 1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил } бензоат;
664. метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]этил} бензоат;
665. метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-3-илметил)амино]этил}бензоат;
666. метил 4-{2-оксо-1-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]этил}бензоат;
667. метил 4- {2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]- 1 -[(пиридин-4- илметил)-амино]этил}бензоат;
668. метил 4- {2-оксо- 1 ,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил } бензоат;
669. метил 4- {2-оксо- 1 -[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензоат;
670. метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил } бензоат;
671. этил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
672. этил 4-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат; W
54
673. этил 4- {2-оксо- 1 -[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил} бензоат;
674. этил 4-{2-оксо-1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино]этил } бензоат;
675. этил 4- {2-оксо- 1 ,2-бис[(пиридин-3 -илметил)амино]этил } бензоат;
676. этил 4-{2-оксо-1-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино]-этил}бензоат;
677. этил 4-{2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-1-[(пиридин-4- илметил)амино]-этил}бензоат;
678. этил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат;
679. этил 4- {2-оксо- 1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- и лэтил )-ам ино] этил } бензоат;
680. этил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил } бензоат;
681. этил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
682. этил 3 - {2-оксо- 1 ,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил } бензоат;
683. этил 3-{2-оксо-1-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил } бензоат;
684. этил 3- {2-оксо- 1 -[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]этил}бензоат;
685. этил 3- {2-оксо- 1 ,2-бис[(пиридин-3-илметил)амино]этил } бензоат;
686. этил 3-{2-оксо-1-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-[(пиридин-4- илметил)амино]этил}бензоат;
687. этил 3-{2-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-1-[(пиридин-4-илметил)- амино]этил}бензоат;
688. этил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил} бензоат;
689. этил 3- {2-оксо- 1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил } бензоат;
690. этил 3- {2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]- 1 -[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил } бензоат; 691. К-(-)-2-(4-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
692. 8-(+)-2-(4-метоксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
693. К-(-)-2-(3-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
694. 8-(+)-2-(3-хлорфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
695. К-(-)-2-(2-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
696. 8-(+)-2-(2-фторфенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Н-(2-пиридин- 4-илэтил)ацетамид;
697. К-(-)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
698. 5-(+)-2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)амино]ацетамид;
699. -(-)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил } бензоат;
700. 8-(+)-метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил}бензоат;
701. Я-(-)-метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил}бензоат;
702. 8-(+)-метил 3-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4- илэтил)амино]этил}бензоат;
703. К-(-)-2-(3-фторфенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил)ами-но]ацетамид;
704. 8-(+)-2-(3-фторфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-3- илэтил )ам и-но] ацетам ид;
705. -(-)-2-(2-этоксифенил)-Н-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид; 706. 8-(+)-2-(2-этоксифенил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид;
707. К-(-)-2-(2-бромфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
708. 8-(+)-2-(2-бромфенил)-К-(2-пиридин-3-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
709. -(-)-2-(2,4-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
710. 8-(+)-2-(2,4-дихлорфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
71 1. К-(-)-2-(2,4-диметилфенил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
712. 8-(+)-2-(2,4-диметилфенил)-Н-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
713. -(-)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[3- (трифтор-метил)фенил]ацетамид;
714. 8-(+)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[3- (трифторметил)фенил]ацетамид;
715. -(-)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2- тиенил)-ацетамид;
716. 8-(+)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]-2-(2- тиенил)-ацетамид;
717. -(-)-2-фенил- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]- ацетамид;
718. 8-(+)-2-фенил-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]- ацетамид;
719. -(-)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2,4,5- триметилфенил)ацетамид;
720. 8-(+)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-2-(2,4,5- триметилфенил)ацетамид; или их фармацевтически активные соли, если они не указаны специально. Соединения формулы I потенцируют токи АМРА рецепторов и тем самым могут быть полезны для улучшения когнитивных функций, таких как обучение, формирование, консолидацию и извлечение памяти.
При этом неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I кроме того обладают также способностью влиять и на другие звенья памяти: а именно,
- улучшать процессы извлечения памяти, что делает их уникальными и особо ценными среди всех известных препаратов, которые влияют на память.
Способность восстанавливать память с помощью соединений формулы I, благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, не является очевидной и не вытекает из химической структуры этих соединений. Указанные свойства позволяют использовать соединения в качестве средства для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп. Соединения могут быть использованы для восстановления памяти, утраченной, например, в результате нейродегенеративного заболевания или других заболеваний ЦНС. Такими заболеваниями могут быть болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечкововая дегенерация; амиотрофический латеральный склероз; деменция с тельцами Леви; спинальная мускульная атрофия; периферическая нейропатия; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированная деменция; мультиинфарктная деменция; лобно-височная деменция; лейкоэнцефалопатия; хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; и нейродегенеративные процессы.
Изобретение также относится к использованию соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей, в том числе ,
/033435
58
предпочтительных соединений соответствующих соединениям формулы I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2, в качестве активного ингредиента для фармацевтических композиций и лекарственных средств для восстановления утраченной памяти в норме или патологии у пациентов всех возрастных групп, а также к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам с использованием указанных активных ингредиентов.
Фармацевтическая композиция обладающая способностью восстанавливать утраченную память в результате патологий, неблагоприятных воздействий или времени, согласно настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений активного ингредиента соответствующего соединениям формулы 1, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей в эффективном количестве и, по крайней мере один фармакологически совместимый наполнитель и/или растворитель и/или разбавитель. При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные, распределяющие и воспринимающие средства, средства доставки; такие как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы I, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Изобретение относится также к лекарственному средству для восстановления утраченной памяти в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный один или более активных ингредиентов 1, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей или фармацевтическую композицию на их основе.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способам.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы I) смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или растворителем и при необходимости соответствующими добавками.
При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.
Примерами твердых лекарственных форм являются например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами- смешением компонентом, таблетированием, капсулированием и т.д.
Изобретение также относится к способам восстановления памяти утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний или в результате злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, или других амнестических агентов, в результате черепно- мозговой травмы или других физических воздействий на ЦНС или в результате старения организма. Указанные способы осуществляются путем введения активного ингредиента, представляющего собой соединениям формулы 1, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
При этом во всех указанных случаях лекарственная доза лекарственного средства для введения активного компонента (млекопитающему, такому как животное или человек), составляет 0,005-1 ,5 мг/кг массы по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Еще одним аспектом изобретения является способ восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп, заключающийся во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество лекарственного средства в дозе 0,005 - 1 ,5мг/кг, предпочтительно 0,005 - 1 мг/кг, массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Соединение формулы I может вводиться в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы I) варьируется в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомов и тяжести заболевания, конкретно назначаемого соединения, способа приема, формы препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 0,5 до 80мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 80мг в день. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0,5 до 40мг в день, предпочтительно, а при внутривенных инъекциях - от 0, 1 до 5мг в день, предпочтительно. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом. Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, является восстановление утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Используемые в предлагаемом изобретении соединения являются новыми и могут быть получены мультикомпонентной реакцией альдегида, амина, изонитрила и карбоновой кислоты, с последующим удалением N- ацильной группы в соответствии со схемой 1 :
Схема 1
Figure imgf000063_0001
1 ) NaBH4
или
основный гидролиз
Figure imgf000063_0002
В мультикомпонентную реакцию в соответствии со схемой 1 вводят эквивалентные количества альдегида С1, амина С2, изонитрила СЗ и карбоновой кислоты, и процесс проводят при температуре 10-25°С в инертном протонном растворителе (метанол, этанол, трифторэтанол и подобных) или апротонном растворителе (гексан, циклогексан, этиленкарбонат, нитрометан и подобных) без катализатора или в его присутствии. При этом соединения формулы I получают, удаляя карбоксильную группу из полупродукта Р1 действием восстановительного агента, например, такого, как борогидрид щелочного металла (NaBH4, L1BH4, КВН4) или действием основания, такого, гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, или подобного.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение представителей предлагаемых соединений согласно изобретению, но не ограничивают последнее.
Все соединения указанные ниже, как и соединения, перечисленные выше, но не упоминаемые в примерах, получены в соответствии со схемой 1.
Для синтеза были использованы следующие исходные реагенты и физико-химические методы доказательства строения синтезированных веществ и их чистоты:
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (США), Fluka (Германия), Acros (Бельгия) и Lancaster (Англия). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Buchi модель В-520. Ή и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Varian (300 MHz) в CDC13, D20 и DMSO-d6, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью LC-MS на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматицеская подача образца, масс-спектрометр API 150ЕХ, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см х 2 мм). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения в спектрах MS имели молекулярный пик М+1 , при этом содержание основного вещества во всех случаях было выше 95%.
Пример 1. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-К-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2- пиридин-4-илэтил)-амино]ацетамид (вещество 271)
Figure imgf000065_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 48%, 250 мг. Здесь и далее, если не указано иначе, приведены спектры оснований заявляемых соединений. Спектр 1Н-ЯМР: 2,64-2,75 (м, 5Н), 2,85-
2,93 (м, Ш), 3,27-3,39 (м, 1Н), 3,43-3,54 (м, 1Н), 3,99 (с, 1 Н), 5,87 (с, 2Н), 6,52-6,55 (м, 4Н), 6,97 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 7, 10 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 8,43-8,50 (м,
4Н).
Пример 2. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил} бензоат(вещество 661)
Figure imgf000066_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
19% (100 мг). Спектр Ш-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,28-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4, 15 (с, Ш), 6,85 (t, J = 6,1Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 7,06 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 7,27 (д, J = 8, 1Гц, 2Н), 7,95 (д, J = 8, 1 Гц, 2Н), 8,41 (д, J = 6,41 Гц, 2Н), 8,46 (д, J = 8,46 Гц, 2Н).
Пример 3. 2-(4-гидроксифенил)-!Ч-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)амино]-ацетамид (вещество 581).
Figure imgf000067_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле ( 10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
25% (120 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,93 (м, 6Н), 3,27-3,37 (м, 1 Н), 3,45-3,57 (м, 1 Н), 4,01 (с, 1Н), 6,67 (д, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,92 (t, J = 6, 1 Гц, 1 Н), 6,90-6,97 (м, 4Н), 7,07 (д, J = 5,6Гц, 2Н), 8,37 (д, J 5,8Гц, 2Н), 9,45 (д, J = 5,8Гц, 2Н). Пример 4. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин- 4-илметил)-амино]ацетамид (вещество 272)
Figure imgf000068_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
29% (140 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,11 (д, J = 14,2 Гц, 2Н), 3,16 (д, J = 6,8 Гц), 3,38 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,77 (д, J = 14,2 Гц, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,69 (АВ- система, J = 7,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1 Н), 7, 13 (д, J = 4,8 Гц), 7,23 (д, J = 4,8 Гц), 8,49 (д, J = 4,1 Гц, 2Н), 8,51 (д, J = 4,1 Гц, 2Н).
Пример 5. 2-( 1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-М- (2-пиридин-4-илэтил)ацетамид (вещество 273)
Figure imgf000069_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBI-U. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (150 мг). Спектр Ш-ЯМР: 1 ,25-1,40 (м, 2Н), 1,55-1 ,70 (м, ЗН), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,75-2,95 (м, 4Н), 2,95-3, 13 (м, 2Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,44- 3,52 (м, 1H), 3,69-3,80 (м, Ш), 5,98 (д, J = 21,5 Гц, 2H), 6,76-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, Ш), 7,78 (д, J = 6,3 Гц, 2Н), 8,58 (д, J = 6,3 Гц, 2Н).
Пример 6. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы- (пиридин-4-ил-метил)ацетамид (вещество 274)
Figure imgf000070_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2r NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг). Спектр 1 Н-ЯМР: 1 ,07- 1,24 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 5Н), 2,57-2,76 (м, ЗН), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,00-3,17 (м, ЗН), 5, 14 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,52 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 6,50 (д, J 7,6 Гц, Ш), 6,75-6,79 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 8,04 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 8,63 (д, J = 5,6 Гц, 2Н).
Пример 7. 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-К-(2- пиридин-4-ил-этил)ацетамид (вещество 583)
Figure imgf000071_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCI (газ) и упаривают в вакууме.
Выход 21 % (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 1 ,29-1 ,60 (м, 6Н), 1 ,75-2,00 (м, 2Н), 2,85-3,10(м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,90-4, 10 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,84 (д, J = 8, 1 Гц, 2Н), 7,01 (д, J = 8, 1 Гц, 2Н), 8,04 (д, J = 6, 1 Гц, 2Н), 8,74 (д, J = 6, 1 Гц, 2Н).
Пример 8. Метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин- 4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 669)
Figure imgf000072_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,81 -2,90 (м, 1Н), 3,31-3,40 (м, Ш), 3,44-3,55 (м, Ш), 3,87 (с, ЗН), 4, 15 (с, Ш), 6,85-7,05 (м, ЗН), 7,2 (уш.с, 1Н), 7,26 (д, J = 8, 1 Гц, 2Н), 7,43 (д, J = 7,6Гц, Ш), 7,93 (д, J = 8, 1Гц, 2Н), 8,4 (уш.с, 4Н).
Пример 9. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бен-
Figure imgf000073_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в , 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, Ш), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 4, 15 (с, 1 Н), 6,03 (t, J = 5,8Гц), 7, 13 (дд, J = 4,8, 2,8Гц, Ш), 7, 18 (дд, J = 4,8, 2,8Гц, 1Н), 7,27 (д, J = 8,3Гц, 2Н), 7,35 (д, J = 7,8Гц, 1 Н), 7,44 (д, J = 7,8Гц, Ш), 7,93 (д, J = 8,3Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,39-8,47 (м, ЗН).
Пример 10. Метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1 -[(2-пиридин- 4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 670)
Figure imgf000074_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4, 15 (с, 1Н), 6,03 (t, J = 5,8Гц), 7,06 (д, J = 5,6Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,27 (д, J = 8,3Гц, 2Н), 7,35 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, J = 8,3Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 3,8Гц, 1Н), 8,47 (д, J = 5,6Гц, 2Н).
Пример 11. Метил 3-{2-оксо-1 ,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}- бензоат (вещество 651 )
Figure imgf000075_0001
раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2r NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2, 60-2,77 (м, 5Н), 2,81 -2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4, 15 (с, 1 Н), 7,00 (с, 1Н), 7, 10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 12. Метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]этил} бензоат (вещество 659)
Figure imgf000076_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
30% (160 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,64-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,53 (м, Ш), 3,88 (с, ЗН), 4, 15 (с, 1Н), 6,91-7,00 (м, ЗН), 7, 17- 7,20 (м, 1Н), 7,32-7,44 (м, ЗН), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,35-8,50 (м, 4Н).
Пример 13. Метил 3-{2-оксо-1 ,2-бис[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бен- зоат (вещество 658)
eOOC *3HCI
Figure imgf000077_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
23% (120 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,77 (м, 5Н), 2,81 -2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4.15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7, 10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 14. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин- 4-илметил)-амино]ацетамид (вещество 277)
Figure imgf000078_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
23% (ПО мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,66-3,75 (м, 2Н), 4, 13 (с, 1Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,72-6,78 (м, 2Н), 6,92 (с, 1 Н), 7, 15 (д, J = 5,3Гц, 2Н), 7, 15- 7,20 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,48 (д, J = 8, 1 Гц, 1Н), 8,41 (с, Ш), 8,45 (д, J =
5,3 Гц).
Пример 15. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин- 3-илметил)-амино]ацетамид (вещество 275)
Figure imgf000079_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (НО мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,66 (АВ-система, J = 8,6 Гц, 2Н), 4, 16 (с, 1Н), 4,41 (д, J = 6,1 Гц, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,73-6,79 (м, 2Н), 6,83 (с, 1 Н), 7, 18- 7,23 )м, 2Н), 7,51 (д, J = 7,8Гц, 1Н), 7,56 (д, J = 7,8Гц, 1Н), 8,41 -8,49 (м, 4Н). Пример 16. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-4-илметил)- 2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 612)
Figure imgf000079_0002
К раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СНгСЬгМеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH . Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,37 (д, J = 7,1 Гц), 3,73 (д, J = 14,2Гц), 4,17 (д, J = 7, 1Гц), 4,20-4,30 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 6,93 (д, J = 1,8Гц, Ш), 7,14 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 7,23 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 8,47 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 8,50 (д, J = 5,8Гц, 2Н).
Пример 17. 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)- 2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 617)
Figure imgf000080_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СНгС гМеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
32% (160 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,65-3,74 (м, 2Н), 4, 10 (с, 1Н), 4, 19 (с, 4Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, ЗН), 7,33 (t, J = 5,6 Гц, 1 Н), 7,47 (д, J = 7,8Гц), 8,39 (с, Ш), 8,43 (д, J = 5, 1Гц, ЗН).
Пример 18. 2-(2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-3-илметил)- -[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 615)
Figure imgf000081_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,65-3,74 (АВ- система, J = 8,4Гц, 2Н), 4, 14 (с, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 4,42 (д, J= 6, 1Гц, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,51 (д, J = 7,8Гц, 1Н), 7,56 (д, J = 7,8Гц, 1Н), 8,46 (уш. с, 4Н).
Пример 19. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил}Бен- зоа вещество 662)
Figure imgf000082_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3,70-3,78 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,31 (с, 1Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 7,08 (д, J = 5,6Гц, 2Н), 7,17 (д, J = 5,6Гц), 7,42 (д, J = 8,3Гц, 2Н), 7,64 (t, J = 6, 1Гц, Ш), 7,07 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 8,39 (д, J = 5,8 Гц, 2Н), 8,43 (J = 5,8Гц, 2Н).
Пример 20. Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид (вещество 622)
Figure imgf000083_0001
К раствору 1ммоль альдегида и 1ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3, 10-3,20 (м, 2Н), 3,43 (д, J = 7,1 Гц), 3,80 (с, 6Н), 3,84 (с, ЗН), 4,21 (д, 6,8Гц, 1Н), 4,26 (д, 6,8Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 7,14 (д, J = 5,8Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 8,49 (д, J = 5,8Гц, 2Н), 8,52 (д, J = 5,8 Гц).
Пример 21. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)- -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин- 3-илметил)-амино]ацетамид (вещество 276)
Figure imgf000084_0001
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10мл метанола добавляют CF3COOH (1ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2г NaBH4. Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20: 1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход
27% (130 мг). Спектр 1Н-ЯМР: 3, 1 1-3,20 (м, 2Н), 3,40 (д, J = 7,1 Гц, 1Н), 3,76
(д, J = 13,7Гц, 1Н), 4, 13 (д, J = 7, 1Гц, 1Н), 4,24 (д, J = 7, 1Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н),
6,66 (д, J = 8, 1 Гц, 1Н), 6,73 (д, J = 8, 1 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7, 1 1 (д, J = 5,8Гц, 2Н),
7, 18-7,23 (м, 1Н), 7,58 (д, J = 7,8Гц, 1Н), 8,47 (д, J = 5,8Гц, ЗН), 8,50 (с, Ш).
Figure imgf000085_0001
К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору Юг (0,08 моль) 4-(2-аминоэтил)пиридина в 200мл сухого хлористого метилена, содержащего 25г свежепрокаленных молекулярных сит 4А порциями присыпали 13,4г (0,08моль, 1экв) 4-карбоксиметилбензальдегида. По окончании прибавления смесь перемешивали 1ч, раствор декантировали с молекулярных сит и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 150мл метанола, приливали 6мл трифторуксусной кислоты и при охлаждении на ледяной бане прикапывали раствор 10,9г пиридинэтил- изонитрила (0,08моль, 1экв) в 20мл метанола. Полученный раствор перемешивали в течение 24ч, упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Полученный трифторацетамид растворяли в 150мл метанола и порциями присыпали 15г боргидрида натрия. После перемешивании в течение 24ч реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, обрабатывали небольшим количеством дихлорметана, фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Выделено 1 ,4г целевого амида в виде желтоватого кристаллического вещества.
Приведенные выше примеры иллюстрируют, но не ограничивают предлагаемое изобретение. Все соединения изобретения получены или могут быть получены с использованием приведенной методики синтеза.
В результате проведенного широкого скрининга нескольких тысяч молекул, были отобраны около десяти предпочтительных структур для последующих испытаний на моделях консолидации памяти у животных.
Соединения-лидеры
Ниже приведены основные характеристики отобранных лекарственных кандидатов:
-вещества являются малыми молекулами с подтвержденной структурой и известным методом синтеза
-растворимы в воде
-соответствуют "правилу пяти" Липинского
- проявляют активность в поведенческих тестах на животных
-нетоксичны
-патентно чисты.
Все методики синтеза были разработаны авторами данной патентной заявки и, в совокупности со структурами, являются предметом патента.
Данные о действии новых соединений на восстановление утраченной памяти.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Метод оценки влияния новых соединений на память
Для исследования действия соединений на память животных была использована методика однократного обучения пассивному избеганию цыплят (Gallus gallus 6 domesticus) в возрасте 1-3 суток. Данная экспериментальная модель служит одной из базовых методик, используемых для исследования закономерностей и механизмов формирования памяти (Gibbs М.Е, Ng, К.Т. Psychobiology of memory: Towards a model of memory formation. Biobehav. Rev. 1977, 1 : 1 13-136; Rose S.P.R. Biochemical mechanisms involved in memory formation in the chick. Behavioral and Neural Plasticity: the Use of the Domestic Chick as a Model. //Ed. Andrew. R.J. Oxford: Oxford Univ. Press, 1991, 277-304; Rose S.P.R., Stewart M.G., 1999. Cellular correlates of memory formation in the chick following passive avoidance training. Behav. Brain Res., 98: 237-243; Patterson, T.A., Alvarado, M.C., Warren, I.T., Bennett, E.L., Rosenzweig, M.R. Memory stages and brain asymmetry in chick learning. Behav. Neurosci. 1986, 100:856-865; Stewart, 1991, Rose, 1991, 1995). Преимуществом модели является очень быстрое (секунды) обучение, позволяющее точно фиксировать момент приобретения новой информации в нервной системе. Разворачивающаяся вслед за этим последовательность внутриклеточных и синаптических процессов, обеспечивающих формирование долговременной памяти в модели пассивного избегания, к настоящему времени подробно изучена. Дополнительным преимуществом данной модели является то, что неокостеневший череп новорожденных цыплят позволяет вводить фармакологические препараты микрошприцем непосредственно в заданные структуры мозга, без операции и анестезии; используется также системное введение препаратов, проникновение которых в мозг облегчается незрелым гематоэнцефалическим барьером. Животные. В экспериментах были использованы цыплята (самцы) кросса "Птичное». Животные доставлялись с птицефабрики в день вылупления и содержались парами в пеналах размером 20x25x20, с постоянным доступом к воде и корму, температуре 28°С и световом цикле 12: 12 часов. Минимальное время адаптации к обстановке перед началом эксперимента составляло два часа.
Инъекции. Соединения растворяли в стерильном физиологическом растворе. Для системного введения растворов использовались внутрибрюшинные инъекции в объеме 0, 1мл. Внутричерепные инъекции выполнялись билатерально, микрошприцами («Hamilton») объемом 10 мкл с помощью пластикового головодержателя и направлялись в область боковых желудочков мозга. Объем инъекций составлял 5 мкл на полушарие. После окончания эксперимента и декапитации животных проводился мониторинг поверхности черепа и мозга для контроля локализации инъекций. Контрольные группы получали инъекции физиологического раствора в тех же объемах.
Модель «слабого» обучения пассивному избеганию. При слабом обучении формируется память, которая манифестируется при тестировании в течение нескольких часов после обучения, а позже угасает; память может быть усилена введением некоторых соединений, например, агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Rickard N.S, Ng К.Т., Gibbs М.Е. A nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1-day-old chick. Behav Neurosci. 1994, 108:640-4; Sandi C, Rose S.P., Mileusnic R., Lancashire C. Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis. Neuroscience 1995, 69: 1087-93; Gibbs M.E., Summers R.J. Effects of glucose and 2- deoxyglucose on memory formation in chicks: interaction with beta(3)-adrenoceptor agonist. Neurosci. 2002, 1 14:69-79; Mileusnic R., Lancashire C.L., Rose S.P. The peptide sequence Arg-Glu-Arg, present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1933-8). Обучение цыплят в «слабой» модели пассивного избегания приводит к формированию избирательного избегания аверсивного объекта (бусинки), которое сохраняется на протяжении 6-12 часов после обучения; при тестировании через 24 часа у большинства обученных животных избегания не наблюдается. Эксперименты проводились по следующей схеме: за 20мин до обучения проводили предобучение, состоящее из поочередного предъявления каждому животному двух нейтральных (смоченных водой) бусинок, закрепленных на стержне. Для последующего обучения использовали только тех цыплят, которые клевали каждую бусинку по крайней мере один раз в течение первых 10 сек. Для обучения цыплятам предъявляли «аверсивную» бусинку, смоченную жгучим веществом (10%-ный раствор метилантранилата в этаноле). Цыплята, клюнувшие бусинку, демонстрировали типичную видоспецифическую аверсивную реакцию. Тестирование проводилось через 24 часа после обучения и состояло из 10-секундного предъявления такой же «аверсивной» бусинки как при обучении, но сухой, и затем - нейтральной бусинки. Избирательная реакция избегания «аверсивной» бусинки оценивалась как наличие долговременной памяти. Для оценки уровня памяти сравнивали процент животных, демонстрировавших реакцию избегания, в разных экспериментальных группах; статистическую достоверность различий оценивали с помощью непараметрического критерия χ2.
Пример 23. Возможность фармакологического усиления слабой памяти в момент обучения. Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения на фоне введения исследуемых соединений. Авторы показали, что введение цыплятам соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 непосредственно перед «слабым»обучением пассивному избеганию приводит к увеличению доли животных, демонстрирующих через 24 часа реакцию избегания, т.е. к формированию более устойчивой памяти. Внутрижелудочковое введение соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 за 10 мин до обучения приводило к дозозависимому повышению уровня избегания в экспериментальных группах по сравнению с контрольной группой, получавшей инъекцию физиологического раствора. Максимальный эффект наблюдался при следующих дозах: вещество 271 - ЮОмкг (воспроизведение навыка повышено на 120% по сравнению с контролем, Фиг.1), вещество 661 - 10 мкг (повышение на 50% по сравнению с контролем, Фиг.2), вещество 651 - 0,5мкг (повышение на 330%» по сравнению с контролем, Фиг.4), вещество 272 - 5мкг (повышение на 170% по сравнению с контролем, Фиг. 6), вещество 273 - 1мкг (повышение на 240% по сравнению с контролем, Фиг.8), вещество 583 - 5мкг (повышение на 230% по сравнению с контролем, Фиг.10), вещество 275 - 0,5мкг (повышение на 75% по сравнению с контролем, Фиг. 1 1), вещество 615 - Юмкг (повышение на 150% по сравнению с контролем, Фиг.12), вещество 662 - 5мкг (повышение на 60% по сравнению с контролем, Фиг.13), вещество 622 - 5мкг (повышение на 300% по сравнению с контролем, Фиг.15), вещество 276- 1 мкг (повышение на 500% по сравнению с контролем, Фиг.17).
При системном введении исследуемых препаратов за 10 мин до обучения авторы также наблюдали дозозависимое усиление слабой памяти. Наиболее эффективными дозами при внутрибрюшинном введении были следующие: для вещества 661 - 1 мг/кг (40мкг на животное, уровень воспроизведения при тестировании через 24ч повышен по сравнению с контролем на 140%, Фиг.З); для вещества 651 - 0,005мг/кг (0,2мкг на животное, повышение на 220% по сравнению с контролем, Фиг.5); для вещества 272-0, 1 мг/кг (4мкг на животное, повышение на 160% по сравнению с контролем, Фиг. 7); для вещества 273-0.25мг/кг (Юмкг на животное, повышение на 100% по сравнению с контролем, Фиг. 9); для вещества 662 - 0,01мг/кг (0.4 мкг на животное, повышение на 400% по сравнению с контролем, Фиг. 14); для вещества 622 - 0,005мг/кг (0,2 мкг на животное, повышение на 190% по сравнению с контролем, Рис.16); для вещества 276 - 0,01мг/кг (0,4 мкг на животное, повышение более чем на 1000% по сравнению с контролем, Фиг.18).
Представленные результаты показывают, что обучение на фоне введения соединений 271 , 661 , 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 приводит к формированию более устойчивой, длительно хранящейся памяти. Сопоставимые уровни усиления памяти как при внутрижелудоч- ковом, так и при системном введении указывают на способность исследуемых соединений проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно облегчает возможность их использования в клинике.
Пример 24. Возможность фармакологического усиления слабой памяти после обучения. Была проверена возможность усиления памяти при введении соединений непосредственно после обучения (через 5 мин) а также через 4 часа после обучения.
Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения в сочетании с введением соединений 661 и 272 в разные сроки до и после обучения с целью выяснения временной динамики их действия на память. Отдельные группы животных обучали на фоне внутрижелудочкового введения соединений в дозе Юмкг (661) или 5мкг (272), за 30 или за 5мин до обучения; другие группы обучали без предварительных инъекций и вводили соединение 661 в дозе 10 мкг или соединение 272 в дозе 5мкг через разные интервалы времени после обучения (5мин, 2ч, 4ч, 6ч). Животных всех групп тестировали через 24 часа после обучения.
Представленные результаты показывают, что при тестировании памяти через 24 часа после слабого обучения животные контрольных групп демонстрируют низкий уровень избегания (Фиг.19-20, Контроль). Введение каждого из соединений за 5мин до обучения приводило к усилению памяти примерно в два раза по сравнению с контрольной группой (Фиг.19-20, Соединение). При введении за ЗОмин до обучения потенцирующий эффект обнаружен только для соединения 272 (Фиг.20, Соединение), а при введении через 5 мин после обучения - только для соединения 661 (Фиг.19, Соединение). Авторы также показали, что потенцирующий эффект обоих соединений проявляется при их введении через 4 часа после слабого обучения (усиление памяти более чем на 200% по сравнению с контрольными животными; Фиг.19-20, Соединение). Введение соединений через 2 или 6 часов после обучения эффекта на память не оказывало.
Таким образом, авторы обнаружили способность соединений 271 , 661 , 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 усиливать слабую память при введении непосредственно перед обучением или сразу после него, что указывает на участие этих соединений в процессах, поддерживающих ранние стадии формирования памяти. Потенциация этих ранних процессов приводит к формированию более устойчивой, длительно хранящейся памяти, уровень которой повышается в несколько раз. Кроме того, авторы выявили способность соединений 661 и 272 усиливать память при введении через 4 часа после окончания обучения, что указывает на возможность потенциации процессов, происходящих на поздних сроках формирования памяти (например, синтеза эффекторных белков, обеспечивающих модификацию нервных связей и закрепляющих таким образом приобретенный опыт). Следовательно, соединения 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 могут быть использованы как для формирования более прочной памяти при приобретении нового опыта, так и для усиления памяти о ранее приобретенном опыте (о событиях, произошедших в прошлом), что открывает совершенно новые возможности его применения в клинике.
При этом проведенные испытания показали, что наиболее перспективными соединениями являются соединения, выбранные из метил 4- { 2-оксо- 1 ,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил } бензоат (вещест-во 661 ) и 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илме- тил)амино]ацетамид (вещество 272).
Таким образом, заявляемая группа соединений, общей формулы I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2, может быть с большим эффектом применена в качестве средства для восстановления памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Иллюстрации (к примерам 23 и 24)
Фиг.1 . Эффект внутрижелудочкового введения соединения 271 в дозе 1-ЮОмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 1-ЮОмкг - доза 271. Число животных в группах:
18, 18, 16, 16, 15.
Фиг.2. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 661 в дозе 1-ЮОмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 1-ЮОмкг - доза 661. Число животных в группах: 20, 18, 20, 19, 14.
Фиг.З. Эффект системного введения соединения 661 в дозе 0, 1- 1,0мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0, 1-1мг/кг - доза 661. Число животных в группах: 22, 18, 18, 19, 19.
Фиг.4. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 651 в дозе 0.5-10мкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-1 Омкг - доза 651. Число животных в группах: 21, 21 , 20, 22, 18.
Фиг.5. Эффект системного введения соединения 651 в дозе 0,005- 0,2мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,005-0,2мг/кг - доза 651. Число животных в группах: 18, 22, 19, 19, 20.
Фиг.6. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 272 в дозе 1-ЮОмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 1 -ЮОмкг - доза 272. Число животных в группах:
19, 18, 17, 17, 18. Фиг.7. Эффект системного введения соединения 272 в дозе 0, 1 -1.0 мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0, 1 -1 мг/кг - доза 272. Число животных в группах: 18, 19, 21, 19, 20.
Фиг.8. Эффект системного введения соединения 273 в дозе 0,05-0,5 мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,05-0,5 мг/кг - доза 273. Число животных в группах: 18, 18, 19, 13, 18.
Фиг.10. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 583 в дозе 1 -50мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 1 -50мкг - доза 583. Число животных в группах: 19, 17, 17, 19, 13.
Фиг. П . Эффект внутрижелудочкового введения соединения 275 в дозе 0,5-Юмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-Юмкг - доза 275. Число животных в группах: 20, 19, 18, 19, 19.
Фиг.12. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 615 в дозе 0.5-10мкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-Юмкг - доза 615. Число животных в группах: 19, 19, 19, 20, 20.
Фиг.13. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 662 в дозе 0.5-10мкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-Юмкг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 17, 17, 19. Фиг.14. Эффект системного введения соединения 662 в дозе 0,005- 0,2мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,005-0,2мг/кг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 22, 21, 19.
Фиг.15. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 622 в дозе 0,5-Юмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-Юмкг - доза 622. Число животных в группах: 20, 18, 20, 21, 23.
Фиг.16. Эффект системного введения соединения 622 в дозе 0,005- 0,2мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,005-0,2мг/кг - доза 622. Число животных в группах: 8, 20, 20, 18, 17.
Фиг.17. Эффект внутрижелудочкового введения соединения 276 в дозе 0,5-Юмкг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,5-Юмкг - доза 276. Число животных в группах: 22, 21 , 20, 19, 20.
Фиг.18. Эффект системного введения соединения 276 в дозе 0,005- 0,2мг/кг за Юмин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль
- физиологический раствор, 0,005-0,2мг/кг - доза 276. Число животных в группах: 22, 22, 20, 20, 20.
Фиг.19. Эффект внутрижелудочкового введения Юмкг 661 соединения за 30 или 5мин до обучения, а также через 5мин или 4 часа после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение - соединение 661. Число животных в группах: 20, 19, 19, 20, 15, 19, 19, 16. Фиг.20. Эффект внутрижелудочкового введения 5мкг 272 соединения за 30 или 5мин до обучения, а также через 5мин или 4 часа после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 часа после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение - соединение 272. Число животных в группах: 19, 19, 19, 20, 18, 18, 19, 19.

Claims

/033435
95
Формула изобретения
1. Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I :
Figure imgf000097_0001
в которой:
п и т могут принимать значения 0, 1, 2 и 3;
знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра;
R представляет необязательно замещенный С5-Сюарил или 5-7- членный гетарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 3-7-членный насыщенный, частично насыщеный или ароматический
азагетероцикл,содержащий от 1 до 3 атомов азота в цикле и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
2. Способ по п.1, включающий введение соединения
представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы
1.1, /033435
Figure imgf000098_0001
в которой:
к и 1 могут принимать значения 0 и 1 ;
X представляет Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С]-С8алкокси, галоген, ОН, CF3, CN, CF30, необязательно замещенную амино-группу, Ci-Сбацильную группу, необязательно замещенный С6арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-3 гетероатома, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, СбарС С6алкил, СгСвалкоксикарбонил, 5-6- членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома выбранных из азота, кислорода и серы, С6арилсульфонил или С]-С8алкилсульфонил, необязательно Ν-замещенный аминосульфонил; либо группа X означает бензольное кольцо аннелированное с фенилом или 5-7-членным гетероциклилом, содержащим 1 -3 гетероатома, выбранных из атомов азота,кислорода, серы,
R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенный азагетероцикл, такой как пиридин, пиперидин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин,или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
3. Способ по п.2, включающий введение соединения в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-(-)- и S-(+)- изомеров, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2: /033435
Figure imgf000099_0001
R-(-)- изомер S-(+)-H30Mep в которых:
k и 1 могут принимать значения 0 и 1 ;
X представляет Н, необязательно замещенный С)-С8алкил, необязательно замещенный С С4алкокси, галоген, ОН, CF3, CN, CF30, необязательно замещенную амино-группу, Ci-Сбацильную группу, необязательно замещенный С6арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1 - 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, С2-С4алкенил, С2- С4алкинил, СбарС Сбал ил, СгС8алкоксикарбонил, карбоксигруппу, С6арилсульфонил или СрС8алкилсульфонил, необязательно Ν-замещенный аминосульфонил; либо группа X означает бензольное кольцо аннелированное с фенилом или 5-7-членным гетероциклилом, содержащим 1 -3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы,
R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенный азагетероцикл, такой как пиридин, пиперидин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
4. Способ по любому из пп.1 или 2 или 3, включающий введение соединения, выбранного из:
271. 2-( 1 ,3-бензодиоксол-5-ил)- -(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4- илэтил)-амино]ацетамид;
272. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4- илметил)-амино]ацетамид; /033435
98
273. 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2- пиридин-4-илэтил)ацетамид;
275. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
276. 2-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-К-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3- илметил)-амино]ацетамид;
583. 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]- -(2-пиридин-4- ил-этил)ацетамид;
615. 2-(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-ил)- -(пиридин-3-илметил)-2- [(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
622. -(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5- триметокси-фенил)ацетамид;
651. метил 3-{2-оксо-1 ,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
661. метил 4- {2-оксо- 1 ,2-бис[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил } бензоат;
662. метил 4- {2-оксо- 1,2-бис[(пиридин-4-илметил)амино]этил} бензоат;
5. Способ по любому из пп. 1 или 2 или 3 для восстановления памяти утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний.
6. Способ по любому из пп. 1 или 2 или 3 для восстановления памяти утраченной в результате черепно-мозговой травмы или других физических воздействий на ЦНС.
7. Способ по любому из пп. 1 или 2 или 3 для восстановления памяти утраченной в результате злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов или других амнестических агентов.
8. Способ по любому из пп. 1 или 2 или 3 для восстановления памяти утраченной в результате старения организма.
9. Способ восстановления утраченной памяти в норме и патологии по п.1 , согласно которому вводят соединение формулы I, предпочтительно соединение, выбранное из соединения формулы 1.1 или 1.1.1 или 1.1.2, указанные в пп.2 или 3, соответственно, в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически /033435
99
приемлемую упаковку, в дозе 0,005 - 1,5 мг/кг массы, предпочтительно 0,005 - 1.0 мг/кг массы, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
10. Соединение формулы I, LI, 1.1.1 и 1.1.2 или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры, в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей указанных в любом из пп.1 или 2 или 3 в качестве активного ингредиента для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства для восстановления утраченной памяти в результате патологий, неблагоприятных воздействий или времени.
1 1. Соединение по п.10 для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства для восстановления утраченной памяти в результате заболевания, которое представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз;
деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию;
периферическую нейропатию; губчатый энцефалит; СПИД- ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно- височную деменцию; лейкоэнцефалопатию; хронические
нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит;
нейробластому; шизофрению; депрессию; и нейродегенеративные процессы.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью восстанавливать утраченную память в результате патологий,
неблагоприятных воздействий или времени, отличающаяся тем, что содержит одно или несколько соединений активного ингредиента по п.8 и, по крайней мере, один фармакологически совместимый наполнитель и/или растворитель и/или разбавитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и /033435
100
фармакологически совместимых вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки; таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки.
14. Лекарственное средство для восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку включающее в свой состав соединение по пункту 10 или фармацевтическую композицию по пункту 12.
PCT/RU2011/000677 2010-09-07 2011-09-06 Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии WO2012033435A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201370026A EA028534B1 (ru) 2010-09-07 2011-09-06 Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени
UAA201303657A UA104822C2 (ru) 2010-09-07 2011-09-06 Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010137094 2010-09-07
RU2010137094/04A RU2457205C2 (ru) 2010-09-07 2010-09-07 Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012033435A1 true WO2012033435A1 (ru) 2012-03-15

Family

ID=45810868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000677 WO2012033435A1 (ru) 2010-09-07 2011-09-06 Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии

Country Status (4)

Country Link
EA (1) EA028534B1 (ru)
RU (1) RU2457205C2 (ru)
UA (1) UA104822C2 (ru)
WO (1) WO2012033435A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097768A1 (ru) * 2016-11-28 2018-05-31 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Средство для лечения деменции различной этиологии

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167866C2 (ru) * 1995-04-14 2001-05-27 Берингер Ингельхайм КГ Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
WO2009095324A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167866C2 (ru) * 1995-04-14 2001-05-27 Берингер Ингельхайм КГ Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
WO2009095324A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097768A1 (ru) * 2016-11-28 2018-05-31 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Средство для лечения деменции различной этиологии

Also Published As

Publication number Publication date
EA201370026A1 (ru) 2013-07-30
RU2457205C2 (ru) 2012-07-27
UA104822C2 (ru) 2014-03-11
EA028534B1 (ru) 2017-11-30
RU2010137094A (ru) 2012-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2133744C1 (ru) Пиперазиновые соединения
CN102753540B (zh) α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体
TW200404808A (en) Pharmaceutical compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and compounds therefor
KR20010014279A (ko) 뮤 오피오이드 화합물의 호흡 저하 및 수반되는 부작용을감소시키기 위한 조성물 및 그 방법
US20020082283A1 (en) Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
US11078153B2 (en) 2-difluoro substituted 4-aminocyclopentanecarboxylic acids as inhibitors of gamma-aminobutyric acid aminotransferase and human ornithine aminotransferase
KR20230003503A (ko) 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민
KR20210045954A (ko) (s)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트-1-엔-1-카르복실산의 합성을 위한 공정
EP2681209B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
EP1631288A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
JP2005508956A (ja) 神経障害性機能不全の治療用のカルビノール
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2000319259A (ja) 神経変性疾患を治療するための化合物
CA2921385C (en) (-)-(2r,3s)-2-amino-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one (l)-(+) tartrate salt, its method of production and use
RU2457205C2 (ru) Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
JP3023987B2 (ja) （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2019509321A (ja) 疼痛を処置するための組み合わせ
CA3146163A1 (en) G-protein biased opioid receptor agonist/analgesics with reduced arrestin recruitment
CN117603079A (zh) 一种治疗疼痛的化合物和组合物
NZ758086B2 (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
KR20200014796A (ko) Gpr6의 테트라하이드로피리도피라진 조절제
NZ758086A (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
OA19959A (en) Synergistic compositions comprising (R)Dimiracetam (1) and (S)-Dimiracetam (2) in a non-racemic ratio

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11823838

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201370026

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201303657

Country of ref document: UA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11823838

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1