RU2167866C2 - Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения - Google Patents

Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2167866C2
RU2167866C2 RU97118779/04A RU97118779A RU2167866C2 RU 2167866 C2 RU2167866 C2 RU 2167866C2 RU 97118779/04 A RU97118779/04 A RU 97118779/04A RU 97118779 A RU97118779 A RU 97118779A RU 2167866 C2 RU2167866 C2 RU 2167866C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
group
hydrogen atom
carbon atoms
substituted
Prior art date
Application number
RU97118779/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97118779A (ru
Inventor
Шнорренберг Герд
Доллингер Хорст
Эссер Франц
Бриэм Ханс
Юнг Биргит
Шпекк Георг
Original Assignee
Берингер Ингельхайм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2167866(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Берингер Ингельхайм КГ filed Critical Берингер Ингельхайм КГ
Publication of RU97118779A publication Critical patent/RU97118779A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2167866C2 publication Critical patent/RU2167866C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые производные арилглицинамидов общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Аr означает незамещенный или от одного до пяти раз замещенный фенил или же незамещенный или от одного до двух раз замещенный нафтил, причем заместители фенильного и нафтильного фрагментов независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), гидроксильной группой, алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксилом с числом атомов углерода от одного до четырех, трифторметильной, трифторметоксильной группой или группой -NR9R10, в которой R9 и R10 независимо друг от друга означают атом водорода, метил, Ar может означать также фенил, замещенный -O(СН2)O- или -O(CH2)2O-группой; R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл
Figure 00000001

в котором р означает числа 2 или 3, Х означает группу N(CH2)nR6 или CR7R8, где n означает числа 0,1 или 2, R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи, фенил или нафтил, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), R7 и R8 имеют одно из следующих значений: a) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 означает фенил, б) R7 означает фенил, пиперидинил, 1-метил-пиперидинил или группы следующих формул: (а) в тех случаях, когда R8 означает атом водорода, карбамоил, ацетиламин, ацетил-N-метил-амин или нитрил, в) R7 и R8 вместе образуют остаток (в), R3 означает атом водорода или фенил, R4 означает фенилалкил или нафтилалкил с числом атомов углерода в алкильных фрагментах от одного до четырех, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группой с числом атомов углерода от одного до четырех или трифторметилом, R5 означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до шести, карбоксиметил или карбамоилметил. Соединения проявляют активность антагониста нейрокинина. Описывается также фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения. 2 с. и 16 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина, более конкретно к производным арилглицинамидов и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.
Известны производные 4-карбоксамидопиридина, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина (см. заявку WO 94/10 146, кл. C 07 D 211/58, A 61 K 31/445, 11.05.1994 г.).
Задачей изобретения является разработка новых азотсодержащих соединений, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными арилглицинамидов общей формулы (I)
Figure 00000007

и их фармацевтически приемлемыми солями, где Ar означает незамещенный или от одного до пяти раз замещенный фенил или же незамещенный или от одного до двух раз замещенный нафтил (причем заместители фенильного и нафтильного фрагментов независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), гидроксильной группой, алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксилом с числом атомов углерода от одного до четырех, трифторметильной, трифторметоксильной группой или группой -NR9R10, в которой R9 и R10 независимо друг от друга означают атом водорода, или метил, Ar может означать также фенил, замещенный -O(CH2)O- или -O(CH2)2O - группой;
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл
Figure 00000008

в котором p означает числа 2 или 3
X означает группу N(CH2)nR6 или CR7R8, где n означает числа 0, 1 или 2,
R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи, фенил или нафтил, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода),
R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
а) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 означает фенил,
б) R7 означает фенил, пиперидинил, 1-метил-пиперидинил группой или группы следующих формул:
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

в тех случаях, когда R8 означает атом водорода, карбамоил, ацетиламин, ацетил-N-метил-амин или нитрил,
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000018

R3 означает атом водорода, или фенил,
R4 означает фенилалкил или нафтилалкил с числом атомов углерода в алкильных фрагментах от одного до четырех, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группой с числом атомов углерода от одного до четырех или трифторметилом,
R5 означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до шести, карбоксиметил или карбамоилметил.
Соединения общей формулы I могут включать кислотные функциональные группы, главным образом карбоксильные группы, и/или основные группы, например, аминные функции. Поэтому соединения общей формулы I могут быть получены в виде внутренних солей, солей с применяемыми в фармацевтической практике неорганическими кислотами, например, с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, сульфоновой кислотой, или с такими органическими кислотами, как, например, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная или уксусная кислота, или же они могут быть получены в виде солей с применяемыми в фармацевтической практике основаниями, например с гидроксидами щелочных или щелочноземельных металлов, с карбонатами, с гидроксидами цинка или аммония или с органическими аминами, например с диэтиламином, триэтиламином, триэтаноламином и с другими аминами.
Соответствующие изобретению соединения могут представлять собой рацематы, но они могут быть получены и в виде чистых энантиомеров, то есть в (R)- или в (S)-форме.
В первую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют шестичленное кольцо формулы
Figure 00000019

где X означает группу N(CH2)nR6 или CR7R8, где n, R6, R7 и R8 имеют определенное выше значение.
Во вторую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
X означает группу формулы N(CH2)nR6, в которой n означает числа 0, 1 или 2, предпочтительно 0,
R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи или фенил.
В третью группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
n означает число 0,
R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи, предпочтительно циклобутил или циклогексил.
В четвертую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
X означает CR7R8, где
R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
a) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 представлен фенилом,
б) R7 означает фенил, пиперидинил, группы следующих формул:
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

если R8 означает атом водорода, карбамоил, ацетиламин, ацетил-N-метиламин или нитрил, или
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000029

В пятую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
a) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 представлен фенилом,
б) R7 означает фенил или группы следующих формул:
Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

Figure 00000037

Figure 00000038

предпочтительно R7 означает фенил или группы
Figure 00000039

если R8 означает атом водорода или нитрил,
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000040

В частности, предпочитаются соединения пятой группы, у которых R7 означает пиридил и R8 означает атом водорода.
В шестую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
Ar означает незамещенный или от одного до двух раз замещенный фенил или незамещенный нафтил, причем заместители у фенильного фрагмента независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), гидроксильной, метилом, метоксилом, трифторметилом, трифторметоксилом или диметиламиногруппой, или же
Ar означает замещенный -OCH2O-группой фенил, причем диоксиметиленовая группа соединяет 2,3- или 3,4-положения фенильного кольца.
В седьмую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
Ar означает незамещенный или от одного до двух раз замещенный фенил или незамещенный нафтил, причем заместители у фенильного фрагмента независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома), метоксилом или трифторметилом, или же
Ar означает замещенный -OCH2O-группой фенил, причем диоксиметиленовая группа соединяет 2,3- или 3,4-положения фенильного кольца.
В частности, предпочитаются соединения седьмой группы, у которых Ar означает фенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметоксифенил или 3,4-метилендиоксифенил.
В восьмую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
R3 означает атом водорода.
В девятую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
R3 означает атом фенил.
В десятую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, у которых
R4означает фенилалкил с числом атомов углерода в алкильном фрагменте от одного до трех и где фенил может нести один или два заместителя, причем заместители независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), метилом, метоксилом, трифторметилом или
R5 означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до трех, карбоксиметил, карбамоилметил или фенэтил.
В частности, предпочитаются соединения десятой группы, у которых
R4 означает группу
Figure 00000041

R5 означает атом водорода или метил.
В одиннадцатую группу предпочтительных производных арилглицинамидов формулы (I) входят соединения, представленные следующими формулами:
Figure 00000042

Figure 00000043

Figure 00000044

Figure 00000045

или
Figure 00000046

Как указывалось выше, соединения согласно изобретению могут применяться в качестве антагониста нейрокинина.
Результаты исследования соответствующих изобретению соединений:
Сродство к NK1-рецептору (рецептору на вещество P) определяют на клетках лимфобластомы человека (IM-9) с клонированными NK1 - рецепторами, причем измеряют вытеснение меченого 125J вещества P. Полученные таким образом значения Ki показывают эффективность соединений:
Ki
Соединение по примеру 3: 1,4 нмоль/л
Соединение по примеру 4: 1,0 нмоль/л
Соединение по примеру 5: 1,3 нмоль/л
Соединение по примеру 33: 1,3 нмоль/л
Соединение по примеру 40: 1,6 нмоль/л
Соединение по примеру 41: 1,4 нмоль/л
Соединение по примеру 44: 1,1 нмоль/л
Соединение по примеру 45: 2,3 нмоль/л
Соединение по примеру 46: 6,4 нмоль/л
Соединение по примеру 47: 4,2 нмоль/л
Соединение по примеру 53: 9,2 нмоль/л
Соединение по примеру 54: 1,4 нмоль/л
Соединение по примеру 56: 1,5 нмоль/л
Соединение по примеру 58: 2,8 нмоль/л
Соединение по примеру 59: 2,1 нмоль/л
Соединение по примеру 60: 6,8 нмоль/л
Соединение по примеру 61: 1,7 нмоль/л
Соединение по примеру 62: 11,8 нмоль/л
Соединение по примеру 63: 180 нмоль/л
Соединение по примеру 64: 7,0 нмоль/л
Соответствующие изобретению соединения представляют собой ценные антагонисты нейрокинина (тахикинина), антагонизм которых проявляется главным образом на NK1-рецепторах, но они проявляют также свойства NK2- и NK3-антагонистов.
Соответствующие изобретению соединения представляют собой ценные антагонисты нейрокинина (тахикинина), которые оказались антагонистами как вещества P, так и нейрокинина A и, соответственно, нейрокинина Б. Они могут быть полезны при лечении и профилактике болезней, связанных с нейрокининами. Это может быть лечение и профилактика воспалительных и аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хронический бронхит, эмфизема, ринит, кашель, таких заболеваний глаз, как конъюктивит и ирит,
таких заболеваний кожи, как дерматит при контактной экземе, крапивница, псориаз, солнечный ожог, укусы насекомых, нейродермит, чесотка, постгерпетические боли,
таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, Colitis ulcerosa (язвенный колит), Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung, таких заболеваний суставов, как ревматоидный артрит, реактивный артрит и синдром Рейтера;
эти соединения пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как деменция (слабоумие), болезнь Альцгеймера, шизофрения, психозы, депрессия, головные боли (например, мигрень или головная боль при гипертонии), эпилепсия;
они пригодны для лечения злокачественных опухолей, коллагенозов, дисфункции мочевыводящих путей, геморроидальных состояний, тошноты и рвоты, вызванных, например, облучением или приемом цитостатиков или же двигательной активностью и болями разного рода.
В силу изложенного выше, изобретение относится также к применению соответствующих изобретению соединений в качестве лекарственных средств и к содержащим эти соединения лекарственным формам. Предпочтительно их применение для лечения людей. Они могут вводиться в человеческий организм внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку носа, ингаляционно, через кожу; при желании их введение можно интенсифицировать с помощью ионофореза или других известных из литературы вспомогательных средств, возможно и пероральное введение.
Для парентерального введения соединения формулы I или их физиологически приемлемые соли переводят в растворы, суспензии или эмульсии с возможным использованием обычных в этой области веществ, таких как растворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителей могут, например, использоваться вода, физиологические растворы поваренной соли или спирты, например этанол, пропандиол или глицерин, растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, но также и смеси различных растворителей.
Кроме того, эти соединения могут применяться и в лекарственных формах для имплантации, например, с полиактидом, полигликолидом или полигидроксимасляной кислотой, а также в лекарственных формах для введения через нос.
Пероральная эффективность соединений общей формулы I может быть показана в следующем далее стандартном опыте:
Торможение вызванного действием NK1 снижения давления крови у анестезированных морских свинок.
Интраперитональным введением пентобарбитала в дозе 50 мг/кг анестезируют морских свинок весом 300-500 г и подключают их к аппарату искусственного дыхания с интенсивностью 10 мл комнатного воздуха на кг веса с частотой 60 вдохов в минуту. Давление крови измеряют непосредственно в шейной артерии. Для внутривенного введения веществ используют канюлю в шейной вене.
Внутривенным введением агониста NK1[ β Ala4, Sar9, Met(O)2]11SP(4-11)
Figure 00000047

в дозе 0,2 мкмоль/кг вызывают кратковременное снижение давления крови, которое поддерживают повторным введением агониста NK1 с интервалом в 10 минут. Затем через двенадцатиперстную кишку вводят антагонист нейрокинина и вызывают снижение давления крови повторным введением агониста NK1 с интервалом в 10 минут.
Определяют торможение падения давления крови, вызываемого названным выше агонистом NK1, измеряя его до и после введения антагониста нейрокинина.
Для соединения по примеру 5 определено значение ID50, равное 1,4 мг/кг (ID50 - это доза, снимающая вызванное агонистом NK1 падение давления крови на 50%).
Соответствующие изобретению соединения могут быть получены общеизвестными способами.
Получение этих соединений может проводиться различными способами. Два из наиболее часто используемых способов приводятся на схеме, приведенный в конце описания.
Способ А. Получение амида из карбоновой кислоты и амина HN(R5)R4 может осуществляться различными способами. К обычным способам относятся применяемые в химии пептидов реакции сочетания. При этом к реагирующим соединениям добавляют близкие к эквивалентным количества таких вспомогательных реагентов, как тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилурония, дициклогексилкарбодиимид с 1-гидроксибензтриазолом, карбонилдиимидазол и аналогичные соединения. Подходящими растворителями при этом являются диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил или другие инертные растворители или их смеси. Оптимальный температурный интервал лежит в пределах между -50oC и +120oC, предпочтительно между 0oC и 40oC.
Можно также, используя известные способы, предварительно перевести карбоновую кислоту действием тионилхлорида, сульфурилхлорида, фосфортрихлорида, фосфорпентахлорида или фосфортрибромида или их смесей в соответствующий галогенангидрид и провести затем его реакцию с амином HN(R5)R4 в таком инертном растворителе, как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан при температурах от -50oC до +100oC, обычно между 0oC и 20oC.
Еще один вариант включает на первой стадии превращение карбоновой кислоты известными способами в ее алкиловый эфир (обычно это метиловый эфир), который затем вводят в реакцию с амином HN(R5)R4 в таком инертном растворителе, как, например, диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран. Температура реакций лежит в пределах от 20oC до 150oC, обычно в интервале от 50oC до 120oC. Эту реакцию можно также проводить в аппаратуре под давлением.
Способ Б. В этой последовательности операций полученное известными способами производное α -галоген-арилацетамида вводят в реакцию с амином HN(R1)R2. В результате этой реакции отщепляется галогенводород, и для связывания выделившегося или же избыточного галогенводорода применяют такие неорганические основания, как, например, карбонат калия, бикарбонат натрия или карбонат кальция, а также органические основания, например триэтиламин, основание Гунига, пиридин или 4-диметиламинопиридин, или же реакцию проводят с избытком амина HN(R1)R2. При этом используют диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или другие инертные растворители. Температура реакций лежит в пределах от 0oC до 100oC, обычно в интервале от 10oC до 80oC.
Способ В. Соответствующие изобретению соединения, структурный элемент R5 которых не означает атом водорода, могут быть получены также следующим образом: сначала по способу А или по способу Б синтезируют соединение, у которого R5 означает атом водорода, и после этого проводят N-алкилирование с введением алкильной, циклоалкильной или карбоксиметильной группы. Для этого соответствующее изобретению соединение с атомом водорода в роли R5 депротонируют действием эквивалентного количества гидрида натрия, амида натрия, гидроксида калия, метилата натрия или другого сильного основания. Для реакции используют безводные инертные растворители, например тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир. После этого медленно прибавляют соответствующее алкилирующее средство в виде соответствующего галогенида, тозилата или мезилата. Взаимодействие проводят в температурном интервале от -50oC до +100oC, обычно в пределах от 0oC до +50oC. Этот способ подробно описан в примере 33.
Примеры
Пример 1.
Figure 00000048

Первая стадия. В 150 мл безводного диметилформамида растворяют 2,2 г 1-циклогексилпиперазина, добавляют 2 г карбоната калия, 20 минут перемешивают при комнатной температуре и охлаждают до температуры 5oC. Затем прибавляют 2,7 г метилового эфира (R,S)- α -бромфенилуксусной кислоты и оставляют образующуюся суспензию на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и упаривают фильтрат, остаток растворяют в этилацетате и экстрагирут дважды 10%-ным раствором бикарбоната калия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3,7 г метилового эфира (R,S)-1-циклогексил-4-пиперазино-фенилуксусной кислоты в виде желтого масла.
Выход около 100%.
Вторая стадия. В 10 мл метанола растворяют 2,3 г полученного на первой стадии продукта, прибавляют 14 мл 1н. раствора гидроксида натрия и оставляют образующуюся эмульсию при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Затем прозрачный раствор нейтрализуют добавлением 14 мл 1н. раствора соляной кислоты, упаривают досуха, экстрагируют остаток изопропанолом, отфильтровывают твердое вещество и упаривают фильтрат. Остаток снова растирают с изопропанолом, отсасывают твердое вещество и объединяют его с полученным ранее осадком. Таким образом получают 1,6 г (R,S)-1-циклогексил-4- пиперазино-фенилуксусной кислоты в виде твердого вещества.
Выход 75%.
Третья стадия. В 60 мл смеси тетрагидрофурана и метиленхлорида (1:1) суспендируют 0,6 г полученного на второй стадии продукта, 0,48 г 3,5-бис-(трифторметил)-бензиламина и 0,32 г 1-гидроксибензтриазола, добавляют 0,7 мл основания Гунига до значения pH 8,5, затем 0,77 г тетрафторбората O-бензотриазолил- тетраметилурония и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Прозрачную реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде и два раза встряхивают с 10%-ным раствором бисульфата калия, один раз с насыщенным раствором хлорида натрия, два раза с 10%-ным раствором бикарбоната калия и один раз с насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением кристаллического продукта. Получают 0,685 г N-(3,5-бис-трифторметилбензил)амида (R, S)-1-циклогексил-4-пиперазино-фенилуксусной кислоты в виде желтоватого твердого вещества.
Выход 64%, т. пл. 124-129oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 528,2.
Пример 2.
Figure 00000049

Первая стадия. В 30 мл безводного метиленхлорида растворяют 0,49 г 3,5-бис-(трифторметил)-бензиламина, прибавляют 0,3 мл триэтиламина, охлаждают смесь в бане со льдом и в течение 20 минут прибавляют по каплям раствор 0,46 г хлорангидрида (R,S)- α-бромфенилуксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида. Реакционную массу оставляют на два дня при комнатной температуре, отгоняют растворитель, растирают твердый остаток с серным эфиром, отсасывают и упаривают фильтрат. В результате получают N(бис- трифторметилбензил)-амид α -бромфенилуксусной кислоты в виде светло-бежевого твердого вещества.
Выход 43,5%.
Вторая стадия. В 30 мл безводного диметилформамида растворяют 0,21 г гидрохлорида 4-пропиониламино-пиперидина, прибавляют 0,33 г карбоната калия и 30 минут перемешивают при комнатной температуре. К полученной смеси в течение 20 минут прибавляют по каплям раствор 0,68 г полученного на первой стадии продукта в 10 мл диметилформамида и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Суспензию фильтруют, фильтрат упаривают, полученный в виде масла остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют два раза 10%-ным раствором бикарбоната калия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают, а полученный частично твердый остаток растирают с диэтиловым эфиром и отсасывают. В результате получают 0,33 г N-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-амида (R, S)-4-пропиониламино-1-пиперидино-фенилуксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
Выход 64%, т. пл. 189-191oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 516,4.
Аналогично могут быть получены другие соответствующие изобретению соединения, например, приведенные далее:
Пример 3.
Figure 00000050

Т. пл. 235-238oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 542,2.
Пример 4.
Figure 00000051

Т. пл. > 240oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 542,3.
Пример 5.
Figure 00000052

Т. пл. 158-164oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 556,4.
Пример 6.
Figure 00000053

Т. пл. 97-99oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 556,3.
Пример 7.
Figure 00000054

Т. пл. > 240oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 528,4.
Пример 8.
Figure 00000055

Т. пл. 102-105oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 640,3.
Пример 9.
Figure 00000056

Т. пл. 141-149oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 579,2.
Пример 10.
Figure 00000057

Т. пл. 218-223oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 579,3.
Пример 11.
Figure 00000058

Т. пл. > 220oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 571,3.
Пример 12.
Figure 00000059

Т. пл. 205-210oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 591,3.
Пример 13.
Figure 00000060

Т. пл. 87-95oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 571,2.
Пример 14.
Figure 00000061

Т. пл. 164-166oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 537,3.
Пример 15.
Figure 00000062

Т. пл. 208-210oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 578,3.
Пример 16
Figure 00000063

Т. пл. 110-115oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 542,3.
Пример 17
Figure 00000064

Т. пл. 118-123oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 556,3.
Пример 18
Figure 00000065

Т. пл. 134-136oC. масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 514,3.
Пример 19
Figure 00000066

Т. пл. > 240oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 564.
Пример 20.
Figure 00000067

Т. пл. 180-185oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 564,3.
Пример 21.
Figure 00000068

Т. пл. 228-232oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 606/608.
Пример 22.
Figure 00000069

Т. пл. 70-73oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 586.
Пример 23.
Figure 00000070

Т. пл. 248-254oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 596/598/600.
Пример 24.
Figure 00000071

Т. пл. 210oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 664,1.
Пример 25.
Figure 00000072

Т. пл. 192-199oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 542,3.
Пример 26.
Figure 00000073

Т. пл. 112-118oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 562/564.
Пример 27.
Figure 00000074

Т. пл. 124-127oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 606/608.
Пример 28.
Figure 00000075

Т. пл. 118-120oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 606/608.
Пример 29.
Figure 00000076

Т. пл. 120-122oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 562/564.
Пример 30.
Figure 00000077

Т. пл. > 240oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 562/564.
Пример 31.
Figure 00000078

Т. пл. > 240oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 546,3.
Пример 32.
Figure 00000079

Т.пл. 125-130oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 610,4.
Пример 33.
Figure 00000080

С помощью бикарбоната калия переводят в соответствующее свободное основание 0,3 г полученного по примеру 25 соединения, высушивают его и растворяют в 5 мл безводного тетрагидрофурана. К раствору добавляют 34 мг 60%-ного гидрида натрия в виде суспензии в масле, 1,5 часа перемешивают при комнатной температуре, после этого прибавляют 0,1 г метилиодида и оставляют на ночь при перемешивании. К реакционной массе прибавляют 2 мл смеси (1:1) тетрагидрофурана и воды, затем прибавляют 25 мл воды и трижды экстрагируют серным эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. В результате получают 170 мг целевого соединения в виде свободного основания (масло). Добавлением раствора избытка хлористого водорода в эфире его переводят в дигидрохлорид, выпадающий в виде желтых кристаллов.
Выход 113 мг (36%).
Т. пл. > 240oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 556,4.
Пример 34.
Figure 00000081

Т. пл. 145-151oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 641,3.
Пример 35.
Figure 00000082

Т.пл. 175-176,5oC
Пример 36.
Figure 00000083

Т.пл. 157-158oC
Пример 37.
Figure 00000084

Т. пл. 155-172oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 592,2.
Пример 38.
Figure 00000085

Т. пл. 142-150oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 558,2.
Пример 39.
Figure 00000086

Т. пл. 107-111oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 575,6.
Пример 40.
Figure 00000087

Т.пл. > 230oC
Пример 41.
Figure 00000088

Т.пл. > 230oC
Пример 42.
Figure 00000089

Т. пл. 127-137oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 592.
Пример 43.
Figure 00000090

Т. пл. 106-110oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 549,4.
Пример 44.
Figure 00000091

Т. пл. 133-143oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 542,3.
Пример 45.
Figure 00000092

Т. пл. 110-120oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+H)+ = 570,4.
Пример 46.
Figure 00000093

Т.пл. 212-216oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (М+Н)+ = 624,3/626,3/628,3.
Пример 47
Figure 00000094

Т. пл. 244-246oC (разл), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 624,1/626,2/628.
Пример 48
Figure 00000095

Т. пл. 113-123oC (разл), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 550,3.
Пример 49
Figure 00000096

Т.пл. 195-205oC (разл).
Пример 50
Figure 00000097

Т. пл. 210-218oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 620/622.
Пример 51.
Figure 00000098

Т. пл. 215-224oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 576/578.
Пример 52.
Figure 00000099

Т. пл. 85-92oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 572,5.
Пример 53.
Figure 00000100

т. пл. 148-156oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 578,4.
Пример 54.
Figure 00000101

Т. пл. 113-117oC (разл), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 528,5.
Пример 55.
Figure 00000102

Т. пл. 265-268oC (разл), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 619,3.
Пример 56.
Figure 00000103

Т.пл. 236-238oC (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 528,3.
Пример 57.
Figure 00000104

Т. пл. 177-187oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 605,3.
Пример 58.
Figure 00000105

Т. пл. 123-133oC, (разл.), масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 616,3
Пример 59.
Figure 00000106

Т. пл. 87-97oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 600,2
Пример 60.
Figure 00000107

Т.пл. > 230oC.
Пример 61.
Figure 00000108

Т.пл. > 230oC.
Пример 62.
Figure 00000109

Т.пл. > 230oC.
Пример 63.
Figure 00000110

Т. пл. 91-98oC, масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами: (M+H)+ = 574,4.
Пример 64.
Figure 00000111

Т.пл. 234-236oC.
Пример 65.
Figure 00000112

Т.пл. 195-198oC.
Пример 66.
Figure 00000113

Т.пл. 129-134oC.
Пример 67.
Figure 00000114

Т.пл. 138-148oC.
Пример 68.
Figure 00000115

Т.пл. 75-80oC.
Пример 69.
Figure 00000116

Т.пл. 168-173oC.
Пример 70.
Figure 00000117

Т.пл. 223-225oC.
Пример 71.
Figure 00000118

Т.пл. 224-227oC.
Пример 72.
Figure 00000119

Т.пл. 117-124oC.
Пример 73.
Figure 00000120

Т.пл. 160-161oC
Примеры фармацевтической композиции
Раствор для инъекций
200 мг Активное вещество*,
1,2 мг монокалиевая соль фосфорной кислоты (KH2PO4),}(буфер)
0,2 мг динатриевая соль фосфорной кислоты (Na2HPO4•2H2O),
94 мг хлорид натрия или} (изотонические составляющие),
520 мг глюкоза
4 мг альбумин (для защиты от протеаз),
q.s раствор гидроксида натрия,} до значения pH 6
q.s. соляная кислота,
до 10 мл вода для инъекций
Раствор для инъекций
200 мг Активное вещество*,
94 мг хлорид натрия или
520 мг глюкоза,
4 мг альбумин,
q.s. раствор гидроксида натрия,} до значения pH 9
q.s соляная кислота,
до 10 мл вода для инъекций.
Лиофилизат
200 мг Активное вещество*,
520 мг маннит (изотоническая и структурообразная добавка),
4 мг альбумин.
Растворитель 1 для лиофилизата
10 мл воды для инъекций.
Растворитель 2 для лиофилизата
20 мг полисорбата® 80 = твина® 80 (поверхностно-активное вещество)
10 мл воды для инъекций.
* Активное вещество: соответствующее изобретению соединение, например, по примерам от 1 до 78.
Дозировка для человека весом 67 кг от 1 до 500 мг.

Claims (15)

1. Производные арилглицинамидов общей формулы I
Figure 00000121

или их фармацевтически приемлемые соли,
где Ar означает незамещенный или от одного до пяти раз замещенный фенил, или же незамещенный, или от одного до двух раз замещенный нафтил, причем заместители фенильного или нафтильного фрагментов независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), гидроксильной группой, алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксилом с числом атомов углерода от одного до четырех, трифторметильной, трифторметоксильной группой или группой -NR9R10, в которой R9 и R10 независимо друг от друга означают атом водорода, метил, Ar может означать также фенил, замещенный -O(CH2)O- или -O(CH2)2O-группой;
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл
Figure 00000122

в котором p означает числа 2 или 3;
Х означает группу N(CH2)nR6 или CR7R8, где n означает числа 0, 1 или 2;
R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи, фенил или нафтил, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода);
R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
а) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 означает фенил,
б) R7 означает фенил, пиперидинил, 1-метилпиперидинил или группы следующих формул:
Figure 00000123

Figure 00000124

Figure 00000125

Figure 00000126

Figure 00000127

Figure 00000128

Figure 00000129

Figure 00000130

Figure 00000131

Figure 00000132

Figure 00000133

Figure 00000134

Figure 00000135

или
Figure 00000136

в тех случаях, когда R8 означает атом водорода, карбамоил, ацетиламин, ацетил-N-метиламин или нитрил,
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000137

R3 означает атом водорода или фенил;
R4 означает фенилалкил или нафтилалкил с числом атомов углерода в алкильных фрагментах от одного до четырех, причем фенил может быть от одного до трех раз замещен атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группой с числом атомов углерода от одного до четырех или трифторметилом;
R5 означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до шести, карбоксиметил или карбамоилметил.
2. Соединение по п.1, у которого R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют шестичленное кольцо формулы
Figure 00000138

где Х означает группу N(CH2)nR6 или CR7R8, где n, R6, R7 и R8 имеют определенное в п.1 значение.
3. Соединение по п.2, у которого Х означает группу формулы N(CH2)nR6, в которой n означает числа 0, 1 или 2, и R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи или фенил.
4. Соединение по п.3, у которого n означает число 0 и R6 означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи.
5. Соединение по п.4, у которого R6 означает циклобутил или циклогексил.
6. Соединение по п. 2, у которого Х означает CR7R8, где R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
а) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 представлен фенилом,
б) R7 означает фенил, пиперидинил, группы следующих формул
Figure 00000139

Figure 00000140

Figure 00000141

Figure 00000142

Figure 00000143

Figure 00000144

Figure 00000145

Figure 00000146

Figure 00000147

Figure 00000148

Figure 00000149

Figure 00000150

Figure 00000151

Figure 00000152

или
Figure 00000153

если R8 означает атом водорода, карбамоил, ацетиламин, ацетил-N-метиламин или нитрил или
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000154

7. Соединение по п.6, у которого R7 и R8 имеют одно из следующих значений:
а) R7 и R8 означают атом водорода, если R3 представлен фенилом,
б) R7 означает фенил или группы следующих формул:
Figure 00000155

Figure 00000156

Figure 00000157

Figure 00000158

Figure 00000159

Figure 00000160

Figure 00000161

Figure 00000162

Figure 00000163

Figure 00000164

Figure 00000165

Figure 00000166

или
Figure 00000167

если R8 означает атом водорода, карбамоил или нитрил, или
в) R7 и R8 вместе образуют остаток
Figure 00000168

8. Соединение по п.7, у которого R7 означает фенил, группы
Figure 00000169

или
Figure 00000170

если R8 означает атом водорода или нитрил.
9. Соединение по п.8, у которого R7 означает пиридил и R8 означает атом водорода.
10. Соединение по пп.1 - 9, у которого Ar означает незамещенный или от одного до двух раз замещенный фенил или незамещенный нафтил, причем заместители у фенильного фрагмента независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, йода), гидроксильной, метилом, метоксилом, трифторметилом, трифторметоксилом или диметиламиногруппой, или же Ar означает замещенный -OCH2O-группой фенил, причем диоксиметиленовая группа соединяет 2,3- или 3,4-положения фенильного кольца.
11. Соединение по п.10, у которого Ar означает незамещенный или от одного до двух раз замещенный фенил или незамещенный нафтил, причем заместители у фенильного фрагмента независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома), метоксилом или трифторметилом, или же Ar означает замещенный -OCH2O-группой фенил, причем диоксиметиленовая группа соединяет 2,3- или 3,4-положения фенильного кольца.
12. Соединение по п.11, у которого Ar означает фенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметоксифенил или 3,4-метилендиоксифенил.
13. Соединение по одному из пп.1 - 12, у которого R3 означает атом водорода.
14. Соединение по одному из пп.1 - 12, у которого R3 означает фенил.
15. Соединение по одному из пп.1 - 14, у которого R4 означает фенилалкил с числом атомов углерода в алкильном фрагменте от одного до трех и где фенил может нести один или два заместителя, причем заместители независимо друг от друга представлены атомами галогена (фтора, хлора, брома, иода), метилом, метоксилом или трифторметилом, R5 означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до трех, карбоксиметил, карбамоилметил ил фенэтил.
16. Соединение по п.15, у которого R4 означает группу
Figure 00000171

R5 означает атом водорода или метил.
17. Соединение по п.1, представленное формулами
Figure 00000172

Figure 00000173

Figure 00000174

Figure 00000175

или
Figure 00000176

18. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность в качестве антагониста нейрокинина, отличающаяся тем, что она содержит соединение по одному из пп.1 - 17.
Приоритет по признакам:
14.04.95 - все признаки изобретения за исключением следующих: Ar - фенил, замещенный группой -OCH2O- или -O(CH2)2O-; p = 3, R7 - фенил, пиперидинил, 1-метилпиперидинил; R8 - циано; R5-группа-CH2C(O)NH2;
25.05.95 - Ar - фенил, замещенный группой -OCH2O- или -O(CH2)2O-; p = 3, R7 - фенил, пиперидинил, 1-метилпиперидинил; R8 - циано; R5-группа-CH2C(O)NH2.
RU97118779/04A 1995-04-14 1996-04-11 Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения RU2167866C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19514112.1 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19519245.1 1995-05-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97118779A RU97118779A (ru) 1999-08-10
RU2167866C2 true RU2167866C2 (ru) 2001-05-27

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97118779/04A RU2167866C2 (ru) 1995-04-14 1996-04-11 Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (ru)
EP (1) EP0824530B1 (ru)
JP (1) JP4035163B2 (ru)
CN (1) CN1071329C (ru)
AT (1) ATE289996T1 (ru)
AU (1) AU706209B2 (ru)
BG (1) BG62138B1 (ru)
BR (1) BR9604821A (ru)
CA (1) CA2218096C (ru)
CZ (1) CZ296778B6 (ru)
EE (1) EE03872B1 (ru)
ES (1) ES2238691T3 (ru)
HR (1) HRP960168B1 (ru)
HU (1) HU227277B1 (ru)
IL (1) IL117888A (ru)
MX (1) MX9707053A (ru)
NO (1) NO309476B1 (ru)
NZ (1) NZ307505A (ru)
PL (1) PL190602B1 (ru)
PT (1) PT824530E (ru)
RO (1) RO120259B1 (ru)
RU (1) RU2167866C2 (ru)
SK (1) SK282158B6 (ru)
TR (1) TR199701173T1 (ru)
TW (1) TW449590B (ru)
WO (1) WO1996032386A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012030258A1 (ru) 2010-08-31 2012-03-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
WO2012033435A1 (ru) * 2010-09-07 2012-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
AR037364A1 (es) 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
JP5114631B2 (ja) * 2003-09-01 2013-01-09 有限会社アーザス β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
TW201113280A (en) * 2009-07-03 2011-04-16 Nensius Res As Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the CNS
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
WO1994001402A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012030258A1 (ru) 2010-08-31 2012-03-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA028215B1 (ru) * 2010-08-31 2017-10-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2012033435A1 (ru) * 2010-09-07 2012-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
EA028534B1 (ru) * 2010-09-07 2017-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени

Also Published As

Publication number Publication date
AU5687496A (en) 1996-10-30
CN1180352A (zh) 1998-04-29
US6294556B1 (en) 2001-09-25
IL117888A0 (en) 1996-08-04
CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
CZ296778B6 (cs) 2006-06-14
SK282158B6 (sk) 2001-11-06
NZ307505A (en) 2000-09-29
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
US6251909B1 (en) 2001-06-26
NO309476B1 (no) 2001-02-05
AU706209B2 (en) 1999-06-10
NO974734D0 (no) 1997-10-13
SK138797A3 (en) 1998-03-04
IL117888A (en) 2000-11-21
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
MX9707053A (es) 1997-11-29
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
NO974734L (no) 1997-10-13
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
PL190602B1 (pl) 2005-12-30
TW449590B (en) 2001-08-11
BG101947A (en) 1998-05-29
US6124296A (en) 2000-09-26
CN1071329C (zh) 2001-09-19
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
EE03872B1 (et) 2002-10-15
PT824530E (pt) 2005-05-31
CA2218096C (en) 2008-07-29
HU227277B1 (en) 2011-01-28
JPH11503441A (ja) 1999-03-26
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
PL322768A1 (en) 1998-02-16
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
EE9700227A (et) 1998-04-15
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
US6303601B2 (en) 2001-10-16
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
BR9604821A (pt) 1998-06-09
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
EP0824530A1 (de) 1998-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167866C2 (ru) Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
US5710155A (en) Arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU718584B2 (en) New arylglycinamide derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5290790A (en) 4-(4-imidazolyl) piperidines substituted at position 1, their preparation and also their therapeutic applications
US6103719A (en) Neurokinin antagonists, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR900004125B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
CZ102896A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
US7115620B2 (en) 1,3-disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers
US6664253B2 (en) Neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130412