EA028534B1 - Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени - Google Patents
Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени Download PDFInfo
- Publication number
- EA028534B1 EA028534B1 EA201370026A EA201370026A EA028534B1 EA 028534 B1 EA028534 B1 EA 028534B1 EA 201370026 A EA201370026 A EA 201370026A EA 201370026 A EA201370026 A EA 201370026A EA 028534 B1 EA028534 B1 EA 028534B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridin
- amino
- ethyl
- ylmethyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени. Способ включает введение эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы Iв которой n и m могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) обозначает наличие хирального центра; R представляет необязательно замещенный С-Сарил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С-Салкила, С-Салкокси, галогена, ОН, CF, OCF, незамещенной аминогруппы, C-Салкоксикарбонила; Аи Анезависимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей. При этом эффективная доза, как правило, составляет 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к способу восстановления утраченной памяти в норме и патологии в результате неблагоприятных воздействий или времени, с использованием новых соединений не пептидной природы, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.
В настоящее время серьезной медицинской проблемой является деменция, особенно у людей пожилого возраста, которая проявляется у 4% населения в возрасте 65 лет и по крайней мере у 35% населения в возрасте 85 лет. В 2005 году в мире насчитывалось более 24 млн больных, страдающих от деменции, связанной с увеличением продолжительности жизни. Предполагается, что число больных, страдающих от деменции, достигнет 80 млнв в 2040 году. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера (БА, около 60% всех случаев), представляющая собой прогрессирующее необратимое нейродегенеративное заболевание с недостаточно изученным патогенезом и практически не имеющая эффективных средств лечения. На протяжении многих лет ведется разработка средств для борьбы с заболеванием.
Формирование памяти представляет собой многостадийный процесс. Его первым этапом является процесс обучения, связанный с приобретением новой информации. Решающую роль на этом этапе играет активация АМРА рецепторов и поэтому вещества, потенцирующие работу АМРА рецепторов, как правило, улучшают процесс запоминания (!С. фшгк, Е.8. №зепЬаит. А поуе1 ροδίίίνβ а11оз1епс тоби1а!ог оГ АМРА гесер!огз. СЫ§ Эгид геу1еуз. 2002, 8, 3: 255-282). Однако после того как процесс обучения закончился, данные вещества теряют свою эффективность. При этом сама память подвергается дальнейшей консолидации, при которой она переходит из кратковременной в долговременную форму. Этот процесс поддерживается за счет иных внутриклеточных механизмов, включающих в себя экспрессию генов и синтез новых белков и не вовлекающих активность АМРА рецепторов.
Обучение может быть сильным или слабым в зависимости от интенсивности и силы обучающего события. При слабом обучении необходимы дополнительные средства, чтобы сформировалась долговременная память. При слабом обучении формируется кратковременная память, которая проявляется при тестировании через 4-6, но не через 24 ч после обучения. Эта память может быть усилена введением некоторых соединений, например агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Кюкагб N.8.. Ν§ К.Т., ОФЬз Μ.Ε. А пНг1с ох1бе адошз! зкти1а1ез сопзокбакоп оГ 1опд-1егт тетогу ίη 1ке 1-бау-о1б сЫск. Векау №игозск 1994,108:640-4; 8апб1 С., Козе 8.Р., Мбеизтс К., ЬапсазЫге С. Согксоз!егопе ГасбкаЮз 1опд-1егт тетогу ГогтаОоп \аа епкапсеб д1усорго1еш зуп!кез1з. №игозтепсе 1995, 69:1087-93; Мбеизтс К., ЬапсазЫге С.Ь., Козе 8.Р. Тке рерОбе зециепсе Агд-О1и-Агд, ргезеп! ш 1ке ату1о1б ргесигзог рго!ет, рго1ес1з адшпз! тетогу 1озз саизеб Ьу А Ье1а апб ас1з аз а содпкгуе епкапсег. Еиг. 1. №игозск 2004, 19:1933-8).
Формирование долговременной памяти начинается с сильного обучения и обеспечивается синтезом новых белков в мозге, который начинается сразу после обучения (Эа\лз Н.Р., 8цшге Ь.К. Рго1еш зуШкез13 апб тетогу: а ге\ле\у. Рзуско1. Ви11. 1984, 96:518-559). Введение в мозг блокаторов синтеза белка препятствует формированию долговременной памяти, в результате чего при тестировании через 24 ч после обучения доля животных, демонстрирующих выученное поведение, снижена (Сое1е1 Р., Саз1е11ис1 У.Р., 8сЬасЬег 8., Капбе1 Е.К. Тке 1опд апб зкой оГ 1опд-1егт тетогу - а то1еси1аг Ггате\уогк. ШОие 1986, 322: 419-423; ОФЬз М.Е., К.Т. РзускоЬю1оду оГ тетогу: Тоуагбз а тобе1 оГ тетогу ГогтаОоп. ВюЬекау. Кее. 1977, 1:113-136; Магк К.Р., \УаОз М.Е. Эгид шЫЬкюп оГ тетогу ГогтаОоп ш сЫскепз. II. Ьопдбегт тетогу. Ргос. К. 8ос. Ьопб. В. Вю1. 8ск 1971, 178: 439-454).
Забывание проявляется в невозможности или затруднении извлечения памяти. Природа забывания остается малоизученной, и рассматриваются сценарии как утраты следов памяти со временем, так и затруднений извлечения информации, продолжающей оставаться в памяти. Одним из способов извлечения памяти, в том числе и ослабленной, является напоминание. Напоминание представляет собой предъявление субъекту одного из компонентов ситуации обучения, приводящее к реактивации ранее сформированного следа памяти.
Способы и вещества, способные восстанавливать утраченную память, крайне немногочисленны и неудобны для применения с практической точки зрения. Они включают в себя сочетание напоминания с определенными воздействиями: электростимуляция ретикулярной формации мозга или голубого пятна, введение моносахаридов или стрихнина (ЭеУ1еШ Т.Ь., НорГег Т.М. Сотр1е1е атпез1а шбисеб Ьу ЕС8 апб сотр1е!е гесоуегу оГ тетогу Го11оушд гетз1а1етеп1 ЦеаОпеШ. Ркузю1. Векау. 1974, 12: 599-603; Робидие/, ^.А., Ноте С.А., Рабб1а ЬЬ. ЕГГес1з оГ д1исозе апб ГгисЮзе оп гесепбу геасбуа1еб апб гесепбу асцшгеб тетопез. Ргод. №игорзускоркагтасо1. Вю1. РзусЫаку 1999, 23: 1285-1317; 8ага 8.Ь, Эеуеег В., Нагз В. Кекси1аг зкти1акоп ГасбкаЮз ге1г1еуа1 оГ а Гогдойеп та/е каЬк. 1980, №игозсг Ьек. 18: 211-217; Оогбоп \У.С. 8изсерйЫ1йу оГ а геасОуаЮб тетогу 1о 1ке еГГес1з оГ зкусктпе: а йте-берепбеп! ркепотепоп. Ркузю1. Векау. 1977, 18: 95-99.).
Очевидно, что в реальной жизни невозможно восстанавливать память людей с использованием стимуляции ретикулярной формации или голубого пятна головного мозга при помощи вживленных в мозг электродов. Также практически неприменимо использование крысиного яда - стрихнина. Съедание кусочков сахара полезно для работы мозга, но вряд ли оно может рассматриваться как существенная помощь для извлечения памяти, особенно в случае патологических нарушений этого процесса. Таким
- 1 028534 образом, в фармакопее практически отсутствуют лекарства, способные восстанавливать утраченную память.
Известны соединения, которые можно отнести к производным амидов арил(гетарил)глицинов, например, описанные в КИ 2270198, \УО 03/082819, КИ 2167866, И8 6630451 могут быть использованы как средства, усиливающие секрецию гормона роста, как анальгетики, либо в качестве антагонистов нейрокинина или как антагонисты рецептора тромбина соответственно. При этом в двух последних случаях предполагается использование известных соединений для леченияи нейродегенеративных заболеваний. Указанные соединения являются наиболее близкими по структуре к соединениям, используемым в настоящем изобретении.
Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка способа восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп с использованием нового класса соединений с ранее неизвестными свойствами, обладающих направленным действием и не влияющих на другие функции организма, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств на основе этих соединений.
Поставленная задача решается способом восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I
в которой η и т могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр;
К представляет необязательно замещенный С5-Сюарил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители выбираются из С-С8алкила, С-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, ОСР3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
А1 и А2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
Предпочтительным является способ, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1
в которой к и 1 могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из, С-С8алкила, С-С8алкокси, галоген, ОН, СР3, СР3О, незамещенной аминогруппы, С1 -С8алкоксикарбонила;
К1 и К2 независимо представляют гетероцикл, такой как пиридин, пиперидин.
При этом особенно предпочтительным является способ, включающий введение соединения 1.1 в виде отдельных изомеров или в виде смеси К-(-)-и 8-(+)- изомеров, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2
в которых к и 1 могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галоген, ОН, СР3, СР3О, незамещенной аминогруппы, С1-С8лкоксикарбонила;
К1 и К2 независимо представляют необязательно замещенный гетероцикл, такой как пиридин, пиперидин.
В соединении настоящего изобретения общей формулы I в группах А1, А2, К С3-С8алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, возможно циклический. Примерами таких групп могут быть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, н-гептил, изогептил, цикло- 2 028534 пропил, циклобутил, циклолпентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и др.
В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы соли галоидводородных солей, особенно хлоргидраты, бромгидраты, соли серной и сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, соли фосфорной, малеиновой, фумаровой, молочной, лимонной, винной, янтарной, малоновой, уксусной кислоты, карбоновой кислоты, например бикарбонаты, соли металлов, особенно соли щелочных или щелочно-земельных металлов.
Предпочтительные соединения могут быть выбраны, в частности, из 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3илметил)амино] ацетамид;
Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4 -{2-оксо -1,2-бис- [(пиридин-4-илметил)амино] этил} бензоат.
Изобретение также относится к способам восстановления памяти, утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний или в результате злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, или других амнестических агентов, в результате черепно-мозговой травмы или других физических воздействий на ЦНС или в результате старения организма.
Изобретение также относится к способу, согласно которому применяют соединение формулы I, Σ.1, Σ.1.1 и 11.2, соответственно, в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
Соединения формулы I потенцируют токи АМРА рецепторов и тем самым могут быть полезны для улучшения когнитивных функций, таких как обучение, формирование, консолидацию и извлечение памяти.
При этом неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, кроме того, обладают также способностью влиять и на другие звенья памяти, а именно, улучшать процессы извлечения памяти, что делает их уникальными и особо ценными среди всех известных препаратов, которые влияют на память.
Способность восстанавливать память с помощью соединений формулы I благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств не является очевидной и не вытекает из химической структуры этих соединений. Указанные свойства позволяют использовать соединения в качестве средства для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп. Соединения могут быть использованы для восстановления памяти, утраченной, например, в результате нейродегенеративного заболевания или других заболеваний ЦНС. Такими заболеваниями могут быть болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечкововая дегенерация; амиотрофический латеральный склероз; деменция с тельцами Леви; спинальная мускульная атрофия; периферическая нейропатия; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированная деменция; мультиинфарктная деменция; лобно-височная деменция; лейкоэнцефалопатия; хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; и нейродегенеративные процессы.
Понятие эффективное количество, используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы I, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.% в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Изобретение относится также к способу, согласно которому применяют соединение формул I, Т1, Т1.1 и Σ.1.2, соответственно, в виде лекарственного средства для восстановления утраченной памяти в результате, патологии, неблагоприятных воздействий или времени, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный один или более активных ингредиентов I, Σ.1, Σ.1.1 и Σ.1.2.
При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется
- 3 028534 традиционными фармацевтическими методами - смешением компонентом, таблетированием, капсулированием и т.д.
При этом во всех указанных случаях эффективная доза лекарственного средства составляет 0,0051,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Соединение формулы I может вводиться в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии.
Назначаемая для приема доза соединения формулы I варьируется в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомов и тяжести заболевания, конкретно назначаемого соединения, способа приема, формы препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 0,5 до 80 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 80 мг в день. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0,5 до 40 мг в день предпочтительно, а при внутривенных инъекциях - от 0,1 до 5 мг в день предпочтительно. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, является восстановление утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Используемые в предлагаемом изобретении соединения являются новыми и могут быть получены мультикомпонентной реакцией альдегида, амина, изонитрила и карбоновой кислоты с последующим удалением Ν-ацильной группы в соответствии со схемой 1.
В мультикомпонентную реакцию в соответствии со схемой 1 вводят эквивалентные количества альдегида С1, амина С2, изонитрила С3 и карбоновой кислоты и процесс проводят при температуре 1025°С в инертном протонном растворителе (метанол, этанол, трифторэтанол и подобных) или апротонном растворителе (гексан, циклогексан, этиленкарбонат, нитрометан и подобных) без катализатора или в его присутствии. При этом соединения формулы I получают, удаляя карбоксильную группу из полупродукта Р1 действием восстановительного агента, например такого, как борогидрид щелочного металла (ИаВН4, Ь1ВН4, КВН4) или действием основания, такого как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, или подобного.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение представителей предлагаемых соединений согласно изобретению, но не ограничивают последнее.
Все соединения указанные ниже, как и соединения, перечисленные выше, но не упоминаемые в примерах, получены в соответствии со схемой 1.
Для синтеза были использованы следующие исходные реагенты и физико-химические методы доказательства строения синтезированных веществ и их чистоты.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как §1§ша-А1йг1сЬ (США), Иика (Германия), Асгок (Бельгия) и Ьапса81ег (Англия). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы ВисЫ модель В-520. 1Н и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Уапап (300 МГц) в СИС13, И2О и ΌΜδΘ-ά6, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью ЬС-Μδ на приборе АррИеб Вю8у81еш8 (Ыитаб/и 10-АУ ЬС, ΟίΙδοη-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр АР1 150ЕХ, детекторы υν (215 и 254 нм) и ЕЬ§, колонка Ьипа-С18, РИепотепех, 5 см х 2 мм). В соответствии с данными ЬС/Μδ все синтезированные соединения в спектрах Μδ имели молекулярный пик М+1, при этом содер- 4 028534 жание основного вещества во всех случаях было выше 95%.
Пример 1. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид (вещество 271)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 48%, 250 мг. Здесь и далее, если не указано иначе, приведены спектры оснований заявляемых соединений.
Спектр ’Н-ЯМР: 2,64-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,27-3,39 (м, 1Н), 3,43-3,54 (м, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 5,87 (с, 2Н), 6,52-6,55 (м, 4Н), 6,97 (д, 4=5,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,43-8,50 (м, 4Н).
Пример 2. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат(вещество 661)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 19% (100 мг).
Спектр ’Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,28-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н),
4,15 (с, 1Н), 6,85 (ΐ, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1=6,41 Гц, 2Н), 8,46 (д, 1=8,46 Гц, 2Н).
Пример 3. 2-(4-Гидроксифенил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид (вещество 581)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь переме- 5 028534 шивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (120 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 2,60-2,93 (м, 6Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 3,45-3,57 (м, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,37 (д, 1 5,8 Гц, 2Н), 9,45 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 4. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 272)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (140 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 3,11 (д, 1=14,2 Гц, 2Н), 3,16 (д, 1=6,8 Гц), 3,38 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,77 (д, 1=14,2 Гц, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,69 (АВ-система, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=4,8 Гц), 7,23 (д, 1=4,8 Гц), 8,49 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=4,1 Гц, 2Н).
Пример 5. 2-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино] -Ы-(2-пиридин-4илэтил)ацетамид (вещество 273)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (150 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,75-2,95 (м, 4Н), 2,95-3,13 (м, 2Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 6,76-6,85 (м, 2Н), 6,916,97 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,58 (д, 1=6,3 Гц, 2Н).
- 6 028534
Пример 6. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(пиридин-4-илметил)ацетамид (вещество 274)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 1,07-1,24 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 5Н), 2,57-2,76 (м, 3Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,00-3,17 (м, 3Н), 5,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 6,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75-6,79 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,63 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 7. 2-(4-Гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4-ил-этил)ацетамид (вещество 583)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СРзСООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают
- 7 028534
НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 21% (100 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 1,29-1,60 (м, 6Н), 1,75-2,00 (м, 2Н), 2,85-3,10 (м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м,
1Н), 3,90-4,10 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,84 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,74 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Пример 8. Метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 669)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СРзСООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр !Н-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,81-2,90 (м, 1Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 6,85-7,05 (м, 3Н), 7,2 (уш.с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,4 (уш.с, 4Н).
Пример 9. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат(вещество 668)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н),
4,15 (с, 1Н), 6,03 (1, 1=5,8Гц), 7,13 (дд, 1=4,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=4,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,39-8,47 (м, 3Н).
Пример 10. Метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 670)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный триф- 8 028534 торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н),
4,15 (с, 1Н), 6,03 (1, 1=5,8 Гц), 7,06 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 11. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 651)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 2, 60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 12. Метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 659)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 2,64-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н),
4,15 (с, 1Н), 6,91-7,00 (м, 3Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,32-7,44 (м, 3Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,35-8,50 (м, 4Н).
Пример 13. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 658)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный триф- 9 028534 торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг).
Спектр ‘Н-ЯМР: 2,60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4.15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 14. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-И-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 277)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг).
Спектр ‘Н-ЯМР: 3,66-3,75 (м, 2Н), 4,13 (с, 1Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,72-6,78 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,3 Гц).
Пример 15. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-И-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 275)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг).
Спектр ‘Н-ЯМР: 3,66 (АВ-система, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,16 (с, 1Н), 4,41 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,73-6,79 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,41-8,49 (м, 4Н).
Пример 16. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид (вещество 612)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают мето- 10 028534 дом колоночной хроматографии СНзСПМеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг).
Спектр 1Н-ЯМР: 3,10-3,16 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=7,1 Гц), 3,73 (д, 1=14,2 Гц), 4,17 (д, 1=7,1 Гц), 4,20-4,30 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,47 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 17. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4илметил)амино]ацетамид (вещество 617)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 32% (160 мг).
Спектр ’Н-ЯМР: 3,65-3,74 (м, 2Н), 4,10 (с, 1Н), 4,19 (с, 4Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,33 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,8 Гц), 8,39 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,1 Гц, 3Н).
Пример 18. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-М-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 615)
...ΝΟ
О.
•ЗНС1
N
СРзСООН
, ЫаБНд 2 НС1
Г
ΝΗ
1'
ΝΗ ,0.
О
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг).
Спектр ’Н-ЯМР: 3,65-3,74 (АВ-система, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 4,42 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,46 (уш. с, 4Н).
- 11 028534
Пример 19. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат (вещество 662)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СРзСООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг).
Спектр ‘Н-ЯМР: 3,70-3,78 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,31 (с, 1Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=5,6 Гц), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (1, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,43 (1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 20. Ы-(Пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид (вещество 622)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ЫаВН4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг).
Спектр ‘Н-ЯМР: 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,43 (д, 1=7,1 Гц), 3,80 (с, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,21 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=5,8 Гц).
- 12 028534
Пример 21. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)Ш-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид (вещество 276)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют СР3СООН (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный трифторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,2 г ΝαΒΗ4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают НС1 (газ) и упаривают в вакууме. Выход 27% (130 мг).
Спектр Ή-ЯМР: 3,11-3,20 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,1 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 8,50 (с, 1Н).
Пример 22. Метил-4-[2-оксо-1,2-бис-[[2-(4-пиридинил)этил]амино]этил]бензоат
К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору 10 г (0,08 моль) 4-(2-аминоэтил)пиридина в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 25 г свежепрокаленных молекулярных сит 4А порциями присыпали 13,4 г (0,08 моль, 1 экв) 4-карбоксиметилбензальдегида. По окончании прибавления смесь перемешивали 1 ч, раствор декантировали с молекулярных сит и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 150 мл метанола, приливали 6 мл трифторуксусной кислоты и при охлаждении на ледяной бане прикапывали раствор 10,9 г пиридинэтилизонитрила (0,08 моль, 1 экв) в 20 мл метанола. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч, упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Полученный трифторацетамид растворяли в 150 мл метанола и порциями присыпали 15 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, обрабатывали небольшим количеством дихлорметана, фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Выделено 1,4 г целевого амида в виде желтоватого кристаллического вещества.
Приведенные выше примеры иллюстрируют, но не ограничивают предлагаемое изобретение. Все соединения изобретения получены или могут быть получены с использованием приведенной методики синтеза.
В результате проведенного широкого скрининга нескольких тысяч молекул были отобраны около десяти предпочтительных структур для последующих испытаний на моделях консолидации памяти у животных.
- 13 028534
Соединения-лидеры.
Ниже приведены основные характеристики отобранных лекарственных кандидатов.
Вещества являются малыми молекулами с подтвержденной структурой и известным методом синтеза растворимы в воде;
соответствуют правилу пяти Липинского;
проявляют активность в поведенческих тестах на животных;
нетоксичны;
патентно чисты.
Все методики синтеза были разработаны авторами данной патентной заявки и в совокупности со структурами являются предметом патента.
Данные о действии новых соединений на восстановление утраченной памяти.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями. Метод оценки влияния новых соединений на память.
Для исследования действия соединений на память животных была использована методика однократного обучения пассивному избеганию цыплят (Оа11из да11из 6 ботезйсиз) в возрасте 1-3 суток. Данная экспериментальная модель служит одной из базовых методик, используемых для исследования закономерностей и механизмов формирования памяти (ОЫЪз М.Е., Ν§ К.Т. РзусЬоЪю1о§у оГ тетогу: То\\агбз а тобе1 оГ тетогу Гогтайоп. ВюЬеЬау. Ксу. 1977, 1:113-136; Козе 8.Р.К. ВюсЬетюа1 тесЬашзтз шуокеб ίη тетогу Гогтайоп ίη 1Не сЫск. ВеЬа\лога1 апб №ига1 Р1азйсйу: 1Ье Изе оГ 1Ье Иотезйс СЫск аз а Мобе1. //Еб. Апбге\\\ КЛ. ОхГогб: ОхГогб Ищу. Ргезз, 1991, 277-304; Козе 8.Р.К., 5>1е\уаг1 М.О., 1999. Се11и1аг соггекйез оГ тетогу Готтабоп ίη 1Ье сЫск ГоПолуищ раззгуе ауо1бапсе 1га1п1пд. ВеЬау. Вгат Кез., 98: 237-243; Райетзоп Т.А., А1уатабо М.С., ХУаггеп 1.Т., Веппей Е.Ь., Козеп/\\ещ М.К. Метогу зЕщез апб Ъгаш азуттейу ш сЫск 1еагтп§. ВеЬау. №игозск 1986, 100:856-865; 5>1е\уагТ 1991, Козе, 1991, 1995). Преимуществом модели является очень быстрое (секунды) обучение, позволяющее точно фиксировать момент приобретения новой информации в нервной системе. Разворачивающаяся вслед за этим последовательность внутриклеточных и синаптических процессов, обеспечивающих формирование долговременной памяти в модели пассивного избегания, к настоящему времени подробно изучена. Дополнительным преимуществом данной модели является то, что неокостеневший череп новорожденных цыплят позволяет вводить фармакологические препараты микрошприцем непосредственно в заданные структуры мозга, без операции и анестезии; используется также системное введение препаратов, проникновение которых в мозг облегчается незрелым гематоэнцефалическим барьером.
Животные. В экспериментах были использованы цыплята (самцы) кросса Птичное. Животные доставлялись с птицефабрики в день вылупления и содержались парами в пеналах размером 20x25x20, с постоянным доступом к воде и корму, температуре 28°С и световом цикле 12:12 ч. Минимальное время адаптации к обстановке перед началом эксперимента составляло два часа.
Инъекции. Соединения растворяли в стерильном физиологическом растворе. Для системного введения растворов использовались внутрибрюшинные инъекции в объеме 0,1 мл. Внутричерепные инъекции выполнялись билатерально, микрошприцами (НашШоп) объемом 10 мкл с помощью пластикового головодержателя и направлялись в область боковых желудочков мозга. Объем инъекций составлял 5 мкл на полушарие. После окончания эксперимента и декапитации животных проводился мониторинг поверхности черепа и мозга для контроля локализации инъекций. Контрольные группы получали инъекции физиологического раствора в тех же объемах.
Модель слабого обучения пассивному избеганию. При слабом обучении формируется память, которая манифестируется при тестировании в течение нескольких часов после обучения, а позже угасает; память может быть усилена введением некоторых соединений, например агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Кюкатб Ν.δ., Ν§ К.Т., ОЫЪз М.Е. А шйтс ох1бе адошз! зОнш1а1ез сопзоЬбайоп оГ 1опд-1егт тетогу ш 1Ье 1-бау-о1б сЫск. ВеЬау №игозск 1994, 108:640-4; §апб1 С., Козе 8.Р., Мбеизтс К., ЬапсазЫге С. Сотйсоз1етопе ГасббЫез 1опд-1егт тетогу Гогтайоп \аа епЬапсеб д1усорго1еш зуп1Ьез1з. №игозс1епсе 1995, 69:1087-93; О1ЪЪз М.Е., Знттегз Кб. ЕГГес1з оГ д1исозе апб 2-беохуд1исозе оп тетогу Гогтайоп ш сЫскз: ш1егасйоп \\йЬ Ъе1а(3)-абтепосер1ог адоЫзГ №итозск 2002,114:69-79; Мбеизтс К., ЬапсазЫге С.Ь., Козе 8.Р. ТЬе рерйбе зесщепсе Агд-01и-Агд, ртезеЫ ш Не ату1о1б ргесигзог рто1еш, рго1ес1з адшпз! тетогу 1озз саизеб Ъу А Ье1а апб ас1з аз а сощнйуе епЬапсег. Еиг. ί. №игозск 2004, 19:1933-8). Обучение цыплят в слабой модели пассивного избегания приводит к формированию избирательного избегания аверсивного объекта (бусинки), которое сохраняется на протяжении 6-12 ч после обучения; при тестировании через 24 ч у большинства обученных животных избегания не наблюдается. Эксперименты проводились по следующей схеме: за 20 мин до обучения проводили предобучение, состоящее из поочередного предъявления каждому животному двух нейтральных (смоченных водой) бусинок, закрепленных на стержне. Для последующего обучения использовали только тех цыплят, которые клевали каждую бусинку по крайней мере один раз в течение первых 10 с. Для обучения цыплятам предъявляли аверсивную бусинку, смоченную жгучим веществом (10%-ный раствор
- 14 028534 метилантранилата в этаноле). Цыплята, клюнувшие бусинку, демонстрировали типичную видоспецифическую аверсивную реакцию. Тестирование проводилось через 24 ч после обучения и состояло из 10-секундного предъявления такой же аверсивной бусинки как при обучении, но сухой, и затем - нейтральной бусинки. Избирательная реакция избегания аверсивной бусинки оценивалась как наличие долговременной памяти. Для оценки уровня памяти сравнивали процент животных, демонстрировавших реакцию избегания, в разных экспериментальных группах; статистическую достоверность различий оце2 нивали с помощью непараметрического критерия χ .
Пример 23. Возможность фармакологического усиления слабой памяти в момент обучения.
Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения на фоне введения исследуемых соединений. Авторы показали, что введение цыплятам соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 непосредственно перед слабым обучением пассивному избеганию приводит к увеличению доли животных, демонстрирующих через 24 ч реакцию избегания, т.е. к формированию более устойчивой памяти. Внутрижелудочковое введение соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 за 10 мин до обучения приводило к дозозависимому повышению уровня избегания в экспериментальных группах по сравнению с контрольной группой, получавшей инъекцию физиологического раствора. Максимальный эффект наблюдался при следующих дозах: вещество 271 100 мкг (воспроизведение навыка повышено на 120% по сравнению с контролем, фиг. 1), вещество 661 10 мкг (повышение на 50% по сравнению с контролем, фиг. 2), вещество 651 - 0,5 мкг (повышение на 330% по сравнению с контролем, фиг. 4), вещество 272 - 5 мкг (повышение на 170% по сравнению с контролем, фиг. 6), вещество 273 - 1 мкг (повышение на 240% по сравнению с контролем, фиг. 8), вещество 583 - 5 мкг (повышение на 230% по сравнению с контролем, фиг. 10), вещество 275 - 0,5 мкг (повышение на 75% по сравнению с контролем, фиг. 11), вещество 615 - 10 мкг (повышение на 150% по сравнению с контролем, фиг. 12), вещество 662 - 5 мкг (повышение на 60% по сравнению с контролем, фиг. 13), вещество 622 - 5 мкг (повышение на 300% по сравнению с контролем, фиг. 15), вещество 276 - 1 мкг (повышение на 500% по сравнению с контролем, фиг. 17).
При системном введении исследуемых препаратов за 10 мин до обучения авторы также наблюдали дозозависимое усиление слабой памяти. Наиболее эффективными дозами при внутрибрюшинном введении были следующие: для вещества 661 - 1 мг/кг (40мкг на животное, уровень воспроизведения при тестировании через 24 ч повышен по сравнению с контролем на 140%, фиг. 3); для вещества 651 0,005 мг/кг (0,2 мкг на животное, повышение на 220% по сравнению с контролем, фиг. 5); для вещества
272 - 0,1 мг/кг (4 мкг на животное, повышение на 160% по сравнению с контролем, фиг. 7); для вещества
273 - 0,25 мг/кг (10 мкг на животное, повышение на 100% по сравнению с контролем, фиг. 9); для вещества 662 - 0,01 мг/кг (0,4 мкг на животное, повышение на 400% по сравнению с контролем, фиг. 14); для вещества 622 - 0,005 мг/кг (0,2 мкг на животное, повышение на 190% по сравнению с контролем, фиг. 16); для вещества 276 - 0,01 мг/кг (0,4 мкг на животное, повышение более чем на 1000% по сравнению с контролем, фиг. 18).
Представленные результаты показывают, что обучение на фоне введения соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 приводит к формированию более устойчивой, длительно хранящейся памяти. Сопоставимые уровни усиления памяти как при внутрижелудочковом, так и при системном введении указывают на способность исследуемых соединений проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно облегчает возможность их использования в клинике.
Пример 24. Возможность фармакологического усиления слабой памяти после обучения.
Была проверена возможность усиления памяти при введении соединений непосредственно после обучения (через 5 мин) а также через 4 ч после обучения.
Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения в сочетании с введением соединений 661 и 272 в разные сроки до и после обучения с целью выяснения временной динамики их действия на память. Отдельные группы животных обучали на фоне внутрижелудочкового введения соединений в дозе 10 мкг (661) или 5 мкг (272), за 30 или за 5 мин до обучения; другие группы обучали без предварительных инъекций и вводили соединение 661 в дозе 10 мкг или соединение 272 в дозе 5 мкг через разные интервалы времени после обучения (5 мин, 2, 4, 6 ч). Животных всех групп тестировали через 24 ч после обучения.
Представленные результаты показывают, что при тестировании памяти через 24 ч после слабого обучения животные контрольных групп демонстрируют низкий уровень избегания (фиг. 19, 20, контроль). Введение каждого из соединений за 5 мин до обучения приводило к усилению памяти примерно в два раза по сравнению с контрольной группой (фиг. 19, 20, соединение). При введении за 30 мин до обучения потенцирующий эффект обнаружен только для соединения 272 (фиг. 20, соединение), а при введении через 5 мин после обучения - только для соединения 661 (фиг. 19, соединение). Авторы также показали, что потенцирующий эффект обоих соединений проявляется при их введении через 4 ч после слабого обучения (усиление памяти более чем на 200% по сравнению с контрольными животными; фиг. 19-20, соединение). Введение соединений через 2 или 6 ч после обучения эффекта на память не оказывало.
Таким образом, авторы обнаружили способность соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 усиливать слабую память при введении непосредственно перед
- 15 028534 обучением или сразу после него, что указывает на участие этих соединений в процессах, поддерживающих ранние стадии формирования памяти. Потенциация этих ранних процессов приводит к формированию более устойчивой, длительно хранящейся памяти, уровень которой повышается в несколько раз. Кроме того, авторы выявили способность соединений 661 и 272 усиливать память при введении через 4 ч после окончания обучения, что указывает на возможность потенциации процессов, происходящих на поздних сроках формирования памяти (например, синтеза эффекторных белков, обеспечивающих модификацию нервных связей и закрепляющих таким образом приобретенный опыт). Следовательно, соединения 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 могут быть использованы как для формирования более прочной памяти при приобретении нового опыта, так и для усиления памяти о ранее приобретенном опыте (о событиях, произошедших в прошлом), что открывает совершенно новые возможности его применения в клинике.
При этом проведенные испытания показали, что наиболее перспективными соединениями являются соединения, выбранные из метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 661) и 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 272).
Таким образом, заявляемая группа соединений общей формулы I, 1.1, 1.1.1 и 1.1.2 может быть с большим эффектом применена в качестве средства для восстановления памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Иллюстрации (к примерам 23 и 24).
Фиг. 1 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 271 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 271. Число животных в группах: 18, 18,
16, 16, 15;
фиг. 2 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 661 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 661. Число животных в группах: 20, 18, 20, 19, 14;
фиг. 3 - эффект системного введения соединения 661 в дозе 0,1-1,0 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,1-1 мг/кг - доза 661. Число животных в группах: 22, 18, 18, 19, 19;
фиг. 4 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 651 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 651. Число животных в группах: 21, 21,
20, 22, 18;
фиг. 5 - эффект системного введения соединения 651 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 651. Число животных в группах: 18, 22, 19, 19, 20;
фиг. 6 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 272 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 272. Число животных в группах: 19, 18,
17, 17, 18;
фиг. 7 - эффект системного введения соединения 272 в дозе 0,1-1,0 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,1-1 мг/кг - доза 272. Число животных в группах: 18, 19, 21, 19, 20;
фиг. 8 - эффект системного введения соединения 273 в дозе 0,05-0,5 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,05-0,5 мг/кг - доза 273. Число животных в группах: 18, 18, 19, 13,
18;
фиг. 10 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 583 в дозе 1-50 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-50 мкг - доза 583. Число животных в группах: 19, 17, 17, 19, 13;
фиг. 11 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 275 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 275. Число животных в группах: 20, 19,
18, 19, 19;
фиг. 12 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 615 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 615. Число животных в группах: 19, 19,
19, 20, 20;
фиг. 13 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 662 в дозе 0.5-10 мкг за 10 мин до обу- 16 028534 чения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 17, 17, 19;
фиг. 14 - эффект системного введения соединения 662 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 22, 21, 19;
фиг. 15 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 622 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 622. Число животных в группах: 20, 18, 20, 21, 23;
фиг. 16 - эффект системного введения соединения 622 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 622. Число животных в группах: 8, 20, 20, 18, 17;
фиг. 17 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 276 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 276. Число животных в группах: 22, 21, 20, 19, 20;
фиг. 18 - эффект системного введения соединения 276 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 276. Число животных в группах: 22, 22, 20, 20, 20;
фиг. 19 - эффект внутрижелудочкового введения 10 мкг 661 соединения за 30 или 5 мин до обучения, а также через 5 мин или 4 ч после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение соединение 661. Число животных в группах: 20, 19, 19, 20, 15, 19, 19, 16;
фиг. 20 - эффект внутрижелудочкового введения 5 мкг 272 соединения за 30 или 5 мин до обучения, а также через 5 мин или 4 ч после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение - соединение 272. Число животных в группах: 19, 19, 19, 20, 18, 18, 19, 19.
Claims (9)
1. Способ восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение пациенту эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I в которой η и т принимает значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр;
К представляет необязательно замещенный С5-С’0арил или 5-6-членный гетарил, возможно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С’-С8алкила, С’-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, ОСР3, незамещенной аминогруппы, С’-С8алкоксикарбонила;
А’ и А2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ы-(пиридин-3 -илметил)-2-[(пиридин-3 илметил)амино]ацетамид;
Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат.
2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4-ил-этил)ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2- [(пиридин-3 -илметил)амино] ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-3 -илметил)-2- [(пиридин-3 -илметил)амино] ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино] ацетамид;
2. Способ по п.1, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1 в которой к и 1 принимают значения 0 и 1; X независимо выбирается из С’-С8алкила, аминогруппы, С’ -8алкоксикарбонила;
С’-С8алкокси, галогена, ОН, СР3, СР3О, незамещенной
- 17 028534
К1 и К2 независимо представляют гетероцикл, выбранный из пиридина, пиперидина.
3. Способ по п.2, включающий введение соединения в виде отдельных изомеров или в виде смеси
К-(-)- и 8-(+)-изомеров, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2:
в которых к и 1 принимают значения 0 и 1;
X, К.1 и К2 имеют значения, указанные в п.2.
4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, включающий введение соединения, выбранного из следующих:
5. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний.
6. Способ по любому из пп. 1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате черепно-мозговой травмы.
7. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате воздействия нейротоксинов, в том числе при злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость.
8. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате старения организма.
9. Способ по п.1, согласно которому применяют соединение формулы I, определенное в любом из пп. 1-3 в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
контроль 1 мкг 5 мкг 10 мкг 100 мкг
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010137094/04A RU2457205C2 (ru) | 2010-09-07 | 2010-09-07 | Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии |
| PCT/RU2011/000677 WO2012033435A1 (ru) | 2010-09-07 | 2011-09-06 | Способ, соединение, фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201370026A1 EA201370026A1 (ru) | 2013-07-30 |
| EA028534B1 true EA028534B1 (ru) | 2017-11-30 |
Family
ID=45810868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201370026A EA028534B1 (ru) | 2010-09-07 | 2011-09-06 | Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA028534B1 (ru) |
| RU (1) | RU2457205C2 (ru) |
| UA (1) | UA104822C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012033435A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2016146594A (ru) * | 2016-11-28 | 2018-05-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" | Средство для лечения деменции различной этиологии |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167866C2 (ru) * | 1995-04-14 | 2001-05-27 | Берингер Ингельхайм КГ | Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения |
| WO2009095324A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives |
| RU2364587C2 (ru) * | 2003-10-29 | 2009-08-20 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | N-замещенные бензолсульфонамиды |
-
2010
- 2010-09-07 RU RU2010137094/04A patent/RU2457205C2/ru active IP Right Revival
-
2011
- 2011-09-06 WO PCT/RU2011/000677 patent/WO2012033435A1/ru active Application Filing
- 2011-09-06 EA EA201370026A patent/EA028534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-06 UA UAA201303657A patent/UA104822C2/ru unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167866C2 (ru) * | 1995-04-14 | 2001-05-27 | Берингер Ингельхайм КГ | Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения |
| RU2364587C2 (ru) * | 2003-10-29 | 2009-08-20 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | N-замещенные бензолсульфонамиды |
| WO2009095324A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012033435A1 (ru) | 2012-03-15 |
| RU2457205C2 (ru) | 2012-07-27 |
| UA104822C2 (ru) | 2014-03-11 |
| RU2010137094A (ru) | 2012-04-20 |
| EA201370026A1 (ru) | 2013-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69425662T2 (de) | Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen | |
| JP5042987B2 (ja) | トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用 | |
| JP6790094B2 (ja) | イオンチャネル阻害化合物、医薬製剤および使用 | |
| DE69935331T2 (de) | Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression | |
| RU2591210C2 (ru) | Соединения и способы лечения боли и других расстройств | |
| KR20110017452A (ko) | 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물 | |
| JPH06293761A (ja) | スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物 | |
| JP3120810B2 (ja) | 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| CA2921385C (en) | (-)-(2r,3s)-2-amino-3-hydroxy-3-pyridin-4-yl-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one (l)-(+) tartrate salt, its method of production and use | |
| EA028534B1 (ru) | Способ восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени | |
| DE10058461A1 (de) | Substituierte Cyclohexanderivate und ihre Verwendung | |
| JP3023987B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用 | |
| US8168632B2 (en) | Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| RU2465273C2 (ru) | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| DE69617444T2 (de) | Heterocyclische verbindungen zur schmerzbehandlung und deren verwendung | |
| JPH031319B2 (ru) | ||
| JP3926867B2 (ja) | ドーパミン再取込みを阻害するための（α−アミノメチル−３，４−ジクロロベンジル）チオアセトアミド誘導体の使用およびこの使用のための新規化合物 | |
| CN117603079B (zh) | 一种治疗疼痛的化合物和组合物 | |
| JPWO2004080965A1 (ja) | ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤 | |
| JP6078153B2 (ja) | チアンジンアミド誘導体、並びにその医薬組成物及び使用 | |
| JP2756740B2 (ja) | ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| WO2007012761A1 (fr) | Nouveaux composes 1,1-pyridinyl aminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |