JP3120810B2 - 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 - Google Patents
神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法Info
- Publication number
- JP3120810B2 JP3120810B2 JP05517251A JP51725193A JP3120810B2 JP 3120810 B2 JP3120810 B2 JP 3120810B2 JP 05517251 A JP05517251 A JP 05517251A JP 51725193 A JP51725193 A JP 51725193A JP 3120810 B2 JP3120810 B2 JP 3120810B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- pyridineethanamine
- rats
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は公知物質のエナンチオマー、医薬としてのそ
の使用、特に神経変性疾患（neurodegenerative disord
ers）の治療、その製造およびそれを包含する製剤に関
する。
の使用、特に神経変性疾患（neurodegenerative disord
ers）の治療、その製造およびそれを包含する製剤に関
する。
神経変性疾患を治療するために用いられる既存の薬物
のもつ主な問題は、既存の薬物の一定量を投与した場合
の疾患の血漿中の薬物濃度を予知できないことである。
即ち、現存の薬物はリニアな薬物動力学を示さないこと
である。この分野の理想的な薬物は血漿濃度と投与量と
の間にリニアな関係を示し、その結果、投与量を変える
ことによってその薬物の血漿濃度に予知し得る変化が得
られると述べられている〔「Pharmacokinetics of old,
new and yet−to−be discovered antiepileptic drug
s」,R.H.LevyおよびB.M.Kerr,Epilepsia vol.30,Supp.
1,S35〜S41,1989〕。
のもつ主な問題は、既存の薬物の一定量を投与した場合
の疾患の血漿中の薬物濃度を予知できないことである。
即ち、現存の薬物はリニアな薬物動力学を示さないこと
である。この分野の理想的な薬物は血漿濃度と投与量と
の間にリニアな関係を示し、その結果、投与量を変える
ことによってその薬物の血漿濃度に予知し得る変化が得
られると述べられている〔「Pharmacokinetics of old,
new and yet−to−be discovered antiepileptic drug
s」,R.H.LevyおよびB.M.Kerr,Epilepsia vol.30,Supp.
1,S35〜S41,1989〕。
ヨーロッパ特許出願356035は下記の式を有するα−フ
ェニル−２−ピリジンエタナミン〔その中では１−フェ
ニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミンと記載〕を
含む神経変性疾患の治療における使用に多くの化合物を
開示している。
ェニル−２−ピリジンエタナミン〔その中では１−フェ
ニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミンと記載〕を
含む神経変性疾患の治療における使用に多くの化合物を
開示している。
驚くべきことに、この化合物の（Ｓ）−エナンチオマ
ーはリニアな薬物動力学を示すが、それに反してそのラ
セミ化合物は非リニアな薬物動力学を示すことが知られ
ている。
ーはリニアな薬物動力学を示すが、それに反してそのラ
セミ化合物は非リニアな薬物動力学を示すことが知られ
ている。
従って、本発明によれば実質的には（Ｒ）−エナンチ
オマーを含まない、（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジ
ンエタナミン および医薬上許容し得るその誘導体（以下“本発明の化
合物”という）を提供するものである。
オマーを含まない、（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジ
ンエタナミン および医薬上許容し得るその誘導体（以下“本発明の化
合物”という）を提供するものである。
“実質的に（Ｒ）−エナンチオマーを含まない”とは
（Ｓ）−エナンチオマーのサンプルが10重量％以下の
（Ｒ）−エナンチオマーを含むことであり（即ち90％以
上のエナンチオ純度を有する）、さらに好ましくは
（Ｒ）−エナンチオ１重量％以下であり、より好ましく
は純粋な（Ｓ）−エナンチオである。
（Ｓ）−エナンチオマーのサンプルが10重量％以下の
（Ｒ）−エナンチオマーを含むことであり（即ち90％以
上のエナンチオ純度を有する）、さらに好ましくは
（Ｒ）−エナンチオ１重量％以下であり、より好ましく
は純粋な（Ｓ）−エナンチオである。
医薬上許容し得る誘導体としては（Ｓ）−α−フェニ
ル−２−ピリジンエタナミン及び格別興味ある酸付加塩
の生体前駆物質（Pro−drugs）に適した化合物が含まれ
る。
ル−２−ピリジンエタナミン及び格別興味ある酸付加塩
の生体前駆物質（Pro−drugs）に適した化合物が含まれ
る。
（＋）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンの適
切な前駆物質とはアミノ基のアミノ酸アミド誘導体を包
含し、特にグリシン誘導体のようなα−アミノ酸誘導体
が含まれる。このような誘導体は従来法によって製造す
ることができ、例えばアミノ酸アミド誘導体はJ.Marck
による、Advanced Organic chemistry,2nd edition,McG
row−Hill発行1171頁に記載の方法により製造すること
ができる。（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナ
ミンの酸付加塩としては鉱酸の塩、例えば二塩酸塩及び
二臭酸塩、または有機酸と形成する塩、例えば蟻酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩が
ある。
切な前駆物質とはアミノ基のアミノ酸アミド誘導体を包
含し、特にグリシン誘導体のようなα−アミノ酸誘導体
が含まれる。このような誘導体は従来法によって製造す
ることができ、例えばアミノ酸アミド誘導体はJ.Marck
による、Advanced Organic chemistry,2nd edition,McG
row−Hill発行1171頁に記載の方法により製造すること
ができる。（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナ
ミンの酸付加塩としては鉱酸の塩、例えば二塩酸塩及び
二臭酸塩、または有機酸と形成する塩、例えば蟻酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩が
ある。
α−フェニル−２−ピリジンエタナミンは従来方法
（例えばＮ−トリメチルシリル−ベンズアルジミンへの
２−ピコリンのアニオンの付加）により製造することが
できる。（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミ
ンはα−フェニル−２−ピリジンエタナミンをキラル塩
と反応により形成されるジアステレオマー塩の一つ以上
の選択的沈澱を行い、次いで一つ以上の再結晶化により
製造することができる。従って、本発明の第二の態様に
よれば、α−フェニル−２−ピリジンエタナミンとキラ
ル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択的沈
澱法よりなる本発明の化合物の製造方法を提供するにあ
る。言及することができるキラル酸としてはＤ−あるい
はＬ−酒石酸、特にＳ（＋）−およびＲ（−）−マンデ
ル酸が含まれる。沈澱は反応に悪影響のない有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中で室温乃至室温付近の温度で行
われる。
（例えばＮ−トリメチルシリル−ベンズアルジミンへの
２−ピコリンのアニオンの付加）により製造することが
できる。（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミ
ンはα−フェニル−２−ピリジンエタナミンをキラル塩
と反応により形成されるジアステレオマー塩の一つ以上
の選択的沈澱を行い、次いで一つ以上の再結晶化により
製造することができる。従って、本発明の第二の態様に
よれば、α−フェニル−２−ピリジンエタナミンとキラ
ル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択的沈
澱法よりなる本発明の化合物の製造方法を提供するにあ
る。言及することができるキラル酸としてはＤ−あるい
はＬ−酒石酸、特にＳ（＋）−およびＲ（−）−マンデ
ル酸が含まれる。沈澱は反応に悪影響のない有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中で室温乃至室温付近の温度で行
われる。
本発明の化合物は製剤として用い得ることができ、殊
に抗痙攣剤及び神経変性疾患の治療に用い得ることがで
きる。挙げることのできる特定の神経変性疾患には突然
の神経障害を起こす発作、大脳虚血、脳性麻痺、低血糖
症への効果、てんかん、AIDS−関係の痴保、アルツハイ
マー病、ハンチントンコレラ、オリーブ槁小脳萎縮、新
生児仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症、乱用物質（例
えば麻薬あるいはコカイン）に関連したニューロン損
傷、網膜傷害、精神分裂病、心臓停止あるいは外科手術
後の虚血性状態、背髄および筋萎縮性側索硬化症の中毒
あるいは外傷を含む病気である。
に抗痙攣剤及び神経変性疾患の治療に用い得ることがで
きる。挙げることのできる特定の神経変性疾患には突然
の神経障害を起こす発作、大脳虚血、脳性麻痺、低血糖
症への効果、てんかん、AIDS−関係の痴保、アルツハイ
マー病、ハンチントンコレラ、オリーブ槁小脳萎縮、新
生児仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症、乱用物質（例
えば麻薬あるいはコカイン）に関連したニューロン損
傷、網膜傷害、精神分裂病、心臓停止あるいは外科手術
後の虚血性状態、背髄および筋萎縮性側索硬化症の中毒
あるいは外傷を含む病気である。
学説により限定されるものではないけれども、精神変
性は中枢神経系（CNS）において自然に見出されるある
刺激性アミノ酸により惹起されるかあるいは促進される
と考えられている。グルタミン酸塩は内因性アミノ酸で
あり、哺乳動物の脳内における速い興奮伝達物質として
特徴づけられている。グルタミン酸塩は発作（卒中）や
心拍動停止を伴うある病理学的条件下にCNS（中枢神
経）ニューロンを殺すことができる強力な神経毒として
も知られている。酸素圧低下および虚血に対する中枢ノ
イロンの感度はシナップス後ニューロンのグルタミン塩
受容体の特異的拮抗質によって低下することができるこ
とを示している。グルタミン酸塩は四つのニューロンの
興奮性アミノ酸受容体部位で活性を有する巾広いスペク
トルを示す作働薬として特徴づけられている。これらの
受容体部位はこれらを選択的に興奮させるアミノ酸の後
に挙げられている：例えばカイネート（KA）、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸塩（NMDA）、キスカレート（QU
IS）および２−アミノ−４ホスホノブチレート（APB）
である。グルタミン酸は四種類の受容体総てと結合する
ことができ、また興奮させることができる混合作働薬で
あると考えられている。従って、これら受容体でグルタ
ミン酸塩の作用を選択的にブロックしたりあるいは拮抗
する薬物は酸素欠乏症、呼吸器機能の不全に基づく酸素
不足症、虚血に関連する神経毒損傷を予防することがで
きる。特に、NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
塩）受容体部位に結合し、グルタミン酸塩の作用を選択
的にブロックする化合物は神経変性疾患の予防及び治療
に有用である。
性は中枢神経系（CNS）において自然に見出されるある
刺激性アミノ酸により惹起されるかあるいは促進される
と考えられている。グルタミン酸塩は内因性アミノ酸で
あり、哺乳動物の脳内における速い興奮伝達物質として
特徴づけられている。グルタミン酸塩は発作（卒中）や
心拍動停止を伴うある病理学的条件下にCNS（中枢神
経）ニューロンを殺すことができる強力な神経毒として
も知られている。酸素圧低下および虚血に対する中枢ノ
イロンの感度はシナップス後ニューロンのグルタミン塩
受容体の特異的拮抗質によって低下することができるこ
とを示している。グルタミン酸塩は四つのニューロンの
興奮性アミノ酸受容体部位で活性を有する巾広いスペク
トルを示す作働薬として特徴づけられている。これらの
受容体部位はこれらを選択的に興奮させるアミノ酸の後
に挙げられている：例えばカイネート（KA）、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸塩（NMDA）、キスカレート（QU
IS）および２−アミノ−４ホスホノブチレート（APB）
である。グルタミン酸は四種類の受容体総てと結合する
ことができ、また興奮させることができる混合作働薬で
あると考えられている。従って、これら受容体でグルタ
ミン酸塩の作用を選択的にブロックしたりあるいは拮抗
する薬物は酸素欠乏症、呼吸器機能の不全に基づく酸素
不足症、虚血に関連する神経毒損傷を予防することがで
きる。特に、NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
塩）受容体部位に結合し、グルタミン酸塩の作用を選択
的にブロックする化合物は神経変性疾患の予防及び治療
に有用である。
本発明の化合物の薬理学的活性は以下に述べられる試
験において測定することができる。
験において測定することができる。
ａ） NMDAブロッキング活性はCzuczwarらの操作（“神
経伝達因子、癲癇発作と癲癇III"（1986）235〜246頁、
G.Nisticoら編）に従ってNMDAの150mg/kgを静注するこ
とにより誘発した痙攣からマウスを保護する化合物の能
力を評価することにより測定される。マウスの群は試験
化合物で30分だけ前処置し、次いでNMDAが与えられた。
マウスは正向反射を失うことにより、また緊張性／間代
性の発作の出現によって定義される痙攣について観察さ
れる。マウスはNMDA投与後60分間そのままにして、致死
率が記録された。
経伝達因子、癲癇発作と癲癇III"（1986）235〜246頁、
G.Nisticoら編）に従ってNMDAの150mg/kgを静注するこ
とにより誘発した痙攣からマウスを保護する化合物の能
力を評価することにより測定される。マウスの群は試験
化合物で30分だけ前処置し、次いでNMDAが与えられた。
マウスは正向反射を失うことにより、また緊張性／間代
性の発作の出現によって定義される痙攣について観察さ
れる。マウスはNMDA投与後60分間そのままにして、致死
率が記録された。
ｂ） NMDA受容体拮抗活性はその受容体への受容体拮抗
剤10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔a,b〕
シクロヘプテン−5,10−イミン（MK 801）の結合を阻止
する化合物の能力を分析することにより試験管内で測定
することができる。この方法は、British Journal of P
harmacology 91 403−409,（1987）FosterおよびWongに
より記載されている。
剤10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔a,b〕
シクロヘプテン−5,10−イミン（MK 801）の結合を阻止
する化合物の能力を分析することにより試験管内で測定
することができる。この方法は、British Journal of P
harmacology 91 403−409,（1987）FosterおよびWongに
より記載されている。
ｃ） NMDAとグリシン受容体の親和力はMonaghanおよび
Cotman,PNAS,83,7532（1986）とwatson他によるNeurosc
i.Res.Comm.,２,169（1988）の方法に従って、〔3H〕Ｌ
−グルタミン酸塩及び〔3H〕グリシン結合試験で試験す
ることができる。
Cotman,PNAS,83,7532（1986）とwatson他によるNeurosc
i.Res.Comm.,２,169（1988）の方法に従って、〔3H〕Ｌ
−グルタミン酸塩及び〔3H〕グリシン結合試験で試験す
ることができる。
ｄ） 抗酸素欠乏活性はマウスで便利に測定できる。マ
ウスの群は試験化合物の類別した用量を腹腔内投与後、
種々な時間で試験した。温度管理した低酸素環境（96％
窒素および４％酸素）での動物生存時間が記録される。
統計的比較は同時にビヒクルで処理した動物と実験群の
間でなされた。化合物の服量反応（dose−response）と
最低活性用量（MAD）が得られる〔Anaesthesia and Ana
lgesia,60,867（1981）のA.A.Artu and J.D.Michenfeld
er〕。投与の他の方法もまた用いられる。
ウスの群は試験化合物の類別した用量を腹腔内投与後、
種々な時間で試験した。温度管理した低酸素環境（96％
窒素および４％酸素）での動物生存時間が記録される。
統計的比較は同時にビヒクルで処理した動物と実験群の
間でなされた。化合物の服量反応（dose−response）と
最低活性用量（MAD）が得られる〔Anaesthesia and Ana
lgesia,60,867（1981）のA.A.Artu and J.D.Michenfeld
er〕。投与の他の方法もまた用いられる。
ｅ） 抗癲癇活性は、Cleve Clinic Quarterly 51,293
（1984）,R.J.Porterらにより出版されたNINCDS,癲癇支
社の操作に従って、経口投与、腹腔投与、静脈内投与あ
るいは皮下投与の後、最大電気ショック（MES）により
誘発されたマウスあるいはラットの群における発作の後
肢緊張性伸展を防止する化合物の能力を評価することに
より測定し、標準物質のジランチンとフェノバルビター
ルと比較する。
（1984）,R.J.Porterらにより出版されたNINCDS,癲癇支
社の操作に従って、経口投与、腹腔投与、静脈内投与あ
るいは皮下投与の後、最大電気ショック（MES）により
誘発されたマウスあるいはラットの群における発作の後
肢緊張性伸展を防止する化合物の能力を評価することに
より測定し、標準物質のジランチンとフェノバルビター
ルと比較する。
ｆ） 発作（卒中）の４−VO（４−血管閉塞）モデルは
ラットに全身的虚血を発症させ、脳特に海馬のCA1ピラ
ミダルニューロンに選択的易損性（損傷の受け易い）の
場所の損傷を阻止する化合物の有効量を評価する必要な
テクニックである。この区域は実験動物およびヒトの短
期記憶を形成するための経路に含まれている。この操作
は１日目に麻酔条件下に飼育されたラットの背髄動物を
腐蝕し、頚動脈を分離することからなる。２日目に頚動
脈を時間を変えてクランプしたが、CA1ニューロンを破
壊するには10分で十分である。鉗子を除き還流を開始
し、そいて還流後種々な時間で薬物が投与された。体温
は虚血から回復期まで37℃で維持される。CA1ニューロ
ンは48〜72時間後には死滅し、そのラットは薬物で（腹
腔内投与、静脈内投与、経口投与）少なくとも３日間処
置し、７日間に脳が組織学的に除かれる。CA1損傷の定
格は二つの方法によって行われる。即ち生長し得るCA1
ニューロンを数えることを肉眼的病理学の度合いを点数
にすることからなる〔「Pharmacology of Cerebral Isc
hemia（脳虚血の薬理学）」p169（1990），“NMDA受容
体／イオンチャネル：選択的損傷を受け易いニューロン
に対する生体虚血損傷の受容性"W.A.Pulsinelli and A.
Buchan報告,J.Krieglstein and H.Oberpichler編,Wisse
nschaftliche Verlagsgesellschaft発行〕。
ラットに全身的虚血を発症させ、脳特に海馬のCA1ピラ
ミダルニューロンに選択的易損性（損傷の受け易い）の
場所の損傷を阻止する化合物の有効量を評価する必要な
テクニックである。この区域は実験動物およびヒトの短
期記憶を形成するための経路に含まれている。この操作
は１日目に麻酔条件下に飼育されたラットの背髄動物を
腐蝕し、頚動脈を分離することからなる。２日目に頚動
脈を時間を変えてクランプしたが、CA1ニューロンを破
壊するには10分で十分である。鉗子を除き還流を開始
し、そいて還流後種々な時間で薬物が投与された。体温
は虚血から回復期まで37℃で維持される。CA1ニューロ
ンは48〜72時間後には死滅し、そのラットは薬物で（腹
腔内投与、静脈内投与、経口投与）少なくとも３日間処
置し、７日間に脳が組織学的に除かれる。CA1損傷の定
格は二つの方法によって行われる。即ち生長し得るCA1
ニューロンを数えることを肉眼的病理学の度合いを点数
にすることからなる〔「Pharmacology of Cerebral Isc
hemia（脳虚血の薬理学）」p169（1990），“NMDA受容
体／イオンチャネル：選択的損傷を受け易いニューロン
に対する生体虚血損傷の受容性"W.A.Pulsinelli and A.
Buchan報告,J.Krieglstein and H.Oberpichler編,Wisse
nschaftliche Verlagsgesellschaft発行〕。
ｇ） 発作（卒中）の病巣モデルにおいては自発的高血
圧ラット（SHR）が実験対象物として使用される、何故
ならば、これらのラットは比較的脳の側副血行が低いか
らである。２時間の病巣虚血は自発的高血圧ラット（SH
R）を使い中央脳動脈をクランピングし、麻酔を維持し
ている間、同側の頚動脈もクランピングして行った。薬
物は通常腹腔内投与により動脈クランピング前あるいは
クランピング後の種々な時間あるいは２時間で還流が始
まる時に投与することができる。脳は実験後24時間で取
り除かれ、凍結され切断された。大脳皮質の梗塞度合を
低下させる薬物効果は〔A.M.Buchan,D.XueおよびA.Sliv
ka報告、発作（卒中）23,273（1992）〕のカスタムビル
トコンピューター定量システムを使用して定量される。
圧ラット（SHR）が実験対象物として使用される、何故
ならば、これらのラットは比較的脳の側副血行が低いか
らである。２時間の病巣虚血は自発的高血圧ラット（SH
R）を使い中央脳動脈をクランピングし、麻酔を維持し
ている間、同側の頚動脈もクランピングして行った。薬
物は通常腹腔内投与により動脈クランピング前あるいは
クランピング後の種々な時間あるいは２時間で還流が始
まる時に投与することができる。脳は実験後24時間で取
り除かれ、凍結され切断された。大脳皮質の梗塞度合を
低下させる薬物効果は〔A.M.Buchan,D.XueおよびA.Sliv
ka報告、発作（卒中）23,273（1992）〕のカスタムビル
トコンピューター定量システムを使用して定量される。
本発明の化合物の毒性は下記試験で測定することがで
きる。
きる。
ａ） N.W.SpurlingおよびP.F.Careyにより記載の用量
範囲研究に基づくそれらの研究、1992年２月23〜27日、
米国、シアトルで開催の毒性学会年会のPoster present
ation 974で反復投与毒性研究における投与用量選択の
プロトコール ラットは痙攣および他の異常な臨床所見の出現率が受
け入れられないような最大反復投与量が見出される迄、
試験化合物の投与量をどんどん増加させて毎日静脈内投
与される。
範囲研究に基づくそれらの研究、1992年２月23〜27日、
米国、シアトルで開催の毒性学会年会のPoster present
ation 974で反復投与毒性研究における投与用量選択の
プロトコール ラットは痙攣および他の異常な臨床所見の出現率が受
け入れられないような最大反復投与量が見出される迄、
試験化合物の投与量をどんどん増加させて毎日静脈内投
与される。
ｂ） 倒立遮蔽板テスト〔L.L.Cougenour,J.R.McLean a
nd R.B.Parker,Pharmacol.Biochem.Behav,６,351（197
7）〕 マウスに試験化合物が投与され、そして30分後に180
゜倒立した小さな金網のプラットホームに置かれた。30
秒以内に直立した位置に登ることのできないマウスは不
可と評価される。充分な投与量と多くの動物を使用して
適切なTD50（50％不可を示す用量）が容易に決定され
る。
nd R.B.Parker,Pharmacol.Biochem.Behav,６,351（197
7）〕 マウスに試験化合物が投与され、そして30分後に180
゜倒立した小さな金網のプラットホームに置かれた。30
秒以内に直立した位置に登ることのできないマウスは不
可と評価される。充分な投与量と多くの動物を使用して
適切なTD50（50％不可を示す用量）が容易に決定され
る。
ｃ） S.Irwin〔Psychopharmacology 13,222（1968）〕
による28行動徴候に対する観察試験 一投与量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg/kgの範
囲で試験化合物の増加量を投与し、投与後直ちに30分
後、３時間後および24時間後28症状につき観察する。
による28行動徴候に対する観察試験 一投与量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg/kgの範
囲で試験化合物の増加量を投与し、投与後直ちに30分
後、３時間後および24時間後28症状につき観察する。
ｄ） フェンシクリジン（PCP）様行動に対する試験 PCP−様行動は有力な競合的そして非競合的NMDA受容
体拮抗剤の副作用である。化合物がこの不利な点を持つ
かどうかを決めるスクリーンでは、ラットは試験化合物
を経口投与され（MESテストのプロテクションに対し経
口ED50の倍数として表す）そして個々の透明なプラスチ
ック檻に入れ、４時間以上に亙りPCPに関連する５つの
特徴的行動のうちいくつかの行動があるかを観察する。
即ち、機能亢進、運動失調、活動範囲、頭をよろめかせ
る、後方への不随意の歩行または走行について観察す
る。１処置群当たり５匹のラットが観察され、PCPを受
けている対照群と比較する。総出現率スコアは25、即ち
５匹のラットがすべて５つの行動を表すことである。ED
50の10倍のPCPは25スコアを示す〔W.Koek,J.H.Woods,P.
Ornstein,Psychopharmacology,91,297（1987）〕。
体拮抗剤の副作用である。化合物がこの不利な点を持つ
かどうかを決めるスクリーンでは、ラットは試験化合物
を経口投与され（MESテストのプロテクションに対し経
口ED50の倍数として表す）そして個々の透明なプラスチ
ック檻に入れ、４時間以上に亙りPCPに関連する５つの
特徴的行動のうちいくつかの行動があるかを観察する。
即ち、機能亢進、運動失調、活動範囲、頭をよろめかせ
る、後方への不随意の歩行または走行について観察す
る。１処置群当たり５匹のラットが観察され、PCPを受
けている対照群と比較する。総出現率スコアは25、即ち
５匹のラットがすべて５つの行動を表すことである。ED
50の10倍のPCPは25スコアを示す〔W.Koek,J.H.Woods,P.
Ornstein,Psychopharmacology,91,297（1987）〕。
ｅ） ラットにおける神経欠陥を測定する（Gang Plan
k）ガングプランクエスケープテスト〔G.E.Garskeらの
報告によるEpilepsy Research,９,161（1991）〕 ラットは入口が充分に明るく、その人口は板の他端
（長さ63cmの板）の暗いエスケープ用小部屋に連結する
著しく暗い箱に通じる、入口の小部屋のベンチトップ上
40cmに吊るされた1.25cm幅の狭い板の上に置かれる。も
しもラットが板を通り抜けられなければラットは欠陥が
ある。この試験によりラットの二つの知られた行動が注
目される。即ち高さの恐怖と暗い環境を探すことであ
る。
k）ガングプランクエスケープテスト〔G.E.Garskeらの
報告によるEpilepsy Research,９,161（1991）〕 ラットは入口が充分に明るく、その人口は板の他端
（長さ63cmの板）の暗いエスケープ用小部屋に連結する
著しく暗い箱に通じる、入口の小部屋のベンチトップ上
40cmに吊るされた1.25cm幅の狭い板の上に置かれる。も
しもラットが板を通り抜けられなければラットは欠陥が
ある。この試験によりラットの二つの知られた行動が注
目される。即ち高さの恐怖と暗い環境を探すことであ
る。
リニア薬物動力学は試験化合物の増加投与量を１回の
静脈内投与により得られた血漿濃度対時間カーブの関係
の範囲を評価することによりラットを使用して鑑別でき
る〔Smith他、Xenobiotica,20,1187−1199（1990）〕。
血液を24時間にわたる種々な時間で頚静脈カテーテルか
ら取る。血漿は遠心分離により分離され、また試験化合
物の濃度はHPLC−UVクロマトグラフィーを使って定量さ
れる。血漿濃度対時間値は各投与量に対しプロットさ
れ、各カーブ下の範囲が推定される。もしもリニア薬物
動力学が存在するならば、与えられた投与量に対する血
漿濃度対時間カーブ下の範囲は投与した用量に正比例す
る。ラットにおけるリニア薬物動力学の発見は、リニア
薬物動力学がヒトにおいても見出されるであろうことを
示している〔Leanderらの報告Epilepsia,33,696−704
（1992）703頁〕。
静脈内投与により得られた血漿濃度対時間カーブの関係
の範囲を評価することによりラットを使用して鑑別でき
る〔Smith他、Xenobiotica,20,1187−1199（1990）〕。
血液を24時間にわたる種々な時間で頚静脈カテーテルか
ら取る。血漿は遠心分離により分離され、また試験化合
物の濃度はHPLC−UVクロマトグラフィーを使って定量さ
れる。血漿濃度対時間値は各投与量に対しプロットさ
れ、各カーブ下の範囲が推定される。もしもリニア薬物
動力学が存在するならば、与えられた投与量に対する血
漿濃度対時間カーブ下の範囲は投与した用量に正比例す
る。ラットにおけるリニア薬物動力学の発見は、リニア
薬物動力学がヒトにおいても見出されるであろうことを
示している〔Leanderらの報告Epilepsia,33,696−704
（1992）703頁〕。
本発明のもう一つの態様によれば、本発明の化合物の
治療的有効量を患者に投与することからなる神経変性疾
患の治療方法を提供することである。特に興味あること
は投与される化合物の投与量が所望の化合物の血漿濃度
に直線状に比例するような方法である。
治療的有効量を患者に投与することからなる神経変性疾
患の治療方法を提供することである。特に興味あること
は投与される化合物の投与量が所望の化合物の血漿濃度
に直線状に比例するような方法である。
上述の用法に対し、勿論投与された投与量は用いられ
た化合物、投与の方法および所望の治療方法で異なる。
しかしながら一般に充分な結果は本発明の化合物が動物
の体重kg当たりの約0.1mg/約20mgの１日投与量、好まし
くは１日に１〜４回に分服した用量で与えるかあるいは
遅効型で投与する場合に得られる。ヒトに対しては総１
日投与量は5mg〜1400mgの範囲内であり、さらに好まし
くは10mg〜100mgであり、そして経口投与に適したユニ
ット投薬量は固体あるいは液体の製薬担体あるいは希釈
剤と混合した本化合物2mg〜1400mgよりなる。
た化合物、投与の方法および所望の治療方法で異なる。
しかしながら一般に充分な結果は本発明の化合物が動物
の体重kg当たりの約0.1mg/約20mgの１日投与量、好まし
くは１日に１〜４回に分服した用量で与えるかあるいは
遅効型で投与する場合に得られる。ヒトに対しては総１
日投与量は5mg〜1400mgの範囲内であり、さらに好まし
くは10mg〜100mgであり、そして経口投与に適したユニ
ット投薬量は固体あるいは液体の製薬担体あるいは希釈
剤と混合した本化合物2mg〜1400mgよりなる。
本発明の化合物はそれ自体で用い得ることができる
が、腹腔内あるいは非経口投与の適切な医薬製剤の型で
用い得ることができる。本発明のさらに別の態様は好ま
しくは80％以下、そしてさらに好ましくは医薬上許容し
得る佐薬、希釈剤あるいは担体と混合しての本発明の化
合物の50％以下よりなる医薬組成物を提供するものであ
る。
が、腹腔内あるいは非経口投与の適切な医薬製剤の型で
用い得ることができる。本発明のさらに別の態様は好ま
しくは80％以下、そしてさらに好ましくは医薬上許容し
得る佐薬、希釈剤あるいは担体と混合しての本発明の化
合物の50％以下よりなる医薬組成物を提供するものであ
る。
希釈剤および担体の例としては、錠剤および糖衣錠に
は乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプセル剤には
酒石酸あるいは乳糖；注射溶液には水、アルコール、グ
リセリン、植物油；坐剤には自然油あるいは硬化油ある
いはワックスがある。
は乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプセル剤には
酒石酸あるいは乳糖；注射溶液には水、アルコール、グ
リセリン、植物油；坐剤には自然油あるいは硬化油ある
いはワックスがある。
本発明の化合物がパーキンソン氏病の治療に用いる時
の格別興味ある佐薬はＬ−ドパ（Ｌ−dopa）である。
の格別興味ある佐薬はＬ−ドパ（Ｌ−dopa）である。
本発明のさらに別の態様によれば神経変性疾患の治療
のため医薬剤の製造の有効成分としての本発明の化合物
の使用に関するものである。本発明の化合物は毒性が低
く、一層効果的であり、持続性であり、広い活性範囲を
有し、効率もよくしかも副作用が少なく、上述した治療
分野でこれまで示された化合物よりも容易に吸収され、
あるいは他の有用な薬理学的性質を有している。
のため医薬剤の製造の有効成分としての本発明の化合物
の使用に関するものである。本発明の化合物は毒性が低
く、一層効果的であり、持続性であり、広い活性範囲を
有し、効率もよくしかも副作用が少なく、上述した治療
分野でこれまで示された化合物よりも容易に吸収され、
あるいは他の有用な薬理学的性質を有している。
本発明は以下の実施例によって説明する。
実施例 １ （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸
塩の製造 ａ） α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（THF）の600ml中ベンズアルデヒ
ド（34.24g,0.323モル）の冷却した（０℃）溶液にリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）（THFの
1.0M液323ml,0.323モル）を30分間に亙って滴加する。
その混合物を０℃で３時間撹拌する。
塩の製造 ａ） α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（THF）の600ml中ベンズアルデヒ
ド（34.24g,0.323モル）の冷却した（０℃）溶液にリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）（THFの
1.0M液323ml,0.323モル）を30分間に亙って滴加する。
その混合物を０℃で３時間撹拌する。
テトラヒドロフラン（THF）（600ml）中の２−ピコリ
ン（30.0g,0.323モル）の冷却溶液（−78℃）を含む別
の丸底フラスコにｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi（ヘキ
サン2.5M溶液の129.2ml）を20分に亙って加えた。最初
の反応混合物は０℃に昇温させそしてさらに40分間その
まま放置する。（２−ピコリンのリチウム化されたアニ
オンを含む）第二の反応混合物は20分間に亙って第一の
反応混合物中にカニューレで入れた。さらに30分後、冷
浴を除き混合物は周囲温度に昇温させた。更に１時間
後、反応混合物を氷（１）と12N HCl（200ml）を入れ
た分液漏斗に入れた。水性層はジエチルエーテル（Et
2O）の３×20mlで洗浄し、次いで水中の25％水酸化ナト
リウムで塩基化した。水性層はクロロホルムの２×200m
lで抽出し、そのクロロホルム抽出液は硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣は酢酸エ
チル（EtOAcに溶解し、そしてHCl/EtOAcの飽和溶液で酸
性化した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、得ら
れる白色固体を濾過し真空下に乾燥して副題の化合物3
7.08g、43％、融点206〜208℃を得た。
ン（30.0g,0.323モル）の冷却溶液（−78℃）を含む別
の丸底フラスコにｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi（ヘキ
サン2.5M溶液の129.2ml）を20分に亙って加えた。最初
の反応混合物は０℃に昇温させそしてさらに40分間その
まま放置する。（２−ピコリンのリチウム化されたアニ
オンを含む）第二の反応混合物は20分間に亙って第一の
反応混合物中にカニューレで入れた。さらに30分後、冷
浴を除き混合物は周囲温度に昇温させた。更に１時間
後、反応混合物を氷（１）と12N HCl（200ml）を入れ
た分液漏斗に入れた。水性層はジエチルエーテル（Et
2O）の３×20mlで洗浄し、次いで水中の25％水酸化ナト
リウムで塩基化した。水性層はクロロホルムの２×200m
lで抽出し、そのクロロホルム抽出液は硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣は酢酸エ
チル（EtOAcに溶解し、そしてHCl/EtOAcの飽和溶液で酸
性化した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、得ら
れる白色固体を濾過し真空下に乾燥して副題の化合物3
7.08g、43％、融点206〜208℃を得た。
ｂ） （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン
二塩酸塩 （ａ）段階の生成物の水溶液を氷中の25％水酸化ナト
リウム液で中和し、クロロホルム（10.96g、0.0553モ
ル）を抽出することにより得られた（ａ）段階の生成物
の遊離塩基であるラセミ化合物のα−フェニル−２−ピ
リジンエタナミンの酢酸エチル（400ml）の溶液に、Ｓ
（＋）−マンデル酸（8.41g、0.0553モル）を酢酸エチ
ル（300ml）に溶解した溶液を加えた。生じた沈殿を熱
酢酸エチル（500ml）から再結晶を３回行った。この塩
を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホ
ルム100mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル
（EtOAc）（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（HCl/
EtOAc）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体は濾
過し、真空下に乾燥して（−）α−フェニル−２−ピリ
ジンエタナミン二塩酸塩（5.5g）、融点＝220〜222℃、
〔α〕Ｄ＝−87.3゜（ｃ＝1.0,CH3OH） 最初の沈殿からの濾液を25％水酸化ナトリウム（NaO
H）水溶液で中和し、クロロホルム（CHCl3）250mlで２
回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。その残渣を酢酸エチル（EtOAc）（500ml）に溶解
し、この溶液に酢酸エチル（EtOAc）（500ml）にＲ
（−）−マンデル酸（6.5g、0.043モル）を溶解した溶
液を加えた。沈殿は濾別し再結晶をさらに３回再結晶し
た。その塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
し、クロロホルム100mlで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ム（MgSO4）上で乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮
した。その残渣は酢酸エチル（EtOAc）（300ml）に溶解
し、塩酸／酢酸エチル（HCl/EtOAc）の飽和溶液で酸性
にした。生じた白色固体を濾過し、真空下に乾燥し、表
題化合物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、〔α〕
Ｄ＝＋87.1゜（ｃ＝1.1,CH3OH） そのエナンチオ純度はマンデル酸あるいは二塩酸塩を
エナンチオ純度99.5％以上のメチルベンジルイソシアネ
ートで誘導し、次いでエタノール／ヘキサン〔6:94〕の
溶媒でnormal phase columnを使用してHPLCを分析する
ことにより定量できる。上述の得られたエナンチオマー
のエナンチオ純度は99.5％以上であることを示した。
二塩酸塩 （ａ）段階の生成物の水溶液を氷中の25％水酸化ナト
リウム液で中和し、クロロホルム（10.96g、0.0553モ
ル）を抽出することにより得られた（ａ）段階の生成物
の遊離塩基であるラセミ化合物のα−フェニル−２−ピ
リジンエタナミンの酢酸エチル（400ml）の溶液に、Ｓ
（＋）−マンデル酸（8.41g、0.0553モル）を酢酸エチ
ル（300ml）に溶解した溶液を加えた。生じた沈殿を熱
酢酸エチル（500ml）から再結晶を３回行った。この塩
を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホ
ルム100mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル
（EtOAc）（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（HCl/
EtOAc）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体は濾
過し、真空下に乾燥して（−）α−フェニル−２−ピリ
ジンエタナミン二塩酸塩（5.5g）、融点＝220〜222℃、
〔α〕Ｄ＝−87.3゜（ｃ＝1.0,CH3OH） 最初の沈殿からの濾液を25％水酸化ナトリウム（NaO
H）水溶液で中和し、クロロホルム（CHCl3）250mlで２
回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。その残渣を酢酸エチル（EtOAc）（500ml）に溶解
し、この溶液に酢酸エチル（EtOAc）（500ml）にＲ
（−）−マンデル酸（6.5g、0.043モル）を溶解した溶
液を加えた。沈殿は濾別し再結晶をさらに３回再結晶し
た。その塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
し、クロロホルム100mlで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ム（MgSO4）上で乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮
した。その残渣は酢酸エチル（EtOAc）（300ml）に溶解
し、塩酸／酢酸エチル（HCl/EtOAc）の飽和溶液で酸性
にした。生じた白色固体を濾過し、真空下に乾燥し、表
題化合物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、〔α〕
Ｄ＝＋87.1゜（ｃ＝1.1,CH3OH） そのエナンチオ純度はマンデル酸あるいは二塩酸塩を
エナンチオ純度99.5％以上のメチルベンジルイソシアネ
ートで誘導し、次いでエタノール／ヘキサン〔6:94〕の
溶媒でnormal phase columnを使用してHPLCを分析する
ことにより定量できる。上述の得られたエナンチオマー
のエナンチオ純度は99.5％以上であることを示した。
Ｘ線結晶学は（Ｓ）−絶対立体化学をもつ（＋）−エ
ナンチオマーを示した。
ナンチオマーを示した。
実施例 ２ 実施例１の化合物は経口投与した時には最大電気ショ
ック（MES）（上記）により誘発したラット後肢の緊張
性伸長の阻止に3.7mg/kgの（ED50）活性を有することが
見出された。このエナンチオマーは20.2mg/kgのED50を
有していた。
ック（MES）（上記）により誘発したラット後肢の緊張
性伸長の阻止に3.7mg/kgの（ED50）活性を有することが
見出された。このエナンチオマーは20.2mg/kgのED50を
有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーレストラ，マイクル アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14624. ロチエスター．サングロウブレイン８ (56)参考文献 特開 平２−131452（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/38
Claims (3)
- 【請求項１】α−フェニル−２−ピリジンエタナミンと
キラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択
的沈殿からなる90％以上のエナンチオ純度を有する
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項２】α−フェニル−２−ピリジンエタナミンと
キラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択
的沈殿からなる99％以上のエナンチオ純度を有する
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項３】α−フェニル−２−ピリジンエタナミンと
キラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択
的沈殿からなる（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエ
タナミンまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方
法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9207339.4 | 1992-04-03 | ||
| GB929207339A GB9207339D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Pharmaceutical compound |
| GB929208290A GB9208290D0 (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Pharmaceutical compound having neuroprotective properties |
| GB9208290.8 | 1992-04-15 | ||
| PCT/GB1993/000689 WO1993020052A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000159319A Division JP2000319259A (ja) | 1992-04-03 | 2000-05-30 | 神経変性疾患を治療するための化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505385A JPH07505385A (ja) | 1995-06-15 |
| JP3120810B2 true JP3120810B2 (ja) | 2000-12-25 |
Family
ID=26300643
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05517251A Expired - Lifetime JP3120810B2 (ja) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 |
| JP2000159319A Pending JP2000319259A (ja) | 1992-04-03 | 2000-05-30 | 神経変性疾患を治療するための化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000159319A Pending JP2000319259A (ja) | 1992-04-03 | 2000-05-30 | 神経変性疾患を治療するための化合物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633879B1 (ja) |
| JP (2) | JP3120810B2 (ja) |
| KR (1) | KR100259567B1 (ja) |
| CN (1) | CN1044367C (ja) |
| AT (1) | ATE163925T1 (ja) |
| AU (2) | AU3897693A (ja) |
| CA (1) | CA2133427C (ja) |
| CZ (1) | CZ288519B6 (ja) |
| DE (1) | DE69317411T2 (ja) |
| DK (1) | DK0633879T3 (ja) |
| DZ (1) | DZ1677A1 (ja) |
| ES (1) | ES2115055T3 (ja) |
| FI (1) | FI105025B (ja) |
| HK (1) | HK1009331A1 (ja) |
| HU (1) | HU211529A9 (ja) |
| IL (1) | IL105276A (ja) |
| MA (1) | MA22866A1 (ja) |
| MX (1) | MX9301935A (ja) |
| MY (1) | MY110149A (ja) |
| NO (1) | NO302170B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ251384A (ja) |
| PL (1) | PL180014B1 (ja) |
| RU (1) | RU2128650C1 (ja) |
| SG (1) | SG47948A1 (ja) |
| SK (1) | SK281258B6 (ja) |
| TW (1) | TW282455B (ja) |
| UA (1) | UA29437C2 (ja) |
| WO (1) | WO1993020052A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA932415B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320273D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| EP0356035B1 (en) * | 1988-08-12 | 1996-03-13 | Astra Aktiebolag | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| ZA942140B (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Fisons Corp | Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901237D0 (sv) * | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901340D0 (sv) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| WO2007017652A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Arylakylamines for the treatment of cancer |
| CA2748235A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Ethanamine compounds and their use for treating depression |
| EP2791352A1 (en) | 2011-12-14 | 2014-10-22 | Astrazeneca AB | Gabr-a2 diagnostic |
| TR201909632T4 (tr) * | 2013-11-05 | 2019-07-22 | Astrazeneca Ab | Nmda antagonisti ön ilaçları. |
| US20230190719A1 (en) * | 2020-06-23 | 2023-06-22 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Topical formulations of (1s)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0356035B1 (en) * | 1988-08-12 | 1996-03-13 | Astra Aktiebolag | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
-
1993
- 1993-04-01 PL PL93305404A patent/PL180014B1/pl unknown
- 1993-04-01 WO PCT/GB1993/000689 patent/WO1993020052A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 CA CA002133427A patent/CA2133427C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 RU RU94042465A patent/RU2128650C1/ru active
- 1993-04-01 UA UA94095853A patent/UA29437C2/uk unknown
- 1993-04-01 AU AU38976/93A patent/AU3897693A/en not_active Abandoned
- 1993-04-01 ES ES93907975T patent/ES2115055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 SG SG1996005610A patent/SG47948A1/en unknown
- 1993-04-01 AT AT93907975T patent/ATE163925T1/de active
- 1993-04-01 NZ NZ251384A patent/NZ251384A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 KR KR1019940703465A patent/KR100259567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 EP EP93907975A patent/EP0633879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 SK SK1177-94A patent/SK281258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 JP JP05517251A patent/JP3120810B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 CZ CZ19942409A patent/CZ288519B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DK DK93907975T patent/DK0633879T3/da active
- 1993-04-01 DE DE69317411T patent/DE69317411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 MA MA23157A patent/MA22866A1/fr unknown
- 1993-04-02 MX MX9301935A patent/MX9301935A/es unknown
- 1993-04-02 MY MYPI93000602A patent/MY110149A/en unknown
- 1993-04-02 ZA ZA932415A patent/ZA932415B/xx unknown
- 1993-04-02 IL IL105276A patent/IL105276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 DZ DZ930038A patent/DZ1677A1/fr active
- 1993-04-03 CN CN93104534A patent/CN1044367C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-30 TW TW082103364A patent/TW282455B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-30 NO NO943645A patent/NO302170B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 FI FI944546A patent/FI105025B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00192P patent/HU211529A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-18 AU AU75456/96A patent/AU705419B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-08-21 HK HK98110056A patent/HK1009331A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000159319A patent/JP2000319259A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69936335T2 (de) | Verwendung von morpholinol zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen | |
| JP3120810B2 (ja) | 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 | |
| EP0691957B1 (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine (s)-malate and its use as a medicament | |
| DE10048715A1 (de) | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz | |
| DE3804936A1 (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US5455259A (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| WO2004083157A1 (de) | 2-(butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(r)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, dessen verwendung als medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| JP3023988B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 | |
| DE102010063612A1 (de) | Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäureethylester und 2-[2-[(2,6-Dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-essigsäure | |
| EP0516978A1 (de) | Enantiomere von substituierten (Aminophenyl)--hetroarylethylaminen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE10045831A1 (de) | Thio-Aminosäuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081020 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091020 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091020 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101020 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101020 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111020 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121020 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131020 Year of fee payment: 13 |