JP3023988B2 - （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 - Google Patents
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用Info
- Publication number
- JP3023988B2 JP3023988B2 JP6521865A JP52186594A JP3023988B2 JP 3023988 B2 JP3023988 B2 JP 3023988B2 JP 6521865 A JP6521865 A JP 6521865A JP 52186594 A JP52186594 A JP 52186594A JP 3023988 B2 JP3023988 B2 JP 3023988B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridineethanamine
- compound
- benzoate
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタン
アミンベンゾエート、特に神経変性疾患の治療における
薬剤としてのその使用、その製造方法、および、それを
含有する医薬処方物に関する。
アミンベンゾエート、特に神経変性疾患の治療における
薬剤としてのその使用、その製造方法、および、それを
含有する医薬処方物に関する。
神経変性疾患の治療のために使用されている既存の薬
剤の主要な問題点は、所定の量の薬剤の投与により得ら
れる患者の血漿中の薬剤の濃度が予測できないという点
であり、即ち、既存の薬剤は直線的な薬物動態特性を示
さない。この分野における理想的な薬剤は、血漿中濃度
と用量が直線関係にあり、これにより、ある用量の変化
が予測可能な血漿中薬剤濃度の変化をもたらすことがで
きるようなものとされている〔「新旧および今後の抗て
んかん薬の薬物動態」（Pharmacokinetics of old,new
and yet−to−be discovered antiepileptic drugs）,R
H Levy and B M Kerr,Epilepsia,vol.30,補遺1,S35〜S
41,1989〕。
剤の主要な問題点は、所定の量の薬剤の投与により得ら
れる患者の血漿中の薬剤の濃度が予測できないという点
であり、即ち、既存の薬剤は直線的な薬物動態特性を示
さない。この分野における理想的な薬剤は、血漿中濃度
と用量が直線関係にあり、これにより、ある用量の変化
が予測可能な血漿中薬剤濃度の変化をもたらすことがで
きるようなものとされている〔「新旧および今後の抗て
んかん薬の薬物動態」（Pharmacokinetics of old,new
and yet−to−be discovered antiepileptic drugs）,R
H Levy and B M Kerr,Epilepsia,vol.30,補遺1,S35〜S
41,1989〕。
欧州特許出願356035号は、α−フェニル−２−ピリジ
ンエタンアミン〔本明細書では１−フェニル−２−（２
−ピリジニル）エチルアミンと称する〕を含む神経変性
疾患の治療で用いる多くの化合物を開示している。この
化合物の（Ｓ）−エナンチオマーおよび医薬的に許容さ
れるその酸付加塩は、直線的薬物動態を示すことが解っ
ており、WO 93/20052号（国際特許出願No.PCT/GB93/006
89号）に記載されている。
ンエタンアミン〔本明細書では１−フェニル−２−（２
−ピリジニル）エチルアミンと称する〕を含む神経変性
疾患の治療で用いる多くの化合物を開示している。この
化合物の（Ｓ）−エナンチオマーおよび医薬的に許容さ
れるその酸付加塩は、直線的薬物動態を示すことが解っ
ており、WO 93/20052号（国際特許出願No.PCT/GB93/006
89号）に記載されている。
意外にも、（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタ
ンアミンのベンゾエート塩が湿気に対する高い安定性を
含む多くの利点を有することが解った。
ンアミンのベンゾエート塩が湿気に対する高い安定性を
含む多くの利点を有することが解った。
即ち、本発明によれば、エナンチオマー純度が90％よ
り高い下記式： の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベ
ンゾエート（本明細書では「本発明の化合物」と称す
る）が提供される。
り高い下記式： の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベ
ンゾエート（本明細書では「本発明の化合物」と称す
る）が提供される。
「90％より高いエナンチオマー純度」とは、塩のアミ
ン成分のエナンチオマー純度が90％より高いことを意味
するものであり、即ち、相当する（Ｒ）−エナンチオマ
ーを10重量％未満含有することを指すものとする。
ン成分のエナンチオマー純度が90％より高いことを意味
するものであり、即ち、相当する（Ｒ）−エナンチオマ
ーを10重量％未満含有することを指すものとする。
好ましくは本発明の化合物のエナンチオマー純度は99
％より高く、最も好ましくは、既知の光学精製方法（例
えば分別結晶、キラルクロマトグラフィー）、キラル出
発物質、および／またはキラル合成が許す限り、100％
エナンチオマー純度に近いものである。
％より高く、最も好ましくは、既知の光学精製方法（例
えば分別結晶、キラルクロマトグラフィー）、キラル出
発物質、および／またはキラル合成が許す限り、100％
エナンチオマー純度に近いものである。
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンは
後述する実施例１の方法により製造してよい。
後述する実施例１の方法により製造してよい。
本発明はまた、エナンチオマー純度が90％より高い
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまた
はその塩、および、安息香酸の混合物の溶液からの沈殿
を包含する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタン
アミンベンゾエートの製造方法も提供する。
（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまた
はその塩、および、安息香酸の混合物の溶液からの沈殿
を包含する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタン
アミンベンゾエートの製造方法も提供する。
エナンチオマー純度は、当業者の良く知る方法により
測定してよい。例えば分析すべきエナンチオマーを正常
または逆相方式でキラルクロマトグラフィーカラム（例
えばそれぞれ、Diacel Chiralcel ODカラムまたはDiace
l Chiralcel OD−Ｒカラム）に通過させてよい。また、
分析すべきエナンチオマーをキラル誘導体化剤〔例えば
アミンの場合は（Ｒ）−または（Ｓ）−メチルベンジル
イソシアネート〕を用いて誘導体化して、アキラルクロ
マトグラフィーカラム（例えばAlltech Adsorbosphere
シリカカラム）に通過させるか、または、分析すべきエ
ナンチオマーをアキラル誘導体化剤（例えばアミンの場
合は3,5−ジニトロベンゾイルクロリド）を用いて誘導
体化し、キラルクロマトグラフィーカラム（例えばPirk
le共有結合ナフチルアラニンカラム）に通過させる。
測定してよい。例えば分析すべきエナンチオマーを正常
または逆相方式でキラルクロマトグラフィーカラム（例
えばそれぞれ、Diacel Chiralcel ODカラムまたはDiace
l Chiralcel OD−Ｒカラム）に通過させてよい。また、
分析すべきエナンチオマーをキラル誘導体化剤〔例えば
アミンの場合は（Ｒ）−または（Ｓ）−メチルベンジル
イソシアネート〕を用いて誘導体化して、アキラルクロ
マトグラフィーカラム（例えばAlltech Adsorbosphere
シリカカラム）に通過させるか、または、分析すべきエ
ナンチオマーをアキラル誘導体化剤（例えばアミンの場
合は3,5−ジニトロベンゾイルクロリド）を用いて誘導
体化し、キラルクロマトグラフィーカラム（例えばPirk
le共有結合ナフチルアラニンカラム）に通過させる。
本発明の化合物は薬剤として、特に抗痙攣剤および神
経保護剤として、神経変性疾患の治療において推奨され
る。例示できる特定の神経変性疾患としては、卒中、脳
虚血、脳性麻痺、低血糖症症状、てんかん、ADIS関連痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、オリーブ
橋小脳萎縮、周産期窒息、パーキンソン病、無酸素症、
薬物乱用（例えば麻薬またはコカイン）に関る神経損
傷、網膜症、分裂症、心拍停止または手術後の虚血状
態、中毒または脊髄損傷および筋萎縮性側索硬化症が挙
げられる。てんかんにおける抗痙攣剤治療および卒中、
脳虚血および無酸素症における神経保護剤治療は特に重
要である。
経保護剤として、神経変性疾患の治療において推奨され
る。例示できる特定の神経変性疾患としては、卒中、脳
虚血、脳性麻痺、低血糖症症状、てんかん、ADIS関連痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、オリーブ
橋小脳萎縮、周産期窒息、パーキンソン病、無酸素症、
薬物乱用（例えば麻薬またはコカイン）に関る神経損
傷、網膜症、分裂症、心拍停止または手術後の虚血状
態、中毒または脊髄損傷および筋萎縮性側索硬化症が挙
げられる。てんかんにおける抗痙攣剤治療および卒中、
脳虚血および無酸素症における神経保護剤治療は特に重
要である。
理論に制約されないが、神経変性は中枢神経系（CN
S）に天然に存在する特定の興奮性アミノ酸により誘発
または促進されると考えられている。グルタメートは哺
乳類の脳における高速興奮伝達物質の特徴を有する内因
性アミノ酸である。グルタメートはまた、卒中および心
拍停止に伴う特定の病理学的条件下でCNSニューロンを
殺傷する能力のある強力な神経毒として知られている。
中枢ニューロンの低酸素および虚血に対する感受性はシ
ナプス後のグルタメート受容体の特異的拮抗作用により
低減できることが解っている。グルタメートは４ケ所の
ニューロン興奮性アミノ酸受容体部位において活性を有
する広範なスペクトルを有するアゴニストの特徴を有す
る。これらの受容体部位はそれらを選択的に興奮させる
アミノ酸：カイネート（KA）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート（NMDA）、キスクアレート（QUIS）および２−
アミノ−４−ホスホノブチレート（APB）にちなんで命
名されている。グルタメートはこれら４種類の受容体の
全てに結合して興奮させることのできる混合アゴニスト
と考えられている。即ち、これらの受容体においてグル
タメートの作用を選択的にブロックするか、拮抗するよ
うな薬剤は、無酸素症、低酸素症または虚血に伴う神経
毒性損傷を防止できる。特に、NMDA受容体部位に結合し
グルタメートの作用を選択的にブロックするような化合
物は神経変性疾患の予防および治療に有用である。
S）に天然に存在する特定の興奮性アミノ酸により誘発
または促進されると考えられている。グルタメートは哺
乳類の脳における高速興奮伝達物質の特徴を有する内因
性アミノ酸である。グルタメートはまた、卒中および心
拍停止に伴う特定の病理学的条件下でCNSニューロンを
殺傷する能力のある強力な神経毒として知られている。
中枢ニューロンの低酸素および虚血に対する感受性はシ
ナプス後のグルタメート受容体の特異的拮抗作用により
低減できることが解っている。グルタメートは４ケ所の
ニューロン興奮性アミノ酸受容体部位において活性を有
する広範なスペクトルを有するアゴニストの特徴を有す
る。これらの受容体部位はそれらを選択的に興奮させる
アミノ酸：カイネート（KA）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート（NMDA）、キスクアレート（QUIS）および２−
アミノ−４−ホスホノブチレート（APB）にちなんで命
名されている。グルタメートはこれら４種類の受容体の
全てに結合して興奮させることのできる混合アゴニスト
と考えられている。即ち、これらの受容体においてグル
タメートの作用を選択的にブロックするか、拮抗するよ
うな薬剤は、無酸素症、低酸素症または虚血に伴う神経
毒性損傷を防止できる。特に、NMDA受容体部位に結合し
グルタメートの作用を選択的にブロックするような化合
物は神経変性疾患の予防および治療に有用である。
本発明の化合物の薬理学的活性は以下に示す試験にお
いて測定される。
いて測定される。
ａ） NMDAブロッキング活性はCzuczwar等の方法（「神
経伝達物質、発作およびてんかんIII（Neurotransmitte
rs,Seizures and Epilepsy III）」,G Nistico他編集,R
aven Press,New York 1986,p235〜246）に従ってNMDA 1
50mg/kgを静脈内投与することにより誘導した痙攣から
マウスを保護する化合物の能力を評価することにより測
定される。マウスの群に腹腔内経路で被験化合物で30分
間前処理した後にNMDAを投与する。体勢回復反射の損失
および緊張／間代性発作の発生が顕著な特徴である痙攣
について動物を観察する。NMDA投与後60分間動物を保持
し、死亡率を記録する。
経伝達物質、発作およびてんかんIII（Neurotransmitte
rs,Seizures and Epilepsy III）」,G Nistico他編集,R
aven Press,New York 1986,p235〜246）に従ってNMDA 1
50mg/kgを静脈内投与することにより誘導した痙攣から
マウスを保護する化合物の能力を評価することにより測
定される。マウスの群に腹腔内経路で被験化合物で30分
間前処理した後にNMDAを投与する。体勢回復反射の損失
および緊張／間代性発作の発生が顕著な特徴である痙攣
について動物を観察する。NMDA投与後60分間動物を保持
し、死亡率を記録する。
ｂ） NMDA受容体拮抗剤活性は受容体への受容体拮抗剤
10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ−〔a,d〕
−シクロヘプテン−5,10−イミン（MK801）の結合を阻
害する化合物の能力を検定することによりインビトロで
測定される。この方法はFosterおよびWongのBr J Pharm
acol 91,403〜409（1987）に記載されている。
10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ−〔a,d〕
−シクロヘプテン−5,10−イミン（MK801）の結合を阻
害する化合物の能力を検定することによりインビトロで
測定される。この方法はFosterおよびWongのBr J Pharm
acol 91,403〜409（1987）に記載されている。
ｃ） NMDAおよびグリシン受容体の親和性は、Monaghan
＆ Cotman（PNAS,83,7532,（1986））およびWatson等
（Neurosci Res Comm,2,169,（1988））の方法に従って
〔3H〕Ｌ−グルタメートおよび〔3H〕グリシン結合検定
において測定される。
＆ Cotman（PNAS,83,7532,（1986））およびWatson等
（Neurosci Res Comm,2,169,（1988））の方法に従って
〔3H〕Ｌ−グルタメートおよび〔3H〕グリシン結合検定
において測定される。
ｄ） 抗低酸素活性はマウスで好都合に測定される。数
群のマウスに種々の用量の被験化合物の腹腔内投与後、
経時的に観察する。温度制御低酸素環境（窒素96％およ
び酸素４％）における動物の生存時間を記録する。同時
に試験する溶媒投与動物群と投与群との間で統計学的比
較を行なう。化合物の用量応答および最少活性用量（MA
D）が得られる〔A A ArtuおよびJ D Michenfelder,麻酔
と鎮痛（Anasthesia and Analgesia）,1981,60,867〕。
その他の投与方法も使用できる。
群のマウスに種々の用量の被験化合物の腹腔内投与後、
経時的に観察する。温度制御低酸素環境（窒素96％およ
び酸素４％）における動物の生存時間を記録する。同時
に試験する溶媒投与動物群と投与群との間で統計学的比
較を行なう。化合物の用量応答および最少活性用量（MA
D）が得られる〔A A ArtuおよびJ D Michenfelder,麻酔
と鎮痛（Anasthesia and Analgesia）,1981,60,867〕。
その他の投与方法も使用できる。
ｅ） 抗てんかん活性は、R J Porterら（Cleve Clin Q
uarterly 1984,51,293）の発表したてんかん部（Epilep
sy Branch）,NINCDSの方法に従って、経口、腹腔内、静
脈内または皮下投与の後の最大電気ショック（MES）に
より誘導されるマウスまたはラットの群における発作の
後肢緊張伸長成分を防止する化合物の能力を評価するこ
とにより測定され、標準薬剤ディランチンおよびフェノ
バルビタールと比較する。
uarterly 1984,51,293）の発表したてんかん部（Epilep
sy Branch）,NINCDSの方法に従って、経口、腹腔内、静
脈内または皮下投与の後の最大電気ショック（MES）に
より誘導されるマウスまたはラットの群における発作の
後肢緊張伸長成分を防止する化合物の能力を評価するこ
とにより測定され、標準薬剤ディランチンおよびフェノ
バルビタールと比較する。
ｆ） 卒中の４血管閉鎖（４−VO）モデルはラットに全
虚血を発症させるために用いられ、そして、脳、特に海
馬CA1垂体ニューロンにおける選択的脆弱性の領域への
損傷を防止するための化合物の有効性を評価するための
もっとも重要な方法である。この領域は実験動物および
ヒトの両方における短期記憶形成のための経路に関与し
ている。この方法では、１日目に麻酔下に維持したラッ
トの椎骨動脈を焼灼し頸動脈を単離する。２日目に、頚
部を様々な時間クランプするが、CA1ニューロンの破壊
には10分で十分である。クランプを外し、血流を再開
し、血流再開後種々の時点で薬剤を投与する。虚血およ
び回復期間中を通じて体温は37℃に維持する。CA1ニュ
ーロンは48〜72時間の期間にわたり死滅しており、通常
は、ラットには少なくとも３日間薬剤を投与（腹腔内、
静脈内または経口）し、７日目に脳を摘出して組織分析
を行なう。CA1損傷の評価は、２つの方法、即ち生存CA1
ニューロンの計数、および、全体的病理学的水準の評点
を用いて行なう〔W A PulsinelliおよびA Buchan,「NMD
A受容体／イオンチャンネル：選択的脆弱ニューロンへ
のインビボ虚血傷害に対するその重用性（The NMDA rec
eptor/ion channel:Its importance to in vivo ischem
ia injury to selectively vulnerble neurons）」,Par
macology of Cerebral Ischemia,J KrieglsteinおよびH
Oberpichler編,Wissenschaftliche Verlagsgesellscha
ft,Stuttgart出版,1990,p169〕。
虚血を発症させるために用いられ、そして、脳、特に海
馬CA1垂体ニューロンにおける選択的脆弱性の領域への
損傷を防止するための化合物の有効性を評価するための
もっとも重要な方法である。この領域は実験動物および
ヒトの両方における短期記憶形成のための経路に関与し
ている。この方法では、１日目に麻酔下に維持したラッ
トの椎骨動脈を焼灼し頸動脈を単離する。２日目に、頚
部を様々な時間クランプするが、CA1ニューロンの破壊
には10分で十分である。クランプを外し、血流を再開
し、血流再開後種々の時点で薬剤を投与する。虚血およ
び回復期間中を通じて体温は37℃に維持する。CA1ニュ
ーロンは48〜72時間の期間にわたり死滅しており、通常
は、ラットには少なくとも３日間薬剤を投与（腹腔内、
静脈内または経口）し、７日目に脳を摘出して組織分析
を行なう。CA1損傷の評価は、２つの方法、即ち生存CA1
ニューロンの計数、および、全体的病理学的水準の評点
を用いて行なう〔W A PulsinelliおよびA Buchan,「NMD
A受容体／イオンチャンネル：選択的脆弱ニューロンへ
のインビボ虚血傷害に対するその重用性（The NMDA rec
eptor/ion channel:Its importance to in vivo ischem
ia injury to selectively vulnerble neurons）」,Par
macology of Cerebral Ischemia,J KrieglsteinおよびH
Oberpichler編,Wissenschaftliche Verlagsgesellscha
ft,Stuttgart出版,1990,p169〕。
ｇ） 卒中局所モデルにおいて、側副脳循環が比較的乏
しいという理由から自発的高血圧ラット（SHR）を実験
対象として用いる。麻酔下に維持しながら中大脳動脈と
同側頚動脈をクランプすることによりSHRにおいて２時
間の局所虚血を得る。薬剤は動脈クランプの前または後
の種々の時間、あるいは、２時間で血流再開した時点で
（通常は腹腔内に）投与する。実験後24時間に脳を摘出
して凍結し、切断して大脳皮質の梗塞容量を低下させる
薬剤の作用を専用のコンピューター定量システムを用い
て測定する〔A M Buchan,D XueおよびA Slivka,Stroke,
1992,23,237〕。
しいという理由から自発的高血圧ラット（SHR）を実験
対象として用いる。麻酔下に維持しながら中大脳動脈と
同側頚動脈をクランプすることによりSHRにおいて２時
間の局所虚血を得る。薬剤は動脈クランプの前または後
の種々の時間、あるいは、２時間で血流再開した時点で
（通常は腹腔内に）投与する。実験後24時間に脳を摘出
して凍結し、切断して大脳皮質の梗塞容量を低下させる
薬剤の作用を専用のコンピューター定量システムを用い
て測定する〔A M Buchan,D XueおよびA Slivka,Stroke,
1992,23,237〕。
本発明の化合物の毒性は以下の試験で測定される。
ａ） N W SpurlingおよびP F Careyの1992年２月23日
〜27日米国シアトルにおけるSociety of Toxicology年
次会議におけるポスター提示974の「反復投与毒性試験
における用量設定方法（A protocol for dose selectio
n in repeat dose toxicity studies）」に記載されて
いる試験に基づく用量範囲設定試験。痙攣およびその他
の異常臨床兆候の発生率が許容できなくなる限界の最大
反復用量が判明するまで被験化合物の用量を漸増させな
がらラットに毎日静脈内投与する。
〜27日米国シアトルにおけるSociety of Toxicology年
次会議におけるポスター提示974の「反復投与毒性試験
における用量設定方法（A protocol for dose selectio
n in repeat dose toxicity studies）」に記載されて
いる試験に基づく用量範囲設定試験。痙攣およびその他
の異常臨床兆候の発生率が許容できなくなる限界の最大
反復用量が判明するまで被験化合物の用量を漸増させな
がらラットに毎日静脈内投与する。
ｂ） 反復スクリーン試験〔L L Cougenour,J R McLean
およびRB Parker,Pharmacol Biochem Behav,1977,6,35
1〕。マウスに被験化合物を投与し、30分後に180゜の弧
を画いて反復する小形のワイアプラットホーム上に置
く。30秒以内に真上の位置に登ることのできないマウス
を不能と評価する。十分な用量と動物数を用いることに
より適切なTD50（50％不能用量）を容易に求めることが
できる。
およびRB Parker,Pharmacol Biochem Behav,1977,6,35
1〕。マウスに被験化合物を投与し、30分後に180゜の弧
を画いて反復する小形のワイアプラットホーム上に置
く。30秒以内に真上の位置に登ることのできないマウス
を不能と評価する。十分な用量と動物数を用いることに
より適切なTD50（50％不能用量）を容易に求めることが
できる。
ｃ） S Irwin〔Psychopharmacology 1968,13,222〕に
よる28挙動兆候に関する観察試験。用量当たり３匹のマ
ウスの群に25〜400mg/kgの範囲の被験化合物を漸増量で
投与し、投与直後、30分後、３時間後および24時間後に
28徴候を観察する。
よる28挙動兆候に関する観察試験。用量当たり３匹のマ
ウスの群に25〜400mg/kgの範囲の被験化合物を漸増量で
投与し、投与直後、30分後、３時間後および24時間後に
28徴候を観察する。
ｄ） フェンサイクリジン（PCP）様挙動に関する試
験。PCP様挙動は強力な競争的および非競争的NMDA受容
体拮抗剤の副作用である。ある化合物がこの傾向を有す
るかどうかを調べるスクリーニングにおいて、ラットに
被験化合物を経口投与（MES試験における保護のための
経口ED50の倍数として表示）し、個体別透明プラスチッ
ク箱に入れ、PCPに関る５種類の特徴的挙動、即ち、活
動亢進、運動失調、回転、頭部の揺れおよび後方突進の
発生率について４時間にわたり観察する。投与群当たり
ラット５匹を観察し、PCPを与えた対象群と比較する。
総発生評点は25、即ち、５匹が５種類の挙動全てを示
す。ED50の10倍のPCPでは25点となる〔W Koek,J H Wood
s,P Ornstein,1987,Psychopharmacology,91,297〕。
験。PCP様挙動は強力な競争的および非競争的NMDA受容
体拮抗剤の副作用である。ある化合物がこの傾向を有す
るかどうかを調べるスクリーニングにおいて、ラットに
被験化合物を経口投与（MES試験における保護のための
経口ED50の倍数として表示）し、個体別透明プラスチッ
ク箱に入れ、PCPに関る５種類の特徴的挙動、即ち、活
動亢進、運動失調、回転、頭部の揺れおよび後方突進の
発生率について４時間にわたり観察する。投与群当たり
ラット５匹を観察し、PCPを与えた対象群と比較する。
総発生評点は25、即ち、５匹が５種類の挙動全てを示
す。ED50の10倍のPCPでは25点となる〔W Koek,J H Wood
s,P Ornstein,1987,Psychopharmacology,91,297〕。
ｅ） ラットの神経損傷を測定するタラップ回避試験
〔G E Garske等、Epilepsy Research,1991,9,161〕。向
こう側にある暗い回避区画に連絡した徐々に暗くなる箱
に侵入する十分明るい導入区画内の狭い板（幅1.25cm、
ベンチトップ上方40cmに懸垂）の上にラットを置く（板
の長さは63cm）。タラップを通り抜けることのできなか
った場合ラットは損傷を受けたものとする。この課題は
２種類の既知のラット挙動、即ち、高所恐怖と暗環境模
索を考慮したものである。
〔G E Garske等、Epilepsy Research,1991,9,161〕。向
こう側にある暗い回避区画に連絡した徐々に暗くなる箱
に侵入する十分明るい導入区画内の狭い板（幅1.25cm、
ベンチトップ上方40cmに懸垂）の上にラットを置く（板
の長さは63cm）。タラップを通り抜けることのできなか
った場合ラットは損傷を受けたものとする。この課題は
２種類の既知のラット挙動、即ち、高所恐怖と暗環境模
索を考慮したものである。
直線的薬物動態は、漸増量の被験化合物の静脈内単回
投与で得られる血漿中濃度vs時間の曲線について曲線下
部面積を求めることによりラットにおいて調べることが
できる（Smith等、Xenobiotica,20,1187〜1199,199
0）。24時間にわたり、種々の時点で：頸静脈カテーテ
ルから採血する。血漿を遠心分離し、被験化合物の濃度
をHPLC−UVクロマトグラフィーを用いて測定する。血漿
中濃度vs時間の値を各用量についてプロットし、各曲線
下部の面積を推定する。直線的な薬物動態がある場合
は、ある用量における血漿中濃度vs時間の曲線の下部の
面積は投与した用量に正比例する。ラットで直線的薬物
動態が認められることは、ヒトでも直線的薬物動態が認
められる可能性があることを示している（Leander等、E
pilepsia,33,696〜704,1992,p703に記載）。
投与で得られる血漿中濃度vs時間の曲線について曲線下
部面積を求めることによりラットにおいて調べることが
できる（Smith等、Xenobiotica,20,1187〜1199,199
0）。24時間にわたり、種々の時点で：頸静脈カテーテ
ルから採血する。血漿を遠心分離し、被験化合物の濃度
をHPLC−UVクロマトグラフィーを用いて測定する。血漿
中濃度vs時間の値を各用量についてプロットし、各曲線
下部の面積を推定する。直線的な薬物動態がある場合
は、ある用量における血漿中濃度vs時間の曲線の下部の
面積は投与した用量に正比例する。ラットで直線的薬物
動態が認められることは、ヒトでも直線的薬物動態が認
められる可能性があることを示している（Leander等、E
pilepsia,33,696〜704,1992,p703に記載）。
本発明の他の態様によれば、患者に本発明の化合物の
治療有効量を投与することを包含する神経変性疾患の治
療方法が提供される。特に、投与する化合物の用量が所
望の化合物の血漿中濃度と正比例するような方法が有利
である。
治療有効量を投与することを包含する神経変性疾患の治
療方法が提供される。特に、投与する化合物の用量が所
望の化合物の血漿中濃度と正比例するような方法が有利
である。
上記した用途のためには、投与する用量は当然ながら
使用する化合物、投与方法および所望の治療により変化
する。したしながら、一般的に、本発明の化合物を約0.
1mg〜約20mg/kg体重の１日当たり用量で、好ましくは１
日に１〜４回の分割投与でまたは除放性形態で投与する
場合に好ましい結果が得られる。ヒトの場合は、１日当
たり総用量は5mg〜1400mg、より好ましくは10mg〜100mg
であり、経口投与に適する単位剤形は、固体または液体
の医薬用担体または希釈剤との混合物として化合物2mg
〜1400mgを含有する。
使用する化合物、投与方法および所望の治療により変化
する。したしながら、一般的に、本発明の化合物を約0.
1mg〜約20mg/kg体重の１日当たり用量で、好ましくは１
日に１〜４回の分割投与でまたは除放性形態で投与する
場合に好ましい結果が得られる。ヒトの場合は、１日当
たり総用量は5mg〜1400mg、より好ましくは10mg〜100mg
であり、経口投与に適する単位剤形は、固体または液体
の医薬用担体または希釈剤との混合物として化合物2mg
〜1400mgを含有する。
本発明の化合物はそのまま、または、経腸または非経
腸投与のための適切な医薬製剤の形態で使用してよい。
本発明のもう１つの態様によれば、好ましくは80重量％
未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を
医薬的に許容される補助剤、希釈剤または、担体との混
合物中に含有する医薬処方物が提供される。
腸投与のための適切な医薬製剤の形態で使用してよい。
本発明のもう１つの態様によれば、好ましくは80重量％
未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を
医薬的に許容される補助剤、希釈剤または、担体との混
合物中に含有する医薬処方物が提供される。
希釈剤および担体の例は、錠剤および糖衣錠の場合、
乳糖、殿粉、タルク、ステアリン酸、カプセルの場合、
酒石酸または乳糖、注射溶液の場合、水、アルコール、
グリセリン、植物油、坐薬の場合、天然油または硬化油
またはワックスである。
乳糖、殿粉、タルク、ステアリン酸、カプセルの場合、
酒石酸または乳糖、注射溶液の場合、水、アルコール、
グリセリン、植物油、坐薬の場合、天然油または硬化油
またはワックスである。
本発明の化合物をパーキンソン病の治療に用いる場合
に特に重要な補助剤はＬ−ドーパである。
に特に重要な補助剤はＬ−ドーパである。
本発明の更に別の態様によれば、神経変性疾患の治療
のための医薬の製造における活性成分としての本発明の
化合物の使用が提供される。
のための医薬の製造における活性成分としての本発明の
化合物の使用が提供される。
本発明の化合物はまた、上記した治療分野でこれまで
に示された化合物と比較して、より毒性が低く、より有
効で長時間持続し、活性範囲が広く、より強力で、副作
用が少なく、より容易に吸収され、そして、更に別の有
用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
に示された化合物と比較して、より毒性が低く、より有
効で長時間持続し、活性範囲が広く、より強力で、副作
用が少なく、より容易に吸収され、そして、更に別の有
用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１ （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩
酸塩の製造 ａ） α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸
塩 テトラヒドロフラン（THF）600ml中のベンズアルデヒ
ド（34.24g、0.323モル）の冷却（０℃）溶液に、30分
かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LH
MDS）（THF中1.0M溶液323ml、0.323モル）を添加した。
この混合物を３時間０℃で撹拌した。
酸塩の製造 ａ） α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸
塩 テトラヒドロフラン（THF）600ml中のベンズアルデヒ
ド（34.24g、0.323モル）の冷却（０℃）溶液に、30分
かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LH
MDS）（THF中1.0M溶液323ml、0.323モル）を添加した。
この混合物を３時間０℃で撹拌した。
THF（600ml）中２−ピリコン（30.0g、0.323モル）の
冷却（−78℃）溶液の入った別の丸底フラスコに、20分
かけてｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）（ヘキサン中2.
5M溶液129.2ml）を添加した。
冷却（−78℃）溶液の入った別の丸底フラスコに、20分
かけてｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）（ヘキサン中2.
5M溶液129.2ml）を添加した。
最初の反応混合物を０℃に戻し、更に40分間そのまま
維持した。第２の反応混合物（２−ピコリンのリチウム
化アニオンを含有する）を20分かけてカニューレで最初
の反応混合物に導入した。更に30分の後、冷却バスを取
り外し、混合物を雰囲気温度に戻した。更に１時間の
後、反応混合物を氷（１）および12N塩酸（200ml）の
入った分液漏斗に注ぎこんだ。水層をジエチルエーテル
（Et2O）３×200mlで洗浄し、次に、25％水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とした。水層をクロロホルム２×20
0mlで抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸
エチル（EtOAc）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶
液で酸性化した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、得
られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥して副題の化合
物（37.08g、43％）を得た。融点＝206〜208℃ ｂ） （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミ
ン２塩酸塩 酢酸エチル（400ml）中のラセミ体のα−フェニル−
２−ピリジンエタンアミン（25％水酸化ナトリウム水溶
液で段階（ａ）の生成物の水溶液を中和し、クロロホル
ムで抽出することにより得られた段階（ａ）の生成物の
遊離塩基）（10.96g、0.0553モル）の溶液に、酢酸エチ
ル（300ml）中のＳ（＋）−マンデル酸（8.41g、0.0553
モル）の溶液を添加した。得られた沈殿を熱酢酸エチル
（500ml）から更に３回再結晶させた。塩を25％水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルム３×10ml
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解
し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した。得られ
た白色固体を濾過し、真空下に乾燥して（−）−α−フ
ェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩（5.5g）を
得た。融点＝220〜222℃、〔α〕Ｄ＝87.3゜（ｃ＝1.
0、メタノール） 最初の沈殿の濾液を25％水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルム２×250mlで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を
酢酸エチル（500ml）に溶解し、この溶液に酢酸エチル
（500ml）中のＲ（−）−マンデル酸（6.5g、0.043モ
ル）の溶液を添加した。沈殿を濾過し、更に３度再結晶
させた。塩を25％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、
クロロホルム３×10mlで抽出し、硫酸マグネシウム上に
乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチ
ル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で
酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥
し、標題化合物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、
〔α〕Ｄ＝＋87.1゜（ｃ＝1.1、メタノール） エナンチオマー純粋（99.5％より高純度）のメチルベ
ンジルイソシアネートを用いたマンデル酸または２塩酸
塩のいずれかを誘導体化し、次いで溶媒としてエタノー
ル／ヘキサン〔6:94〕を用いた正常相のカラムを用いて
HPLCにより分析することにより、エナンチオマー純度を
測定した。上記のとおり得られたエナンチオマーのエナ
ンチオマー純度は99.5％より高いことが解った。
維持した。第２の反応混合物（２−ピコリンのリチウム
化アニオンを含有する）を20分かけてカニューレで最初
の反応混合物に導入した。更に30分の後、冷却バスを取
り外し、混合物を雰囲気温度に戻した。更に１時間の
後、反応混合物を氷（１）および12N塩酸（200ml）の
入った分液漏斗に注ぎこんだ。水層をジエチルエーテル
（Et2O）３×200mlで洗浄し、次に、25％水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とした。水層をクロロホルム２×20
0mlで抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸
エチル（EtOAc）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶
液で酸性化した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、得
られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥して副題の化合
物（37.08g、43％）を得た。融点＝206〜208℃ ｂ） （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミ
ン２塩酸塩 酢酸エチル（400ml）中のラセミ体のα−フェニル−
２−ピリジンエタンアミン（25％水酸化ナトリウム水溶
液で段階（ａ）の生成物の水溶液を中和し、クロロホル
ムで抽出することにより得られた段階（ａ）の生成物の
遊離塩基）（10.96g、0.0553モル）の溶液に、酢酸エチ
ル（300ml）中のＳ（＋）−マンデル酸（8.41g、0.0553
モル）の溶液を添加した。得られた沈殿を熱酢酸エチル
（500ml）から更に３回再結晶させた。塩を25％水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルム３×10ml
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解
し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した。得られ
た白色固体を濾過し、真空下に乾燥して（−）−α−フ
ェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩酸塩（5.5g）を
得た。融点＝220〜222℃、〔α〕Ｄ＝87.3゜（ｃ＝1.
0、メタノール） 最初の沈殿の濾液を25％水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルム２×250mlで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を
酢酸エチル（500ml）に溶解し、この溶液に酢酸エチル
（500ml）中のＲ（−）−マンデル酸（6.5g、0.043モ
ル）の溶液を添加した。沈殿を濾過し、更に３度再結晶
させた。塩を25％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、
クロロホルム３×10mlで抽出し、硫酸マグネシウム上に
乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチ
ル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で
酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥
し、標題化合物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、
〔α〕Ｄ＝＋87.1゜（ｃ＝1.1、メタノール） エナンチオマー純粋（99.5％より高純度）のメチルベ
ンジルイソシアネートを用いたマンデル酸または２塩酸
塩のいずれかを誘導体化し、次いで溶媒としてエタノー
ル／ヘキサン〔6:94〕を用いた正常相のカラムを用いて
HPLCにより分析することにより、エナンチオマー純度を
測定した。上記のとおり得られたエナンチオマーのエナ
ンチオマー純度は99.5％より高いことが解った。
Ｘ線結晶分析によれば（＋）−エナンチオマーは
（Ｓ）−型の絶対立体化学構造を有していた。
（Ｓ）−型の絶対立体化学構造を有していた。
実施例２ （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン２塩
酸塩からの（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタン
アミンベンゾエートの製造 酢酸エチル（20ml）中の実施例１の標題化合物（7.8
g）の溶液に、熱酢酸エチル（40ml）中の安息香酸（4.7
g）を添加した。混合物を雰囲気温度に冷まし、１時間
撹拌した。得られた白色固体を濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、真空下に乾燥して標題化合物（10.4g）を得た。
融点＝134〜136℃；〔α〕Ｄ＝＋47.78゜（ｃ＝1.0296
5、メタノール、23℃）；アミン部分のエナンチオマー
純度:99.8％（キラルHPLCで測定）。
酸塩からの（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタン
アミンベンゾエートの製造 酢酸エチル（20ml）中の実施例１の標題化合物（7.8
g）の溶液に、熱酢酸エチル（40ml）中の安息香酸（4.7
g）を添加した。混合物を雰囲気温度に冷まし、１時間
撹拌した。得られた白色固体を濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、真空下に乾燥して標題化合物（10.4g）を得た。
融点＝134〜136℃；〔α〕Ｄ＝＋47.78゜（ｃ＝1.0296
5、メタノール、23℃）；アミン部分のエナンチオマー
純度:99.8％（キラルHPLCで測定）。
実施例３ 実施例１の標題化合物および実施例２の標題化合物の
湿度に対する安定性を調べた。前者の化合物は相対湿度
80％で潮解したが、後者の化合物は相対湿度97％で潮解
しはじめなかった。
湿度に対する安定性を調べた。前者の化合物は相対湿度
80％で潮解したが、後者の化合物は相対湿度97％で潮解
しはじめなかった。
実施例４ 実施例２の標題化合物は10mg/kg未満の用量で経口投
与した場合、最大電気ショック（MES、試験方法は上
記）により誘導されたマウス後肢緊張伸長を50％抑制し
た（ED50）。
与した場合、最大電気ショック（MES、試験方法は上
記）により誘導されたマウス後肢緊張伸長を50％抑制し
た（ED50）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−131452（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／20052（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許540318（ＥＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）
−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエー
ト。 - 【請求項２】エナンチオマー純度が99％より高い（Ｓ）
−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエー
ト。 - 【請求項３】（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタ
ンアミンベンゾエート。 - 【請求項４】医薬的に許容される補助剤、希釈剤または
担体との混合物として請求項１〜３の何れか一項に記載
の（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベ
ンゾエートを含有する神経変性疾患治療剤。 - 【請求項５】エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）
−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンまたはその
塩および安息香酸の混合物の溶液から沈殿させることを
包含する請求項１〜３の何れかに記載の（Ｓ）−α−フ
ェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートの製造
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB1993/000689 WO1993020052A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
| WO93/00689 | 1993-04-01 | ||
| PCT/GB1994/000716 WO1994022832A1 (en) | 1993-04-01 | 1994-04-05 | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08508475A JPH08508475A (ja) | 1996-09-10 |
| JP3023988B2 true JP3023988B2 (ja) | 2000-03-21 |
Family
ID=10728731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6521865A Expired - Lifetime JP3023988B2 (ja) | 1993-04-01 | 1994-04-05 | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0691958B1 (ja) |
| JP (1) | JP3023988B2 (ja) |
| AT (1) | ATE156814T1 (ja) |
| AU (1) | AU682350B2 (ja) |
| CA (1) | CA2159480C (ja) |
| DE (1) | DE69404975T2 (ja) |
| DK (1) | DK0691958T3 (ja) |
| ES (1) | ES2105679T3 (ja) |
| FI (1) | FI109019B (ja) |
| GR (1) | GR3025082T3 (ja) |
| NO (1) | NO304648B1 (ja) |
| WO (1) | WO1994022832A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA942140B (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3422191A (en) * | 1965-01-21 | 1969-01-14 | Synergistics Inc | Compositions and methods for tranquilization employing salts of n-morpholine ethanol |
| GB9320273D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
| JP2514855B2 (ja) * | 1990-08-08 | 1996-07-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | 光学活性なアラニンアニリド誘導体の酸付加塩 |
| CA2133427C (en) * | 1992-04-03 | 2003-06-10 | Ronald Conrad Griffith | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl) ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
-
1994
- 1994-03-25 ZA ZA942140A patent/ZA942140B/xx unknown
- 1994-04-05 CA CA002159480A patent/CA2159480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 JP JP6521865A patent/JP3023988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 DE DE69404975T patent/DE69404975T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 EP EP94912016A patent/EP0691958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 DK DK94912016.6T patent/DK0691958T3/da active
- 1994-04-05 AT AT94912016T patent/ATE156814T1/de active
- 1994-04-05 ES ES94912016T patent/ES2105679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 AU AU64337/94A patent/AU682350B2/en not_active Expired
- 1994-04-05 WO PCT/GB1994/000716 patent/WO1994022832A1/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-28 NO NO953846A patent/NO304648B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 FI FI954646A patent/FI109019B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 GR GR970402723T patent/GR3025082T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0691958T3 (da) | 1997-12-08 |
| CA2159480C (en) | 2005-01-25 |
| EP0691958B1 (en) | 1997-08-13 |
| GR3025082T3 (en) | 1998-01-30 |
| AU6433794A (en) | 1994-10-24 |
| AU682350B2 (en) | 1997-10-02 |
| NO953847L (no) | 1995-11-22 |
| NO304648B1 (no) | 1999-01-25 |
| DE69404975T2 (de) | 1997-12-18 |
| EP0691958A1 (en) | 1996-01-17 |
| ATE156814T1 (de) | 1997-08-15 |
| NO953847D0 (no) | 1995-09-28 |
| FI109019B (fi) | 2002-05-15 |
| JPH08508475A (ja) | 1996-09-10 |
| DE69404975D1 (de) | 1997-09-18 |
| CA2159480A1 (en) | 1994-10-13 |
| FI954646A (fi) | 1995-11-29 |
| FI954646A0 (fi) | 1995-09-29 |
| ES2105679T3 (es) | 1997-10-16 |
| ZA942140B (en) | 1994-10-03 |
| WO1994022832A1 (en) | 1994-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0633879B1 (en) | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP3023987B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用 | |
| KR102269493B1 (ko) | (r)-디미라세탐 (1) 및 (s)-디미라세탐 (2)을 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물 | |
| JP3023988B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 | |
| US5455259A (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| AU639722B2 (en) | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| EP1596852B1 (de) | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-heteroaryl-aminoessigsäure-verbindungen | |
| US20080081926A1 (en) | Sulfonylaminobenzoic acid and salt | |
| EP1596856A2 (de) | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-aryl-aminoessigs ure -verbindungen und/oder substituierte 2-heteroaryl-aminoessigsäure-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080121 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090121 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100121 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110121 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120121 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130121 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130121 Year of fee payment: 13 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |