JPH07505385A - 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経変性疾患を治療するための化合物 本発明は公知物質のエナンチオマー、医薬としてのその使用、特に神経変性疾患 （ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療、その製 造およびそれを包含する製剤に関する。

神経変性疾患を治療するために用いられる既存の薬物のもつ主な問題は、既存の 薬物の一定量を投与した場合の患者の血漿中の薬物濃度を予知できないことであ る。即ち、現存の薬物はリニアな薬物動力学を示さないことである。この分野の 理想的な薬物は血漿濃度と投与量との間にリニアな関係を示し、その結果、投与 量を変えることによってその薬物の血漿濃度に予知し得る変化が得られると述べ られている［　ｒＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｏｌｄ、　ｎｅｗ 　ａｎｄ　ｙｅｔ−ｔｏ−ｂｅｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ　ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔ ｉｃ　ｄｒｕｇｓＪ、　Ｒ，Ｉｌ、　ＬｅｖｙおよびＢ」、　Ｋｅｒｒ。

Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　ｖｏｌ、３０．５ｕｐｐ、ｌ、　Ｓ３５〜Ｓ４１．１９８ ９］。

ヨーロッパ特許出願３５６０３５は下記の式を有するα−フェニル−２−ピリジ ンエタナミン〔その中では１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン と記載〕を含む神経変性疾患の治療における使用に多くの化合物を開示している 。

驚くべきことに、この化合物の（Ｓ）−エナンチオマーはリニアな薬物動力学を 示すが、それに反してそのラセミ化合物は非リニアな薬物動力学を示すことが知 られている。

従って、本発明によれば実質的には（Ｒ）−エナンチオマーを含まない、（Ｓ） −α−フェニル−２−ピリジンエタナミンおよび医薬上許容し得るその誘導体（ 以下“本発明の化合物”という）を提供するものである。

″実質的に（Ｒ）−エナンチオマーを含まない”とは（Ｓ）−エナンチオマーの サンプルが１０重量％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを含むことであり（即ち９ ０％以上のエナンチオ純度を有する）、さらに好ましくは（Ｒ）−エナノチ第１ 重量％以下であり、より好ましくは純粋な（Ｓ）−エナンチオである。

医薬上許容し得る誘導体としては（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミ ン及び格別興味ある酸付加塩の生体前駆物質（１’ｒｏ−ｄｒｕｇｓ）に適した 化合物が含まれる。

（＋）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンの適切な前駆物質とはアミノ基 のアミノ酸アミド誘導体を包含し、特にグリシン誘導体のようなα−アミノ酸誘 導体が含まれる。このような誘導体は従来法によって製造することができ、例え ばアミノ酸アミド誘導体はＪ、Ｍａｒｃｋによる、＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａ ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ。

１１ｃＧｒｏｗ−１１ｉ１１発行１１７１頁に記載の方法により製造することが できる。

（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンの酸付加塩としては鉱酸の塩、 例えば二塩酸塩及び二臭酸塩、また有機酸と形成する塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩 、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩がある。

α−フェニル−２−ピリジンエタナミンは従来方法（例えばＮ−トリメチルシリ ル−ベンズアルジミンへの２−ピコリンのアニオンの付加）により製造すること ができる。（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンはα−フェニル−２ −ピリジンエタナミンをキラル塩と反応により形成されるジアステレオマー塩の 一つ以上の選択的沈澱を行い、次いで一つ以上の再結晶化により製造することが できる。従って、本発明の第二の態様によれば、α−フェニル−２−ピリジンエ タナミンとキラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選択的沈澱法より なる本発明の化合物の製造方法を提供するにある。言及することができるキラル 酸としてはＤ−あるいはＬ−酒石酸、特にＳ（＋）−およびＲ（−）−マンデル 酸が含まれる。沈澱は反応に悪影響のない有機溶媒（例えば酢酸エチル）中で室 温乃至室温付近の温度で行われる。

本発明の化合物は製剤として用い得ることができ、殊に抗痙筆削及び神経変性疾 患の治療に用い得ることができる。挙げることのできる特定の神経変性疾患には 突然の神経障害を起こす発作、大脳虚血、脳性麻痺、低血糖症への効果、てんか ん、ＡＩＤＳ−関係の痴呆、アルツハイマー病、ハンチントンコレラ、オリーブ 槁小脳萎縮、新生児仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症、乱用物ｉｔ（例えば麻 薬あるいはコカイン）に関連したニューロン損傷、網膜障害、精神分裂病、心臓 停止あるいは外科手術後の虚血性状態、背髄および筋萎縮性側索硬化症の中毒あ るいは外傷を含む病気である。　゛学説により限定されるものではないけれども 、神経変性は中枢神経系（ＣＮＳ）において自然に見出されるある刺激性アミノ 酸により惹起されるかあるいは促進されると考えられている。グルタミン酸塩は 内因性アミノ酸であり、哺乳動物の脳内における速い興奮伝達物質として特徴づ けられている。グルタミン酸塩は発作（卒中）や心拍動停止を伴うある病理学的 条件下にＣＮ５（中枢神経）のニューロンを殺ずことができる強力な神経毒とし ても知られている。酸素圧低下および虚血に対する中枢ノイロンの感度はシナラ プス後ニューロンのグルタミン塩受容体の特異的拮抗質によって低下することが できることを示している。グルタミン酸塩は四つのニューロンの興奮性アミノ酸 受容体部位で活性を有する巾広いスペクトルを示す作動薬として特徴づけられて いる。これらの受容体部位はこれらを選択的に興奮させるアミノ酸の後に挙げら れている：例えばカイネート（ＫＡ）、Ｎ−メチル−〇−アスパラギン酸塩（Ｎ ＭＤＡ）、キスカレート（ＱＵＩＳ）および２−アミノ−４ホスホノブチレート （八ＰＢ）である。グルタミン酸は四種類の受容体総てと結合することができ、 また興奮させることができる混合作動薬であると考えられている。従って、これ ら受容体でグルタミン酸塩の作用を選択的にブロックしたりあるいは拮抗する薬 物は酸素欠乏症、呼吸器機能の不全に基づく酸素不足症、虚血に関連する神経毒 損傷を予防することができる。特に、ＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギ ン酸塩）受容体部位に結合し、グルタミン酸塩の作用を選択的にブロックする化 合物は神経変性疾患の予防及び治療に有用である。

本発明の化合物の薬理学的活性は以下に述べられる試験において測定することが できる。

ａ）　ＮＭＤ＾ブロッキング活性はＣｚｕｃｚｗａｒらの操作Ｃ神経伝達因子、 癲廃発作と癲１１１１１［１”　（＋９ｉ！１６）　２３５〜２４６頁、Ｇ、　 Ｎ１５ｔｉｃｏら編）に従ってＮＩＩＤＡの１５０Ｂ／＆ｇを静注することによ り誘発した連中からマウスを保護する化合物の能力を評価することにより測定さ れる。マウスの群は試験化合物で３０分だけ前処置し、次いでＮＭＤＡが与えら れた。マウスは正向反射を失うことにより、また緊張性／間代性の発作の出現に よって定義される連撃について観察される。マウスはＮＩＩＤＡ投与後６投与量 ６０分間にして、致死率が記録された。

ｂ）　ＮＩＤ＾受容体拮抗活性はその受容体への受容体拮抗剤１０．１１−ジヒ ドロ−５−メチル−５■−ジベンゾ（ａ、ｂｌシクロヘプテン−５，１０−イミ ン（ＭＷ　８０１）の結合を阻止する化合物の能力を分析することにより試験管 内で測定することができる。この方法は、Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　９１４０３−４０’ｌ　（１９８７）　Ｆｏｓｔ ｅｒおよびｌｏｎｇにより記載されている。

Ｃ）　ＮＩＩＤＡとグリシン受容体の親和力は）ｌｏｎａｇｈａｎおよびＣｏｔ ｍａｎ、　ＰＮＡＳ。

８３、７５３２　（１９８６）とＷａｔｓｏｎ他によるＮｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｒ ｅｓ、Ｃｏｓ＋ｓ、、　ｇ、　１６９（１９８ｇ）の方法に従って、（＄１１３ ’−グルタミン酸塩及び〔３旧グリシン結合試験で試験することができる。

ｄ）抗酸素欠乏活性はマウスで便利に測定できる。マウスの群は試験化合物の類 別した用量を腹腔内投与後、種々な時間で試験した。

温度管理した低酸素環境（９６％窒素および４％酸素）での動物生存時間が記録 される。統計的比較は同時にビヒクルで処理した動物と実験群の間でなされた。

化合物の服量反応（ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）と最低活性用量（ＭＡＤ）が 得られる［Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ａｎａｌｇｅｓｉａ、　６０．８ ６７（１９８１）の＾、＾、　Ａｒｔｕ　ａｎｄ　Ｊ、Ｄ、　Ｍｉｃｈｅｎｆｅ ｌｄｅｒ）　、投与の他の方法もまた用いられる。

ｅ）抗癲廃活性は、Ｃ１ｅｖｅ　Ｃ１１ｎｉｃ　Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ　５１．２ ９３　（１９８４）、　Ｒ，Ｊ。

Ｐｏｒｔｅｒらにより出版されたＮｌＮＣＤ５．癲癩支社の操作に従って、経口 投与、腹腔投与、静脈内投与あるいは皮下投与の後、最大電気ショック（ＩＥＳ ）により誘発されたマウスあるいはラットの群における発作の後肢緊張性伸展を 阻止する化合物の能力を評価することにより測定し、標準物質のシランチンとフ エノバルビタールと比較する。

ｆ）発作（卒中）の４−ＶＯ（４−血管閉塞）モデルはラットに全身的虚血を発 症させ、脳特に海馬のＣ＾１ビラミダルニューロンに選択的易損性（損傷の受け 易い）の場所の損傷を阻止する化合物の有効量を評価する必要なテクニックであ る。この区域は実験動物およびヒトの短期記憶を形成するための経路に含まれて いる。この操作は１日目に麻酔条件下に飼育されたラットの背髄動脈を腐蝕し、 頚動脈を分離することからなる。２日目に頚動脈を時間を変えてクランプしたが 、ＣＡＩニューロンを破壊するには１０分で十分である。鉗子を除き還流を開始 し、そして還流後種々な時間で薬物が投与された。体温は虚血から回復期まで３ ７℃で維持される。ＣＡＩニューロンは４８〜７２時間後には死滅し、そのラッ トは薬物で（腹腔内投与、静脈内投与、経口投与）少なくとも３日間処置し、７ 日目に脳が組織学的に除かれる。ＣＡＩ損傷の定格は二つの方法によって行われ る。即ち生長し得るＣＡＩニューロンを数えることと肉眼的病理学の度合いを点 数にすることからなる（　ｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａ ｌ　ｌ５ｃｈｅｓｉａ（脳虚血の薬理学）　Ｊ　ｐ１６９　（１９９０）、“Ｎ Ｉｌ［ｌ＾受容体／イオンチャネル：選択的損傷を受け易いニューロンに対する 生体虚血損傷の重要性”Ｗ、＾、　Ｐｕ１ｓｉｎｅｌｌｉ　ａｎｄ＾、　Ｂｕｃ ｈａｎ報告、　Ｊ、Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　ＩＩ。

０ｂｅｒｐｉｃｈｌｅｒｉｉ、　ｆｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｖｅｒ ｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆＬ発行〕。

ｇ）発作（卒中）の病巣モデルにおいては自発的高血圧ラット（ＳＩＩＲ）が実 験対象物として使用される、何故ならば、これらのラットは比較的脳の側副血行 が低いからである。２時間の病巣虚血は自発的高血圧ラット（ＳｒｌＲ）を使い 中央脳動脈をクランピングし、麻酔を維持している間、同側の頚動脈もクランピ ングして行った。薬物は通常腹腔内投与により動脈クランピング前あるいはクラ ンピング後の種々な時間あるいは２時間で還流が始まる時に投与することができ る。

脳は実験後２４時間で取り除かれ、凍結され切断された。大脳皮質の梗塞度合を 低下させる薬物効果は〔＾」、　Ｂｕｃｈａｎ、　Ｄ、　Ｘｕｅおよび＾。

５ｌｊｖｋａ報告、発作（卒中＞　２３．２７３　（１９９２））のカスタムビ ルトコンピュータ一定量システムを使用して定量される。

本発明の化合物の毒性は下記試験で測定することができる。

ａ）　Ｎ、Ｗ、　ＳｐｕｒｔｉｎｇおよびＰ、Ｆ、　Ｃａｒｅｙにより記載の用 量範囲研究に基づくそれらの研究、１９９２年２月２３〜２７日、米国、シアト ルで開催の毒性学会年余のＰｏ５ｔｅｒ　ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ　９７４で 反復投与毒性研究における投与用量選択のプロトコール ラットは痙申および池の異常な臨床所見の出現率が受け入れられないような最大 反復投与量が見出される迄、試験化合物の投与量をどんどん増加させて毎日静脈 内投与される。

ｂ）倒立遮蔽板テスト［Ｌ、Ｌ、　Ｃｏｕｇｅｎｏｕｒ、　Ｊ、Ｒ，１ｃＬｅａ ｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｂ。

Ｐａｒｋｅｒ、Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、６．　３ ５１　（１９７７））マウスに試験化合物が投与され、そして３０分後に１８０ °倒立した小さな金網のプラットホームに置かれた。３０秒以内に直立した位置 に登ることのできないマウスは不可と評価される。充分な投与量と多くの動物を 使用して適切なＴＤｓ・（５０％不可を示す用量）が容易に決定徴候に対する観 察試験 −没与量当たり３匹のマウスの群に２５〜４００＊ｑ／ｋｑの範囲で試験化合物 の増加量を投与し、投与後直ちに３０分後、３時間後および２４時間後２８症状 につき観察する。

ｄ）フェンシフリジン（ＰＣＰ）様行動に対する試験ＰＣＰ一様行動は有力な競 合的そして非競合的ＮＩＤＡ受容体拮抗剤の副作用である。化合物がこの不利な 点を持つかどうかを決めるスクリーンでは、ラットは試験化合物を経口投与され （ＩＥＳテストのプロチクシコンに対し経口ＥＤ８．の倍数として表す）そして 個々の透明なプラスチック檻に入れ、４時間以上に亙りＰＣＰに関連する５つの 特徴的行動のうちいくつかの行動があるかを観察する。即ち、機能亢進、運動失 調、活動範囲、頭をよろめかせる、後方への不随意の歩行または走行について観 察する。１処置群当たり５匹のラットが観察され、ＰＣＰを受けている対照群と 比較する。総出現率スコアは２５、即ち５匹のラットがすべて５つの行動を表す ことである。ＥＤ、。の１θ倍のＰＣＰは２５スコアを示すＥＶ、Ｋｏｅｋ、Ｊ 、Ｈ，１ｌｏｏｄｓ、　Ｐ、　０ｒｎｓｔｅｉｎ。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ、　９１．２９７　（１９８７））。

ｅ）ラットにおける神経欠陥を測定する（Ｇａｎｇ　Ｐｌａｎｋ）ガングブラン クエスケープテスト（Ｇ、Ｅ、Ｇａｒｓｋｅらの報告によるＥｐｉｌｅｐｓｙＲ ｅｓｅａｒｃｈ、　９．１６１　（１９９１）］ラットは入口が充分に明るく、 その入口は板の他端（長さ６３ｃ１の板）の暗いエスケープ用小部屋に連結する 著しく暗い箱に通じる、入口の小部屋のベンチトップ上４０ｃ蹴に吊るされた１ 、　２５ｃｍ＋ｌ＋の狭い板の上に置かれる。もしもラットが板を通り抜けられ なければラットは欠陥がある。この試験によりラットの二つの知られた行動が注 目される。即ち高さの恐怖と暗い環境を探すことである。

リニア薬物動力学は試験化合物の増加投与量を１回の静脈内投与により得られた 血漿濃度対時間カーブの関係の範囲を評価することによりラットを使用して鑑別 できる（Ｓ閤ｉｔｈ他、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、　２０゜１１８７−１１９９ 　（１９９０））。血液を２４時間にわたる種々な時間で頚静脈カテーテルから 取る。血漿は遠心分離により分離され、また試験化合物の濃度はｔｌＰＬｃ−Ｕ Ｖクロマトグラフィーを使って定量される。血漿濃度対時間値は各投与量に対し プロットされ、各カーブ下の範囲が推定される。もしもリニア薬物動力学が存在 するならば、与えられた投与量に対する血漿濃度対時間カーブ下の範囲は投与し た用量に正比例する。ラットにおけるリニア薬物動力学の発見は、リニア薬物動 力学がヒトにおいても見出されるであろうことを示している（ＬｐＢｎｄｅｒら の報告Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、　３３．６９６−７０４　（１９９２）　７０３頁 ）。

本発明のもう一つの態様によれば、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与 することからなる神経変性疾患の治療方法を提供することである。特に興味ある ことは投与される化合物の投与量が所望の化合物の血漿濃度に直線状に比例する ような方法である。

□　上述の用法に対し、勿論投与された投与量は用いられた化合物、投与の方法 および所望の治療方法で異なる。しかしながら一般に充分な結果は本発明の化合 物が動物の体重に、当たり約０．ｂｇ〜約２０１１９の１日投与量、好ましくは １日に１〜４回に分層した用量で与えるかあるいは遅効型で投与する場合に得ら れる。ヒトに対しては総１日投与量は５票９〜１４００ｍｇの範囲内であり、さ らに好ましくは１０ｍｇ〜１００■９であり、そして経口投与に適したユニット 投薬量は固体あるいは液体の製薬担体あるいは希釈剤と混合した本化合物２ｍｇ 〜１４００ｍｇよりなる。

本発明の化合物はそれ自体で用い得ることができるが、腹腔内あるいは非経口投 与の適切な医薬製剤の型で用い得ることができる。

本発明のさらに別の態様は好ましくは８０％以下、そしてさらに好ましくは医薬 上許容し得る佐薬、希釈剤あるいは担体と混合しての本発明の化合物の５０％以 下よりなる医薬組成物を提供するものである。

希釈剤および担体の例としては、錠剤および糖衣錠には乳糖、澱粉、タルク、ス テアリン酸；カプセル剤には酒石酸あるいは乳糖；注射溶液には水、アルコール 、グリセリン、植物油：坐剤には自然油あるいは硬化油あるいはワックスがある 。

本発明の化合物がパーキンソン氏病の治療に用いる時の格別興味ある佐薬はＬ− ドパ（Ｌ−ｄｏｐａ）である。

本発明のさらに別の態様によれば神経変性疾患の治療のため医薬剤の製造の有効 成分としての本発明の化合物の使用に関するものである。本発明の化合物は毒性 が低く、一層効果的であり、持続性であり、広い活性範囲を有し、効率もよくし かも副作用が少な（、上述した治療分野でこれまで示された化合物よりも容易に 吸収され、あるいは他の有用な薬理学的性質を有している。

本発明は以下の実施例によって説明する。

実施例　１ （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンニ塩酸塩の製造ａ）α−フェニ ル−２−ピリジンエタナミンニ塩酸塩テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）の６００ ｍ＋／中ベンズアルデヒド（３４，２４９。

０、３２３モル）の冷却した（０℃）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル） アミド（ＬＨＭＤＳ）　（ＴＨＦの１．ＯＭ液３２：３＋／、　０．３２３モル ）を３０分間に亙って滴加する。その混合物を０℃で３時間撹拌する。

テト５ｔ：　Ｆｏ７５ン（ＴｎＦ）（６００ｍｌ）中ノ２−ｔ’：ｆｌＪン（３ ０，０ｇ。

０、３２３モル）の冷却溶液（−７８℃）を含む別の丸底フラスコにｎ−ブチル リチウム（ｎ　−ＢｕＬｉ）（ヘキサン２．５Ｍ溶液の１２９．２ｍ１）を２０ 分に亙って加えた。最初の反応混合物は０℃に昇温させそしてさらに４０分間そ のままに放置する。（２−ピコリンのリチウム化されたアニオンを含む）第二の 反応混合物は２０分間に互って第一の反応混合物中にカニユーレで入れた。さら に３０分後、冷浴を除き混合物は周囲温度に昇温させた。更に１時間後、反応混 合物を氷（１１）と１２Ｎ　Ｏｃｔ’（２００寵ｌ）を入れた分液漏斗に入れた 。水性層はジエチルエーテル（ＥｔｉＯ）の３Ｘ２０ｍ／で洗浄し、次いで水中 の２５％水酸化ナトリウムで塩基化した。水性層はクロロホルムの２Ｘ２００＊ ／で抽出し、そのクロロホルム抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 真空上濃縮した。残渣は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、そしてｌＩＣ１’ ／ＥｔＯ＾Ｃの飽和溶液で酸性化した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、 得られる白色固体を濾過し真空下に乾燥して副題の化合物３７．０８９．４３％ 、融点２０６〜２０８℃を得た。

ｂ）　（Ｓ）−α−フェニル−２−ビリジンエタナミンニ塩酸塩（ａ）段階の生 成物の水溶液を水中の２５％水酸化ナトリウム液で中和し、クロロホルム（１０ ，９６９，０，０５５３モル）で抽出することにより得られた（ａ）段階の生成 物の遊離塩基であるラセミ化合物のα−フェニル−２−ピリジンエタナミンの酢 酸エチル（４００ｍＡ’）の溶液に、Ｓ（＋）−マンデル酸（８，４１ｑ、０． ０５５３モル）を酢酸エチル（３００厘ｌ）に溶解した溶液を加えた。生じた沈 殿を熱酢酸エチル（５００ｍｌ）から再結晶を３回行った。この塩を２５％水酸 化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム１０（１ｍ／で３回抽出し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル （ＥｔＯＡｃ）（３００＋／）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（Ｈ（Ｊ／ＥｔＯ＾ Ｃ）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体は濾過し、真空下に乾燥して（− ）α−フェニル−２−ビリジンエタナミンニ塩酸塩（５，５ｇ　）、融点＝２２ ０〜２２２℃、　〔α］、＝−８７．３°　（ｃ＝１．０．　ＣＩ、Ｏ１＋）最 初の沈殿からのａ液を２５％水酸化すトリウム（Ｎａ０１１）水溶液で中和し、 りｏｏホルム（ＣＩＩＣｌｇ）２５（１ｗ７！で２回抽出し、ｗｇｓｏ４上で乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ （１＋１’）に溶解し、この溶液に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５００ｇ／）に Ｒ（−）−マンデル酸（６，５９，０，０４３モル）を溶解した溶液を加えた。

沈殿は濾別し再結晶をさらに３回再結晶した。その塩を２５％水酸化ナトリウム 水溶液で塩基性にし、クロロホルム２０（ｉＭｌで３回抽出し、硫酸マグネシウ ム（１ｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮した。その残渣は酢 酸エチル（Ｅ【０＾Ｃ）（３００ｍ／）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（ＩＩＣｌ ／ＥｔＯＡｃ）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体を濾過し、真空下に乾 燥し、表題化合物（３，８４ｑ　）を得た。融点＝２２０〜２２２℃、〔α）ｏ 　＝＋　８７．１’　（ｃ　＝１．１．　ＣＨｓＯＩＩ）そのエナンチオ純度は マンデル酸あるいは二塩酸塩をエナンチオ純［９９，５％以上のメチルベンジル イソシアネートで誘導し、次いでエタノール／ヘキサン［６：９４］の溶媒でｎ ｏｒｍａｌ　ｐｈａｓｅ　ｃｏｌｕｍｎを使用してＩＩＰＬＣを分析することに より定量できる。上述の得られたエナンチオマーのエナンチオ純度は９９．５％ 以上であることを示した。

Ｘ線結晶学は（Ｓ）−絶対立体化学をもつ（＋）−エナンチオマーを示した。

実施例　２ 実施例１の化合物は経口投与した時には最大電気ショック（ＭＥＳ）（上記）に より誘発したラット後肢の緊張性伸長の阻止に３．７ｕ／ｋｇの（ＥＤ、、）活 性を有することが見出された。このエナンチオマーは２０、２ｇ／ｋｑのＥＤ、 。を有していた。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年９月３０日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．９０％以上のエナンチオ純度を有する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジン エタナミンおよびその医薬上許容しうる誘導体。
2. ２．９９％以上のエナンチオ純度を有する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジン エタナミンおよびその医薬上許容しうる誘導体。
3. ３．（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンおよびその医薬上許容しう る誘導体。
4. ４．請求項１〜３に定義する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンあ るいはその医薬上許容しうる誘導体を医薬上許容しうる佐薬、希釈剤あるいは担 体と一緒に含有する製剤。
5. ５．請求項１〜３に定義する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンあ るいはその医薬上許容しうる誘導体の医薬としての使用。
6. ６．請求項１〜３に定義する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンあ るいはその医薬上許容しうる誘導体の神経変性疾患治療用薬剤の製造への有効成 分としての使用。
7. ７．請求項１〜３に定義する（Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンあ るいはその医薬上許容しうる誘導体の治療有効量を患者に投与することからなる 、神経変性疾患を治療する方法。
8. ８．投与する化合物の用量が所望化合物の血漿濃度にリニアに比例する請求項７ 記載の治療方法。
9. ９．α−フェニル−２−ピリジンエタナミンとキラル酸との間に形成されるジア ステレオマー塩の選択的沈殿からなる請求項１〜３において定験される（Ｓ）− α−フェニル−２−ピリジンエタナミンあるいはその医薬上許容しうる誘導体の 製造方法。