JP4705717B2 - 一定の親和性のあるnmdaアンタゴニストの抗うつ剤としての使用 - Google Patents
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Description
【技術分野】
本発明はある種の医薬化合物の抗うつ剤としての使用に関する。
【0002】
【背景技術】
NMDA(N−メチル−D−アスパルテート)アンタゴニスト活性を有する化合物はこの分野で知られている。例えば、Watkinsら、Trends in Pharmacological Science,11:25,1990参照。
特に、EP279937およびEP633879には、ある種の化合物がNMDAアンタゴニスト活性を有すること、また、様々なCNS疾患、例えば、てんかんを治療するのに有用であることが記載されている。
【0003】
【発明の開示】
今や、意外にも、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンで例示されるEP633879の低い親和性のNMDAアンタゴニスト化合物がマウス強制水泳試験において活性を有することを見出した。これは、これらの化合物が抗うつ剤として潜在的に有用であることを示すものである。特に、例えば、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンのような低い親和性のNMDAアンタゴニスト化合物は、例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患に関連するうつ病の治療に有用であるものと期待される。化合物(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンは、副作用として刺激も鎮静も認められないので特に有用である。
従って、本発明の第一の特徴によれば、うつ病治療のための低い親和性を持つNMDAアンタゴニストの使用が提供される。
【0004】
特に適当な化合物には、メマンチン、ブジピン、アマンチジン、5−アミノカルボニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5,10−イミン、デキストロメトルファンおよびNPS1506として知られている化合物、ならびにEP279937およびEP633879に記載の化合物が包含される。
【0005】
好ましい化合物には、式(I)
【化2】
(式中、
R1はピリジル、フェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
R2はフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
R3は水素、C1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり;
R4は水素またはメチルであり;そして
R5は水素またはCOCH2NH2である)
の化合物およびその代謝物(両者共にそれらの遊離塩基およびそれらの製薬上許容し得る塩として)が包含される。
【0006】
好ましくは、式(I)の化合物は1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンまたはその製薬上許容し得る塩、さらに好ましくは(S)異性体である。
さらにまた好ましい化合物は2−アミノ−N−(1,2−ジフェニル−1−メチルエチル)アセトアミド(レマセミド (Remacemide);EP279937)またはその製薬上許容し得る塩もしくはその代謝物である。
【0007】
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態での式(I)の化合物を包含する。適当な塩には、全ての知られている製薬上許容し得る塩が包含され、これらの塩は有機酸および無機酸で形成される塩を包含する。即ち、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成される塩が包含される。塩酸塩が特に好ましい。
【0008】
サブスタンスPアンタゴニストはうつ病モデルで活性を示し、うつ病治療において臨床的な用途を有している。理論で制約されることを望むものではないが、このことはサブスタンスPがうつ病の病因に役割を果たしていることを示唆するものである。サブスタンスPはNMDA受容体の刺激によって放出される。それゆえ、NMDAアンタゴニストはサブスタンスPの放出を阻害することによって抗うつ剤として作用し得る。低−親和性の用途−依存性NMDA阻害剤は、疾患と関連するうつ病、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、痴呆症、冠状動脈バイパス疾患および興奮性アミノ酸、例えば、グルタメートが関与するその他の疾患と関連するうつ病の治療に特に有効である。従って、本発明によれば上述した疾患と関連するうつ病を包含する、うつ病の治療または予防を必要とするヒトに低い親和性のNMDAアンタゴニストまたはその製薬上許容し得る塩の治療上有効な量を投与することからなる、うつ病を治療または予防する方法も提供される。
【0009】
さらにその他の特徴によれば、本発明は上記の疾患の予防または治療、特に、うつ病の治療または予防に使用するための医薬の製造における低い親和性のNMDAアンタゴニスト、特に式(I)の化合物の使用が提供される。
【0010】
適当な一日量は約0.5mg/kg乃至約5mg/kgである。単位用量を普通一日当り一回または二回以上;例えば、一日当り二、三または四回;さらに普通には一日一回または二回投与することができる。典型的な投薬計画は、経口であって、一日一回または二回、30、60、120または150mgである。
【0011】
本発明の化合物を包含する医薬組成物は通常経口投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤;無菌の非経口または皮下用液剤、非経口投与のための懸濁剤;または経腸投与のための坐薬であってよく;これらはいずれもこの分野で良く知られている。
以下の実施例により、本発明を例示する。
【0012】
【実施例】
被験動物
被験動物は、供試時体重約25gの雄NMRIマウス(BK Universal, Sollentuna, Sweden)であった。マウスは温度、相対湿度および明−暗サイクルを調節した条件下に10匹/ケージの群で収容し、餌および水は自由に摂取させた。
【0013】
装置
強制水泳試験のための装置は、Scott Duran、2リットルハイモデル、ガラスビーカー、高さ23.6cm、内径11.8cmであった。このビーカーに25℃の温度で深さ7.5cmまで水を入れた。次ぎに、これを鏡の前のベンチにのせた。
小型チューブ試験については、装置は内径3.6cmの空の250mlガラスメスシリンダーであった。
【0014】
手順
供試化合物は、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミン二塩酸塩、(+)−MK801(高い親和性を持つNMDAアンタゴニスト)およびイミプラミン(既知の抗うつ剤)であった。
両方の試験共に、供試溶液には1〜5の番号をつけ、盲験法で試験した。各群10匹中で、各々の溶液での処理に対してマウス2匹を割り当てた。マウスに6分間隔で皮下(s.c.)注射するかまたは経口(p.o.)処置した。投与後5分または60分して、各々のマウスをビーカーに入れ、6分間泳がせた(強制水泳試験)。
同様にして、小型チューブ試験ではマウスをシリンダーに入れ、6分間そのままにしておいた。
ビーカー中での浮遊またはメスシリンダー中での静止にかかった時間(不動化時間)を、ストップウオッチを使用して各試験での最後の4分間記録した。
【0015】
統計
それぞれの最後の4分間で浮遊静止するのにかかった時間の長さを、一つの被験動物間因子「処置」、および一つの被験動物内因子「時間」を用いて分散を二元解析した。しかしながら、慣例に従って因子「時間」との相互作用は結果の部に記載されなかった。処置群と対照との事後比較をDunnettのt−検定を使用して行った。5%の有意水準を全体にわたって使用した。
強制水泳試験の結果を表1に示す。
【0016】
【表1】
【0017】
高い親和性を持つNMDAアンタゴニスト(+)−MK801および(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミン共に不動化時間の減少で指示されるごとく強制水泳試験では正の効果を示した(表1)。対照化合物イミプラミンは(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンで認められる結果と極めて類似した結果を示した。
強制水泳試験での非特異的活性をチエックするための対照手順として、化合物をさらに小型チューブ試験で試験した。小型チューブ試験の結果を表2に示す。
【0018】
【表2】
【0019】
表2から明らかなごとく、高い親和性を持つNMDAアンタゴニスト(+)−MK801は、強制水泳試験で効果があったのと同じ用量で(表1)小型チューブ試験で不動化を低減させた。このことは、これらの試験での(+)−MK801の効果が非特異的刺激活性に因るものであることを示唆している。
【0020】
対照的に、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンおよび既知の抗うつ剤イミプラミンは小型チューブ試験ではほとんど効果を示さず、不動化時間の増加傾向を示した(表2)。従って、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンは抗うつ剤の特徴を示し、刺激活性を奏さない。
【0021】
(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンをさらにラットで沈静活性の可能性について試験した。最大電気ショック発作試験(MES)での経口有効量の50倍までの用量において、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンは4種の運動活性、即ち、移動距離、歩行可能時間、常同時間および安静時間に変化をもたらさなかった。投与用量は200mg/kgであった。これらの結果は、(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンは治療量では刺激活性も鎮静活性も奏さないことを裏付けるものである。
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- (S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンまたはその製薬上許容し得る塩を含有する抗うつ剤。
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