KR101406456B1

KR101406456B1 - Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR101406456B1
Application number: KR1020077025686A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 티. 웬트; 티모시 제이. 풀츠
Original assignee: 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2005-04-06
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2014-06-20
Also published as: US20160243058A1; WO2006121560A2; US8580858B2; IL186504A0; US8058291B2; EP1874282A2; CA2604052A1; US20100311697A1; US20060252788A1; US20160220545A1; JP2008535867A; EP2243475B1; DK1874282T3; US20110064804A1; US20160250149A1; US20120288560A1; CA2604052C; US8338485B2; MX2007012374A; WO2006121560A8

Abstract

본 발명은 CNS 관련 병태의 치료 및 예방을 위한 신규한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 방법 및 조성물로 치료되는 상기 CNS 관련 병태 중 하나는 알츠하이머병이다.

Description

ＣＮＳ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CNS DISORDERS}

본 발명은 알츠하이머병과 같은 CNS 관련 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

급성 및 만성인 신경질환(neurological disease) 및 신경정신질환 (neuropsychiatric disease)은 세계적으로 사망, 장애 및 경제적 소비의 주요 원인중 하나이다. 현재, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 미국 내 주요 사망 원인 중 4번째이다. 오늘날 세계를 통틀어 수백만 인구에게 직접적인 악영향을 미치고 있는 이 만성 퇴행성 고통(degenerative ailment)에 대해 알려진 치료법은 없다. 그 외의 중추신경계 질환 및 장애 또한 고통에 시달리는 그들뿐만 아니라 그들의 가족 및 가족 부양자들에게 상당한 고통 및 부담을 준다.

증상을 치료하거나 이들 질환의 진행을 조절하기 위해 다수의 약물이 오늘날 시중에 존재하지만, 대부분은 낮거나, 한정된 효능을 가진다. 종종, 질환의 상이한 단계에서의 환자의 특정 요구에 대한 치료를 최적화하기 위해 다중약물요법(polypharmacy)을 사용한다. 이들 장애의 치료에 있어서 핵심적인 문제 중 하나는, 정상 및 비정상의 신경 기능을 모두 제어하는 통로 사이에서의 고도의 상호 작 용이다. 이러한 기능의 치료 처리는, 치료의 쇠약화(debilitating) 부작용을 최소화하는 동시에 치료 효과를 극대화하는 것으로 결정된다. 이 효과는 다중 요법이 사용될 때 통상적으로 보다 복잡하다.

이들 질환 및 장애의 개선된 치료 요법이 요구된다.

일반적으로, 본 발명은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAr) 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제(ACheI)와 같은 제2 작용제를 포함하는 조합물을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 신경퇴행성 병태(예컨대, 알츠하이머병 및 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 통증과 같은 CNS 관련 병태를 치료 및 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 조합물의 투여로 예를 들어, 기억 상실, 균형 상실, 환각(hallucination), 망상(delusion), 초조(agitation), 위축(withdrawal), 우울증(depression), 의사소통 문제(communication problem), 인지 소실(cognitive loss), 성격 변화(personality change), 착란(confusion) 및 불면증을 포함하는, 파킨슨병 또는 알츠하이머병과 같은 CNS 관련 병태와 관련되거나 또는 이로부터 발생하는 증상이 경감 및 예방된다. 본 발명의 조합물은 알츠하이머병과 관련된 CNS 관련 병태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 또한 두통, 뇌혈관 질환, 운동 신경 질환, 치매, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중(stroke), 운동 장애(movement disorder), 실조증 증후군(ataxic syndromes), 교감신경계 장애(disorder of the sympathetic nervous system), 뇌신경장애(cranial nerve disorder), 척수병증(myelopathy), 외상성 뇌 및 척수 손상, 방사선 뇌 손상, 다발경화증(multiple sclerosis), 수막염후증후군(post-menengitis syndrome), 프리온(prion) 질환, 척수염 장애(myelitic disorder), 신경근염(radiculitis), 신경병증(neuropathy), 통증 증후군, 뇌축삭손상(axonic brain damage), 외상 관련 뇌병증(encephalopathy), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 정신장애(psychiatric disorder), 포도당 조절 곤란(glucose dysregulation), 및 약물 의존의 치료 및 예방에도 도움이 될 수 있다.

NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두는, 일반적으로 대상에게 투여되는 작용제와 유사한 양으로 투여될 수 있다. 선택적으로, NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두의 양은 일반적으로 대상에게 투여되는 작용제의 양에 비해 더 많이 또는 더 적은 양으로 투여될 수 있다. 원한다면, ACheI의 부재하에 NMDAr 길항제를 투여할 때 약제학적 조성물 내의 NMDAr 길항제의 양은, CNS 관련 병태의 치료 또는 예방을 위한 동일한 치료 효과를 수득하기 위해 단위 용량으로 요구되는 NMDAr 길항제의 양보다 적다. 또는, NMDAr 길항제의 부재하에 ACheI를 투여할 때 약제학적 조성물 내의 ACheI의 양은, CNS 관련 병태의 치료 또는 예방을 위한 동일한 치료 효과를 수득하기 위해 단위 용량으로 요구되는 ACheI의 양보다 적다. 선택적으로, NMDAr 길항제, ACheI, 또는 둘 모두는 특정 병태의 대상에 대해 일반적으로 투여되는 용량에 비해 더 높은 용량으로 존재한다. 예를 들어, 유해반응을 포함하는 환자의 반응에 명확히 영향을 미치는데 요구되는 메만틴(Memantine, NMDAr 길항제)의 양은, 이를테면, 본원에 기술된 개선된 제형 없이, 현재 승인된 징후에 대해 투여되는 일반적인 하루당 10-20 ㎎보다는 오히려 하루당 2.5-80 ㎎이 될 수 있다. 환자에게서 치료 효과를 획득하기 위해 ACheI와 조합될 때 NMDAr 길항제의 낮은 용량으로 충분할 것임에 반하여, 본 발명에서는 NMDAr 길항제의 고용량이 사용될 수 있다. 선택적으로, 단일 요법으로 투여될 때의 각 작용제의 양에 비하여, 단위 용량 상 NMDAr 길항제 및 ACheI 둘 모두의 더 낮은 또는 감소된 양이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물 내의 NMDAr 길항제의 양은, 단일 요법으로서 특정 병태의 대상에게 일반적으로 투여되는 양과 동일하거나 또는 초과되고, 또한 약제학적 조성물 내의 ACheI의 양은 유사한 병태의 대상에게 일반적으로 투여되는 양에 비해 더 적다.

본 발명은 또한 NMDAr 길항제 및 ACheI를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 담체가 포함된다.

비록 NMDAr 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor, ACheI)와 같은 제2 작용제를 포함하는 조성물이 개시된 바 있으나 (예컨대, US 2004/0087658), 조합 요법(combined therapy)으로 존재시 소망하는 방식(예컨대, CNS 부작용과 같은 원치 않는 부작용을 피함과 동시에, 증상이나 근원적 질환의 해로운 효과를 치료하기에 충분히 높은 양)으로 NMDAr 길항제의 방출을 제공하는 문제는 다뤄진 바 없다. 특히, 현재 가능한 조제 형태인 NMDAr 길항제는 자주 투여되어야 하며, 치료제에 대한 초기 노출과 관련된 부작용을 피하기 위해 치료의 초기에 단계적 용량 증대(escalation)가 요구된다. 이는 적합한 지속적인 순응을 어렵게 하며, 이는 신경장애 또는 신경정신장애에 사용되는 치료 요법들의 복잡한 투약 일정에 의해 더욱 악화된다. 이 문제는 조합 요법으로서의 NMDAr 길항제의 제공의 배경으로 다뤄진 바 없다.

ACheI와의 조합물로의 NMDAr 길항제를 제공하는 것은 두 작용제의 신중한 제형화 및 약동학적 성질을 요하고, 이는 이를테면 각 작용제의 방출량 및 속도가 원치 않는 부작용을 최소화하거나 피함과 동시에 치료 효과를 위해 충분한지를 보증하는 것을 고려할 필요가 있을 것이다. 또한, 각 약물의 약동학적 성질(예컨대, Tmax, 약물 반감기 등) 뿐만 아니라, 두 작용제 간의 모든 상호작용이 추가적인 악화 요인인지를 고려할 필요가 있다.

본 발명의 한 구체예에서, NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두는, 각각에 관련된 원치 않는 부작용을 감소함과 동시에 각각의 치료 효과를 극대화하기 위해 속방성 성분을 갖거나 갖지 않는, 제어 또는 연장 방출성 형태로 제공될 수 있다.

본원에 사용된 "속방성 제형(immediate release formulation)"은 본원에 기재된 바와 같은 또는 상품의 제조자에 의한 USP 용해 방법으로, 1시간 미만에 약제학적 활성 성분의 80 퍼센트의 초과분이 방출되는 약제학적 활성 성분의 제형을 나타낸다. 일반적으로, 속방성 제형의 활성 성분의 방출은 도 1A 및 2A에 나타낸 바와 같이 30분 미만에 80 퍼센트를 초과한다.

제어 또는 연장 방출 성분의 유익 없이, 이들 약물들이 경구 형태로 제공될 때, 이들은 수 분 내지 수 시간에 걸쳐 체액 내로 방출되고 전달된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 NMDAr 길항제 및 코팅된 서방성 매트릭스, 서방성 매트릭스, 또는 서방성 비드 매트릭스와 같은 서방성 성분을 함유한다. 한 실시예에서, 메만틴(예컨대 5-80 ㎎)이 중합체 매트릭스(예컨대, Eudragit), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 중합체 코팅(예컨대, Eudragit)을 이용하는 속방성 성분 없이 제형화된다. 상기 제형은 고형 정제 또는 과립으로 압축된다. 선택적으로, Opadry? 또는 Surelease?와 같은 코팅(coating)이 사용된다.

본원에 사용된 용어 "연장 방출 조제 형태(extended release dosage form)", "제어 방출 조제 형태(controlled release dosage form)" 및 "서방성 조제 형태(sustained release dosage form)" 및 유사한 표현은 호환하여 사용될 수 있으며, 활성 약물질 또는 약물질들이 연장된 시기에 걸쳐 방출되는 조제 형태를 포함하여 사용된다. 용어 "연장(extended)" 방출은 속방성과 반대로 이해되어야 하며, 특히, 상기 용어는 활성 성분의 모든 용량이 투약 후 즉시 방출되지 않는 제형을 의미한다. 상기 연장 방출 조제 형태는 일반적으로, 용액 또는 속방성 조제 형태와 같은 통상적인 조제 형태로 나타내어지는 것과 비교하여 투약 빈도를 감소하게 한다. 연장 방출 형태는 속방성 성분을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.

선택적으로, 본원에 기술된 조성물은, 용해 매체로서 물과, 37±0.5°온도에서 50rpm의 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템(USP type 2 (paddle) dissolution system)을 사용하여 측정한 바, 상기 NMDAr 길항제 또는 상기 ACheI 중 적어도 하나가 한 시간 내 70% 미만, 두 시간 내 90% 미만, 6시간 내 40% 초과, 그리고 12시간 내 85%를 초과하는 인 비트로( in vitro ) 용해 프로파일을 가지는 것과 같이 제형화된다.

본원에서 사용된, “C”는 환자 샘플(예컨대, 혈액, 혈청, 및 뇌척수액)과 같은 생물학적 샘플 내의 약제학적 활성 성분의 농도이다. 상기 생물학적 샘플 내 약물의 농도는 당업계에 알려진 임의의 표준 분석 방법에 의해서 측정될 수 있다. 용어 “Cmax”는 생물학적 샘플 내에 주어진 약물의 용량에 의해 도달된 최고 농도를 나타낸다. 용어 “Cmean”은 시간이 흐름에 따른 샘플 내 약물의 평균 농도를 나타낸다. Cmax 및 Cmean은 약물의 투여와 관련된 특정 시기를 나타내기 위해 추가로 정의될 수 있다. 특정 환자 샘플 유형에서 최고 농도(“Cmax”)에 도달하기 위해 요구되는 시간은 “Tmax”로 나타낸다. 조합물의 작용제는 시기에 걸쳐 활성 작용제의 농도 비율의 변동성을 감소시킨 제형으로 투여되어, 부작용을 최소화함과 동시에 치료 효과를 극대화한다.

바람직한 구체예에서, 조제 형태는 용량 점증 없이(non-dose escalating), 하루 2회 또는 하루 1회의 형태로 제공된다. 상기의 경우에서, 농도 램프(concentration ramp, 또는 Tmax 효과)는 감소될 수 있어, 시간 함수로서의 농도 변화(dC/dT)는 약물의 용량 점증에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하기 위해 변화된다. 예를 들어, dC/dT의 감소는 상대적으로 비례한 Tmax의 증가에 의해 달성될 수 있다. 따라서, Tmax 값의 2배 증가는 dC/dT를 약 2배율로 감소시킬 수 있다. 따라서, NMDAr 길항제는 Tmax의 관련 지연(associated delay)과 함께, 속방성(소위 IR) 조제 형태에 비해 확연하게 감소된 속도로 방출되어 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 24시간, 16시간, 8시간, 4시간, 2시간, 또는 적어도 1시간으로 Tmax의 이동(shift)를 제공하기 위해 제형화 될 수 있다. dC/dT의 관련 감소는 약 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 또는 적어도 0.8의 비율일 수 있다. 특정 구체예에서, 이는 상기 투여의 1시간 이내에 NMDAr 길항제가 순환계 또는 신경계로 30%, 50%, 75%, 90%, 또는 95% 미만 방출되어 달성된다.

용량 점증 없는(non-dose escalating) 조제 형태의 제공은, 이들이 치료 개시로부터 치료적 유효량으로 약물을 제공하고, 또한 환자 순응성 및 지지(adherence)를 향상시키며, 보다 짧은 시기에 약물의 치료적으로 유효한 항정 상태(steady state) 농도를 달성할 수 있도록 하는 바, 특히 유용하다. 이는 시간이 가장 중요한 질환 및 병태에 대해 보다 이른 효과의 징후를 수득하고, 또한 이들 치료제의 유용성이 증가되도록 한다. 또한, 본 발명의 조성물은, 이들의 디자인(design)에 의하여 더 높은 용량의 약물이 안전하게 투여되도록 하며, 또한 다수의 징후에 대한 이들 작용제의 유용성을 증가시킨다.

원한다면, 조합물의 NMDAr 길항제 또는 ACheI는 동일량의 길항제의 속방성(IR) 제형에서 관찰된 것에 비해 더욱 느린 속도로 대상 샘플 내로 방출된다. 방출 속도는 IR 제형에 대해 0 내지 Tmax의 기간 내에 규정된 기간에 걸쳐 dC/dT로 측정되며, dC/dT 비율은 IR 제형에 대한 비율의 약 80% 미만이다. 일부 구체예에서, dC/dT 비율은 IR 제형에 대한 비율의 약 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다. 유사하게, ACheI 또한 동일량의 IR 제형에 대해 관찰된 것에 비해 더욱 느린 속도로 환자 샘플 내로 방출되고, 여기서 상기 방출 속도는 IR 제형에 대해 0 내지 Tmax의 기간 내에 규정된 기간에 걸쳐 dC/dT로 측정되며, dC/dT 비율은 최초의 1, 2, 4, 6, 8, 10 또는 12시간에 걸쳐, 동일한 NMDAr 길항제의 IR 제형의 비율의 약 80%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다.

선택적으로, 서방성 제형은 동일 용량의 동일한 NMDAr 길항제의 IR 제형에 대한 초기(예컨대, 투여 후 2시간부터 투여 후 4시간까지) 기울기의 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만을 갖는 혈장 농도 곡선을 나타낸다. 주어진 개체에 대한 정확한 기울기는 사용된 NMDAr 길항제, 전달된 양, 또는 일부 약제학적 활성 작용제의 경우는, 환자의 식사여부 등을 포함하는 다른 요인에 따라 다양할 것이다. 그 외의 용량, 예컨대 상기에 언급한 것들에 대한 기울기는 용량에 직접적으로 관련하여 다양하다.

본원에 기술한 서방성 제형을 사용하여, NMDAr 길항제 또는 ACheI는 투여 후 최초 5, 7, 9, 10, 12, 15, 또는 20일의 경과 내에 대상 내에서 치료적으로 유효한 항정 상태 혈장 농도에 도달한다. 예를 들어, 본원에 기술된 제형은, 실질적으로 일정한 일일용량을 투여했을 때 (예컨대, 15㎎ 내지 80㎎ 사이, 바람직하게는 20 내지 45㎎ 사이의 용량범위의 메만틴), 용량 점증 요법(dose escalating regimen)을 사용한 때의 혈장 농도에 도달하는데에 요구되는 시간의 약 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 또는 그 미만의 항정 상태 혈장 농도에 도달할 수 있다.

조합물 내 두 작용제의 농도 비율은 "Cratio"로 나타내며, 이는 약물의 조합물이 방출되고, 순환계 또는 CNS로 전달되고, 배설됨에 따라 변동할 수 있다. 본 발명의 목적은 본원에 기술된 조합물에 대한 Cratio를 안정화하는 것이다. 일부 구체예에서, Cratio ("Cratio,var"로 칭함)의 변동을 감소시키거나 또는 더욱 최소화함이 바람직하다. 본원에 기술된 방법을 사용하여, 각 약제학적 활성 성분의 방출 프로파일은 거의 일정한 Cratio를 생성하기 위해 조절될 수 있으며, 이로써 Cratio, var를 최소화한다. NMDAr 길항제 및 ACheI의 Tmax 및 T1/2가 현저하게, 예컨대, 둘 이상의 배수로 상이한 곳의 경우에서, 소망하는 방출 프로파일은 활성 작용제의 용량 간 상대적 변동성을 최소화하기 위해 다르게 보일 것이다.

따라서 본 발명은 각 작용제의 개별 투여와 관련된 유해 효과를 감소시키기 위한 용량을 최적화하거나 방출 조절시키는 조합물의 제형을 특징으로 한다. NMDAr 길항제 및 ACheI의 조합물은 이하에 기재한 바와 같이 부가적 또는 상승적 반응을 일으킨다.

본 발명의 상기의 모든 면에서, 약제학적 조성물 내의 NMDAr 길항제의 적어도 50%, 80%, 90%, 95% 또는 본질적으로 모두는 제어 방출 조제 형태로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, NMDAr 길항제의 적어도 99%는 대상에 약제학적 조성물을 도입한 뒤 1시간 후 연장된 조제 형태로 남아 있다. NMDAr 길항제는, NMDAr 길항제가 대상 내로 도입된 후 적어도 2시간 내지 적어도 8, 12, 16, 24 시간에, 약 2, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2 또는 그 미만의 C_max/C_mean을 갖는다. ACheI는 또한 제어 방출 조제 형태로 제공될 수 있다. 따라서, ACheI의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 본질적으로 전부는 제어 방출 제형으로 제공될 수 있다. 상기와 같이 제공된다면, ACheI는, ACheI가 대상 내로 도입된 후 적어도 2시간 내지 적어도 6, 8, 12, 16, 또는 24시간에 약 2, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2 또는 그 미만의 C_max/C_mean을 갖는다.

약제학적 활성 작용제는 시기에 걸쳐 활성 작용제의 농도 비율의 변동성을 감소하는 방식으로 환자에게 투여될 수 있으며, 이로써 부작용을 최소화하며 치료 효과를 극대화한다. 본 발명은 신규한 조합물 뿐만 아니라 용량 최적화된 조합물의 제형 또는 각 작용제와 관련된 유해 효과를 줄이기 위한 방출 조절을 제공함으로써 종래 연구와 다르다.

선택적으로, 작용제가 항정 상태 조건에 이른 후의 NMDAr 길항제 및 ACheI의 Cratio,var는, 100% 미만, 예컨대 70%, 50%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다. 선택적으로, 작용제의 투여 후 첫 24시간 동안의 NMDAr 길항제 및 ACheI의 Cratio,var는 100% 미만, 예컨대 70%, 50%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다. 일부 구체예에서, Cratio,var는 투여 후 첫 4, 6, 8, 또는 12시간에 걸쳐, 동일한 약제학적 활성 성분의 IR 투여에 대한 것의 약 90% 미만 (예컨대, 약 75% 또는 50% 미만)이다.

본 발명의 상기한 모든 면에서, NMDAr 길항제는 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄), 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄), 또는 아만타딘(Amantadine, 1-아미노-아다만탄)을 포함하는 아미노아다만탄 화합물일 수 있다. ACheI, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 예컨대, 도네페질/아리셉트^?(donepezil/ARICEPT^?), 리바스티그마인/엑셀론^?(rivastigmine/EXELON^?), 갈란타민/레미닐^?(galantamine/REMINYL^?), 타크린/코그넥스^?(tacrine/COGNEX^?), 메트리포네이트(metrifonate), 또는 후퍼진-A(huperzine-A)일 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, NMDAr 길항제가 메만틴일 때 ACheI는 도네페질, 리바스티그마인, 갈란타민, 타크린, 메트리포네이트, 또는 후퍼진-A이다.

일부 구체예에서, NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두는 경구, 정맥내, 국소(topical), 비강내(intranasal), 부분국소 경상피(subtopical transepithelial), 피하(subdermal), 또는 흡입 전달을 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 작용제들은 현탁제, 캡슐제, 정제, 좌제(suppository), 로션제, 패치제, 또는 장치(예컨대, 피하 이식 가능한 전달 장치 또는 흡입 펌프)로 제형화될 수 있다. 원한다면, NMDAr 길항제 및 ACheI는 단일 조성물로 혼합될 수 있다. 또는, 두 작용제는 개별 제형으로, 또는 서로 한 시간, 두 시간, 세 시간, 여섯 시간, 12시간, 또는 24시간 내에 순차적으로 전달될 수 있다. 개별적으로 투여된다면, 두 작용제는 하루 세번, 하루 두번, 하루 한번, 또는 심지어 매 2일 한번, 동일한 또는 다른 경로로 투여될 수 있다. 선택적으로, 두 작용제는 키트의 형태로 함께 제공된다. 바람직하게는, NMDAr 길항제 및 ACheI는 단위 용량 형태로 제공된다.

비록 다르게 정의되었더라도, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당업계의 일반적인 기술 중 하나에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실습 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질을 이하에 기재한다. 본원에 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조물들은 그들의 전부가 참조로서 삽입된다. 반목되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서는 조정될 수 있다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 오직 설명하기 위함이며, 한정하기 위함은 아니다. 모든 비율(parts) 및 백분율은 달리 명시하지 않는 한 중량비에 의한다.

본 발명은, 정신장애(예컨대, 공황증후군(panic syndrome), 일반불안장애(general anxiety disorder), 모든 유형의 공포증후군(phobic syndromes), 조증(mania), 조울병(manic depressive illness), 경조병(hypomania), 단극 우울(unipolar depression), 우울증, 스트레스장애(stress disorder), PTSD, 신체형장애(somatoform disorder), 성격 장애(personality disorder), 정신병(psychosis), 및 정신분열병(schizophrenia)), 및 약물 의존(예컨대, 알코올, 정신자극제(psychostimulants)(예컨대, 농축 코카인(crack), 코카인, 스피드(speed), 및 메스(meth)), 아편유사제(opioids), 및 니코틴), 간질(epilepsy), 두통, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증(neuropathies), 뇌허혈(cerebroischemia), (알츠하이머형을 포함하는) 치매, 운동 장애 및 다발경화증(multiple sclerosis)을 포함하는 CNS 관련 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 제1 작용제를 포함하는 조합물은 NMDAr 길항제 및 ACheI(예컨대, 도네페질/아리셉트^?, 리바스티그마인/엑셀론^?, 갈란타민/레미닐^?, 타크린/코그넥스^?, 메트리포네이트, 또는 후퍼진-A)이다. 상기 조합물은 CNS 관련 병태에 연관된 증상이 경감 또는 예방되도록, 또는 CNS 관련 병태의 진행이 감소되도록 투여된다. 바람직하게는, 이들 두 작용제 중 하나, 또는 둘 모두가 연장 방출되도록 제형화하여, 치료적으로 유효하도록 충분히 높으면서도 각 작용제의 초과 농도와 관련되는 유해 효과를 감소시키거나 피하도록 충분히 낮은 농도로 소망하는 시기에 걸쳐 대상에 제공된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 투약 간격에 걸쳐, 모든 성분이 연장 방출 형태가 아니거나 또는 오직 하나의 성분만이 연장 방출 형태가 아닌 제형에 대해 관찰 또는 예측된 것보다 적은 농도 비율(concentration ratio) 변동성을 제공하기 위해 제형화된다.

NMDAr 길항제

모든 NMDAr 길항제가 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있으며, 특히 본 발명의 조합물에 사용되었을 때 무독성인 것들이 사용될 수 있다. 용어 "무독성(nontoxic)"은 상대적 의미로 사용되며, 확립된 관리 기준 및 관례에 따라 미국 식품의약국("FDA")에 의해 승인된 인간에게 투여하기 위한 임의의 물질을 지정하고자 함이며, 인간 또는 동물로의 투여에 대해 FDA 또는 모든 국가의 유사 취체 기관에 의해 승인을 받을 수 있다.

NMDAr 길항제는 예컨대, 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄), 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄), 아만타딘(1-아미노-아다만탄), 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 아미노-아다만탄 화합물일 수 있다. 메만틴은 예를 들어, 미국 특허 제3,391,142호; 제5,891,885호; 제5,919,826호; 및 제6,187,338호에 기술되어 있다. 아만타딘은 예를 들어, 미국 특허 제3,152,180호; 제5,891,885호; 제5,919,826호; 및 제6,187,338호에 기술되어 있다. 추가적인 아미노아다만탄 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제4,346,112호; 제5,061,703호, 제5,334,618호; 제5,382,601호; 제6,444,702호; 제6,620,845호; 및 제6,662,845호에 기술되어 있다. 이들 특허 모두는 본원에 참조로 삽입되었다.

추가의 NMDAr 길항제는, 예를 들어 케타민(ketamine), 엘리프로딜(eliprodil), 이펜프로딜(ifenprodil), 디조실핀(dizocilpine), 레마세마이드(remacemide), 이아모트리진(iamotrigine), 릴루졸(riluzole), 압티가넬(aptiganel), 펜사이클리딘(phencyclidine), 플루피르틴(flupirtine), 셀포텔(celfotel), 펠바메이트(felbamate), 네라멕산(neramexane), 스퍼민(spermine), 스퍼미딘(spermidine), 레베모파밀(levemopamil), 덱스트로메토르판(dextromethorphan, (+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 및 이의 대사 산물, 덱스트로르판(dextrorphan, (+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 상기한 모두의 대사 전구체를 포함하며, 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 메만틴을 1 내지 80 ㎎/일, 5 내지 40 ㎎/일, 또는 10 내지 20 ㎎/일 범위의 양으로; 아만타딘을 25 내지 500 ㎎/일, 25 내지 300 ㎎/일, 또는 100 내지 300 ㎎/일 범위의 양으로; 또는 덱스트로메토르판을 1 내지 5000 ㎎/일, 1 내지 1000 ㎎/일, 100 내지 800 ㎎/일, 또는 200 내지 500 ㎎/일 범위의 양으로 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 소아 용량은 일반적으로 성인 용량보다 낮다. 대표적 용량은 당업자라면 누구나 PDR에서 확인할 수 있다.

표 1은 메만틴, 아만타딘 및 리만타딘의 대표적인 약동학적 성질(예컨대, Tmax 및 T1/2)을 나타낸다.

표 1. 선택된 NMDAr 길항제에 대한 인간에서의 약동학 및 Tox

성분	인간 PK (t½) ( hrs )	Tmax ( hrs )	표준 용량	용량 의존적 Tox
메만틴	60	3	10-20 ㎎/일, 5 ㎎으로 시작	용량 점증 요구됨, 환각
아만타딘	15	3	100-300 ㎎/일	환각
리만타딘	25	6	100-200 ㎎/일	불면증

아세틸콜린에스테라제 억제제

본원에 기술된 조합물의 ACheI은 아세틸콜린에스테라제 억제제이다 (예컨대, 도네페질/아리셉트^?, 리바스티그마인/엑셀론^?, 갈란타민/레미닐^?, 타크린/코그넥스^?, 메트리포네이트, 또는 후퍼진-A).

미국 특허 4,895,841에 기술된 도네페질, 미국 특허 4,663,318에 기술된 갈란타민, 그리고 미국 특허 4,948,807에 기술된 리바스티그마인은 모두 현재 경증 내지 중등도의 알츠하이머병의 치료를 위해 미국 FDA에 의해 승인되었다. 이들 ACheI의 용도는 일반적으로 중증 구역(nausea), 설사, 구토, 및 심혈관 부작용을 포함하는 그 외의 부작용을 유발하며, 이들 대부분은 용량 의존적이다. 또한, 치료의 중단은 일반적으로 가장 낮은 수준에서 투약 개시의 재적정(re-titration)을 요구한다 (Am. Fam. Phys. 68(7):136572(2003)). 결국, 환자는 만성적 ACheI 치료를 견딜 수 없다.

약제학적 조성물은 도네페질을 1 내지 10 ㎎/일, 2 내지 5 ㎎/일, 또는 2 내지 4 ㎎/일 범위의 양으로; 리바스티그마인을 1 내지 12 ㎎/일, 2 내지 6 ㎎/일, 또는 2 내지 5 ㎎/일 범위의 양으로; 또는 갈란타민을 1 내지 24 ㎎/일, 2 내지 16 ㎎/일, 또는 2 내지 12 ㎎/일 범위의 양으로 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 소아 용량은 일반적으로 성인 용량보다 낮다. 대표적 용량은 당업자라면 누구나 PDR에서 확인할 수 있다.

표 2는 도네페질, 리바스티그마인, 갈란타민 및 후퍼진-A의 대표적인 약동학적 성질(예컨대, Tmax 및 T1/2)을 나타낸다.

표 2. 인간에서의 선택된 ACheI 에 대한 약동학 및 Tox

화합물	인간 PK(t½) (hrs)	Tmax (hrs)	표준 용량	주된 용량 의존적 유해 반응
아리셉트^?/도네페질	70	3-4	5-10 ㎎/일	구역, 설사, 불면증
엑셀론^?/리바스티그마인	1.5	1-2.5	6-12 ㎎/일	구역, 구토
레미닐^?/갈란타민	7	1-2.5	16-24 ㎎/일	구역, 구토, 식욕부진
후퍼진-A	4.8	1.3	100-400 ㎍/일	구역, 과다활동, 현기증

제어 방출 제형의 제조

본 발명의 약제학적 조성물은 희망하는 NMDAr 길항제 또는 길항제들과 하나 이상의 부가적인 성분들을 조합하여 제조되며, 이는 대상에게 투여될 때 상기 NMDAr 길항제가 특정 시기동안 목표 농도 범위로 방출되도록 한다. NMDAr 길항제는 Tmax의 관련 지연(associated delay)과 함께, 순간 방출(소위 IR) 조제 형태에 비해 확연하게 감소된 dC/dT로 방출되어 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 24시간, 16시간, 8시간, 4시간, 2시간, 또는 적어도 1시간으로 Tmax의 이동(shift)을 제공하기 위해 제형화 될 수 있다. dC/dT의 관련 감소는 약 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 또는 적어도 0.8의 비율일 수 있다. 추가로, NMDAr 길항제는 NMDAr 길항제를 대상에 도입시킨 후 약 2시간 내지 적어도 8시간 동안 약 2 이하의 C_max/C_mean인 비율로 방출되도록 제공될 수 있다.

추가로, 상기 NMDAr 길항제는, NMDAr 길항제를 대상에 도입시킨 후 약 2시간 내지 적어도 8시간 동안 약 2 이하의 C_max/C_mean인 비율로 방출되도록 제공될 수 있다. 선택적으로, 서방성 제형은 동일 용량의 동일한 NMDAr 길항제의 IR 제형의 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만의 초기(예컨대, 투여 후 2시간부터 투여 후 4시간까지) 기울기를 갖는 혈장 농도 곡선을 나타낸다. 주어진 개체에 대한 정확한 기울기는 사용된 NMDAr 길항제, 환자의 식사 여부를 포함하는 다른 요인에 따라 다양할 것이다. 다른 용량, 예컨대 상기에 언급한 것들에 대한 기울기는 용량에 직접적으로 관련하여 다양하다. 혈장 농도의 초기 기울기의 측정은 예를 들면, 본원에 참조로서 삽입된 미국 특허 제6,913,768호에 기술되어 있다.

선택적으로, 본원에 기술된 조성물은 NMDAr 길항제로 제형화되고, 이는 용해 매체로서의 물과, 37±5°온도에서, 50rpm의 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 사용하여 측정하여, 한 시간에 70% 미만, 두 시간에 90% 미만, 6시간에 40% 초과, 및 12시간 동안 85% 초과의 인 비트로 용해 프로파일을 갖는다.

바람직하게는, 본원에 기술된 조성물은 도 1A 및 2 - 5에 나타낸 제형에 대한 용해 프로파일과 실질적으로 동일한 인 비트로 프로파일을 가지며 또한, 실질적으로 일정한 일일 용량을 대상에게 투여한 후 도 1B, 6 및 7에 나타낸 것들와 실질적으로 동일한 혈청 농도 프로파일을 수득한다.

소망하는 시간 범위에 대한 C_max/C_mean을 계산함으로써, 주어진 시간에 대한 방출 프로파일, 예컨대, 소망하는 시간에 걸친 NMDAr 길항제의 방출의 연장을 편리하게 측정할 수 있다. 예를 들어, NMDAr 길항제는, NMDAr 길항제를 대상에 도입시킨 후 약 2시간 내지 적어도 6시간 동안 약 2 이하의 C_max/C_mean로 방출되도록 제공될 수 있다. 통상적인 당업계의 기술 중 하나로, NMDAr 길항제 및 하기에 기술한 제형화 방법을 사용하여 소망하는 방출 프로파일을 갖는 조합물을 제조할 수 있다.

선택적으로, ACheI는 또한, NMDAr 길항제에 대해 상기한 바와 같이 제어 방출 제형으로 제조될 수 있다.

본원에 기술된 제형을 사용하여, 치료적 수준은 통상적으로 속방성 제형과 관련되는 쇠약화(debilitating) 부작용을 최소화하며 달성될 수 있다. 또한, 혈장 수준의 최고치 및 치료적으로 유효한 혈장 수준에서의 잠재적 지연 시기를 수득하기 위한 시간 감소의 결과로서, 투여 빈도는 예컨대, 일일 투여 1회 또는 2회로 감소될 수 있으며, 이에 따라 지속적인 순응도 및 지지를 개선시킨다. 예를 들어, NMDAr 길항제의 투여와 관련된 정신병(psychosis), 인지 결핍(cognitive deficit)을 포함하는 부작용은, Tmax를 더욱 긴 시각으로 옮기는 제어 방출법(controlled-release method)의 사용을 통해 중증도(severity) 및 빈도를 보다 낮출 수 있으며, 이에 의해 약물의 dC/dT를 감소시킨다. 약물의 dC/dT의 감소는 Tmax를 증가시킬 뿐 아니라, Tmax에서의 약물 농도를 감소시키며, Cmax/Cmean 비율을 감소시켜, 더욱 일정한 양의 약물을 주어진 시기에 걸쳐 치료받을 대상에게 제공하고, 투약과 관련된 유해 반응(adverse event)을 감소시킨다. ACheI에 대해서는, 더 낮은 dC/dT 및 Cmean이 심혈관 또는 위의 부작용 및 그 외의 유해 반응의 발생을 더욱 낮출 것이다.

본원에 기술된 특정 조합물에 추가하여, 선택된 NMDAr 길항제 및 하나 이상의 ACheI의 검사 조합물의 효능을 검사하는 것으로, CNS 관련 장애의 증상을 경감하기 위한 제1 NMDAr 길항제 및 ACheI로 제조되는 조합물이 식별될 수 있다. 바람직한 조합물은, 각 작용제가 개별적으로 검사되었을 때 동일한 효과를 수득하기 위해 요구되는 동일량의 NMDAr 길항제 및/또는 ACheI에 대해 보다 낮은 치료적 유효량의 NMDAr 길항제 및/또는 ACheI의 조합물이다.

NMDAr 길항제 및 ACheI의 양 및 비율은 치료 효과를 극대화하고 또한 독성 또는 안전성을 최소화하기 위해 알맞게 조절된다. NMDAr 길항제는 그의 보통 유효량의 20% 내지 200%의 범위일 수 있으며, ACheI는 그의 보통 유효량의 20% 내지 200%의 범위일 수 있다. 정확한 비율은 치료되는 병태에 따라 달라질 수 있다. 일례로, 메만틴의 양은 일일 2.5 내지 80 ㎎ 범위이고, 도네페질의 양은 1 내지 20 ㎎/일 범위이다.

메만틴이 제어 방출 형태일 때, 바람직한 용량 범위는 일일 10 ㎎ 내지 80 ㎎이고; 약 22.5, 27.5, 32.5, 37.5, 42.5, 47.5, 52.5, 57.5, 62.5, 67.5, 72.5, 77.5 ㎎의 일일 용량이 특히 바람직하다. 도네페질이 제어 방출 형태일 때, 바람직한 용량 범위는 일일 1 ㎎ 내지 10 ㎎이고; 하루 약 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0 ㎎의 일일 용량이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 메만틴 용량은 일일 30-45 ㎎이고, 2 - 4 ㎎/일 용량의 도네페질과 조합되며, 단독 투여 형태로서 투여되었고, 시간에 걸쳐 용량 점증은 없었다. 조합 조제 형태는 바람직하게는 메만틴, 도네페질 또는 둘 모두에 대한 서방성 제형을 가지며, 특히 인간에서 Tmax, (NMDAr 길항제 및 ACheI의 용량에 대해 표준화된) dC/dT 에 대해, 조합 정제 내의 두 약물의 용해 프로파일이 "matched"인 것이다. 유사한 약동학적 성질을 갖는 메만틴 및 도네페질에 대한 인 비트로 용해 프로파일은 또한 유사할 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 메만틴 및 도네페질은 실질적으로 유사한 용해 프로파일을 가지며 (본원에 기술된 바와 같이) 비드 또는 펠렛으로 제형화된다. 보다 바람직하게는, 메만틴의 비드 또는 펠렛은 도 4B의 메만틴에 대해 나타내어진 것과 유사한 용해 프로파일로 제조되며, 별개로, 도네페질의 비드 또는 펠렛은 동일한 도면의 도네페질에 대해 나타내어진 것과 유사한 용해 프로파일로 제조된다. 바람직한 펠렛은 각각 약 0.4 ㎎이고, 약 60 ㎍ 메만틴 또는 도네페질을 함유하며, 공지된 방법에 의해 쉽게 특징이 부여된다. 바람직한 질량인 캡슐 당 30 - 45 ㎎의 메만틴 및 캡슐 당 2 - 4 ㎎의 도네페질을 달성하기 위한 질량 또는 갯수로서 비드를 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다. 예를 들어, 42 ㎎ 메만틴 3.6 ㎎ 도네페질 조합물은, 캡슐 당 280 ㎎ 메만틴 비드에 24 ㎎ 도네페질 비드를 더한 것에 상당하는, 각 캡슐에 700 메만틴 비드와 60 도네페질 비드를 조합하는 것으로 제조될 수 있다.

추가적으로, 각 약제학적 활성 성분에 대해 상이한 방출 프로파일이 준비될 수 있고, 각 성분에 대한 방출 프로파일을 조정하기 위해 처방된 비율로 조합될 수 있으며, 이는 개발 목적을 위한 제형의 보다 빠른 개발 또는 개별 제품에 대한 특화된 제형을 가능케 한다.

특정된 범위에 대해 의사 또는 그 외 적절한 건강 전문가들이, 환자의 성별, 연령, 체중, 병리학적 상태, 및 다른 변수에 따라 해당 환자에 대한 최적 용량을 결정할 것이다. 일부 경우에서는, 대상을 치료하기 위해 약제 포장 삽입물에 명시된 범위 외의 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 이들 경우는 처방하는 의사 또는 수의사에게 명백할 것이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조합물은 통상적으로 속방성 제형과 관련되는 쇠약화(debilitating) 부작용을 최소화하며 치료적 수준을 달성한다. 또한, 혈장 수준의 최고치 및 치료적으로 유효한 혈장 수준에서의 잠재적 연장 시기를 수득하기 위한 시간 지연의 결과로서, 투여 빈도는 예컨대, 일일 투여 1회 또는 2회로 감소될 수 있으며, 이에 따라 지속적인 순응도 및 지지를 개선시킨다.

따라서, 본 발명의 조합물은, 조합물로 투여되는 NMDAr 길항제 및 ACheI의 효능을 향상시키며, 두 약물의 원치않는 부작용을 피하도록 한다. 예를 들어, NMDAr 길항제의 투여와 관련된 정신병(psychosis), 인지 결핍(cognitive deficit)을 포함하는 부작용은, Tmax를 더욱 긴 시각으로 옮기는 제어 방출법의 사용을 통해 중증도 및 빈도를 보다 낮출 수 있으며, 이에 의해 약물의 dC/dT를 감소시킨다. 약물의 dC/dT의 감소는 Tmax를 증가시킬 뿐 아니라, Tmax에서의 약물 농도를 감소시키며, Cmax/Cmean 비율을 감소시켜, 더욱 일정한 양의 약물을 주어진 시기에 걸쳐 치료받을 대상에게 제공하며, 투약과 관련된 유해 반응을 감소시킨다. 유사하게, ACheI의 사용과 관련된 부작용 또한 제어 방출법을 통해 증증도 및 빈도를 감소시킬 수 있다.

특정 구체예에서, 조합물은 부가적인 효과를 제공한다. 부가성은 제어 방출 기술을 요구하지 않으며, 활성 작용제를 조합함으로써 달성된다. 다른 구체예에서, 특히 조합된 약제학적 활성 성분의 약동학적 프로파일이 유사하지 않을 때, 제어 방출 제형은 시간에 걸친 Cratio의 변동성을 감소시키기 위해 약제학적 활성 작용제의 약동성을 최적화한다. 한정된 시기에 걸친 Cratio 변동성의 감소는, 조합물의 효과를 최대화하는, 상기 시각에 걸친 작용제에 대한 협동 효과를 가능케 한다. Cratio 변동성 (“Cratio.var”)은 주어진 시기에 걸쳐 수집된 일련의 Cratio들을 이들에 100%를 곱한 것의 평균으로 나눈 표준 편차로서 정의된다. 확연하게 상이한 약동학적 성질을 갖는 약물들의 제어 방출 제형에 대한 Cratio는, 투여 직후 및 항정 상태를 포함하는 임의의 유의한 시기에 걸쳐 동일한 약물의 IR 투여에 대한 것보다 더 일정하다.

투여 방식

본 발명의 조합물은 국소 또는 전신 방식으로, 또는 데포(depot) 또는 서방성 양식으로 투여될 수 있다. 두 작용제는 경구, 경피 또는 비강내 제형으로 전달될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조합물의 NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제는 (본원에 기재된 바와 같이) 제어된, 연장 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, NMDAr 길항제, ACheI 또는 둘 모두의 제어 방출을 제공하는 약제학적 조성물은 소망하는 작용제 또는 작용제들과 하나 이상의 추가 성분을 조합하여 제조될 수 있으며, 이는 대상에게 투여될 때 각각의 작용제 또는 작용제들이 특정 시기 동안 목표 속도로 방출되도록 한다. 두 작용제는 바람직하게는 조합물 내의 제1 및 제2 작용제로부터 소망하는 효과를 제공하는 방식으로 투여된다. 선택적으로, 상기 제1 및 제2 작용제는, 이들이 대상에 투여되기 전에 단일 제형으로 혼합된다. 조합물은 제1 및 제2 작용제의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 용이하게 세분화될 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들어, 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있으며, 또는 포장 형태의 적절한 갯수의 상기 조성물일 수 있다. 단위 용량 형태에서의 활성 성분의 양은 치료되는 병태에서 특히 요구하는 바에 따라 다양할 수 있으며, 조정될 수 있다.

또는, 조합물의 NMDAr 길항제 및 ACheI는 이들이 대상에 도입된 후까지 혼합되지 않을 것이다. 따라서, 용어 "조합물(combination)"은 NMDAr 길항제 및 ACheI가 분리 제형으로 제공되고, 순차적으로 투여되는 구체예를 포함한다. 예를 들어, NMDAr 길항제 및 ACheI는 서로 2일, 1일, 18시간, 12시간, 1시간, 30분, 15분, 또는 그 미만 내에 개별적으로 대상에게 투여될 수 있다. 각 작용제는 대상에게 개별적으로 투여되는 다수의, 단일 캡슐 또는 정제로 제공될 수 있다. 또는, NMDAr 길항제 및 ACheI는 약제학적 조성물이 대상 내로 도입되기까지 혼합되지 않도록, 약제학적 조성물 내에서 상호간으로부터 분리된다. 혼합은, 대상에게 투여하기 직전 또는 대상에게 조합물을 투여하기 상당히 이전에 일어날 수 있다.

원한다면, NMDAr 길항제 및 ACheI는 다른 치료적 기법, 예컨대, 약물, 수술, 또는 그 외의 시술적 치료 요법과 함께 대상에게 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 조합물은 동시에 또는 부가적 치료 방식 후 14일, 7일, 5일, 3일, 하루, 12시간, 6시간, 3시간 또는 1시간 내에 투여될 수 있다. 무-약물 치료를 포함하는 조합에서, 무-약물 처리는 조합의 공동 작용으로부터의 유익한 효과가 지속되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있고, 다른 치료 방식을 취할 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 치료 작용제를 투여하고, 무-약물 치료를 일시적으로, 적어도 하루 또는 몇주간 하지 않았을 때도 유익한 효과를 여전히 수득하였다.

약제학적 또는 약학 조성물의 제조는 본 개시의 견지에서 당업자에게 알려져 있다. 제형 및 투여에 대한 통상적인 기술들은 "Remington: The Sciences and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.에서 확인할 수 있다. 정제, 캡슐제, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 현탁액, 연고, 액제 좌제, 주사제, 흡입제 및 분무제가 상기 제형의 예이다.

일부 구체예에서, 본원에 기술된 조합물의 제1 작용제 및 제2 작용제는 단일 또는 개별적 약제학적 조성물로 제공된다. "약제학적으로 또는 약제학적으로 허용되는"은 동물, 또는 사람에게 투여시 유해한, 알레르기성의 또는 다른 부적절한 반응을 일으키지 않는 물질 및 조성물을 적절하게 포함한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 용매, 분산 매체, 코팅(coatings), 항균 및 항곰팡이제, 등장성 및 흡수 지연제 및 기타를 포함한다. 약제학적 활성 물질로서 상기 매체 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 활성 성분과 양립할 수 없는 임의의 통상적인 매체 또는 제제를 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 성분 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 산부가염(acid addition salts)을 포함하며, 이는 예컨대, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 및 기타와 같은 유기산과 형성한다. 자유 카르복시기와 형성된 염 또한 예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 산화철과 같은 무기염기(inorganic base), 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인(procaine) 및 기타와 같은 유기염기(organic base)로부터 유도될 수 있다.

경구 투여를 위한 제형

약제학적 조성물로서 제공될 수 있는 조성물은 특정 전달 유형을 위해 활용될 수 있다. 예를 들면, 경구 전달을 위한 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려진, 그리고 이하에 기재한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화된다. 상기 담체는 조합물 내의 작용제가 대상에 의해 경구로 섭취되기 위해 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 용액, 현탁제, 분말, 액체 또는 겔로 제형화될 수 있도록 한다.

본 발명의 NMDAr 길항제, ACheI 또는 두 작용제 모두는 조절, 연장 방출 형태로 제공될 수 있다. 한 실시예에서, 적어도 50%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 심지어 99%를 초과하는 NMDAr 길항제가 연장 방출 조제 형태로 제공된다. 주어진 시간 동안의 방출 프로파일, 예컨대 소망된 시간에 걸친 NMDAr 길항제 또는 ACheI의 방출의 연장은, 주어진 급성 또는 만성 항정 상태 혈청 농도 프로파일을 수득하기 위해 소망하는 시간 범위 동안 C_max/C_mean을 계산함으로써 편리하게 측정될 수 있다. 따라서, 대상(예컨대, 인간과 같은 포유류)에게 투여한 후, 상기 투여 후 약 1, 1.5, 2 시간 내지 적어도 6, 8, 9, 12, 18, 21, 또는 24 시간까지 상기 NMDAr 길항제는 약 2.5, 2, 1.5, 또는 1.0의 Cmax/Cmean을 갖는다. 원한다면, NMDAr 길항제의 방출은 단상(monophasic) 또는 다상(multiphasic) (예컨대, 이상(biphasic))일 수 있다. 또한, ACheI는 대상에게 투여 후 약 1, 1.5, 2 시간 내지 적어도 6, 8, 9, 12, 18, 21, 또는 24 시간까지 약 2.5, 2, 1.5, 또는 1.0의 C_max/C_mean을 갖는 연장 방출 조성물로 제형화될 수 있다. 당업계의 통상적인 기술 중 하나로 NMDAr 길항제 및 ACheI, 그리고 당업계에 알려진 또는 이하에 기재된 제형화 방법을 사용하여 소망하는 방출 프로파일을 갖는 조합물을 제조할 수 있다.

표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 양쪽 클래스의 약물의 약동학적 반감기는 약 1.5 시간 내지 70시간으로 다양하다. 따라서, 적합한 제형은 연장된 시간(바람직하게는 8 내지 24시간)에 걸쳐 거의 일정한 농도 프로파일을 달성할 수 있도록 용이하게 선택될 수 있으며, 이로써 두 작용제는 급성 및 만성 투여에 대해, 최적의 치료 효과를 위한 일정 비율 및 농도로 유지된다. 바람직한 Cratio, var 값은 투여 후 최초 4, 6, 8, 또는 12시간에 걸쳐 동일한 약제학적 활성 성분의 IR 투여의 Cratio, var 값의 약 30%, 50%, 75%, 90% 미만이 될 수 있다. 바람직한 Cratio, var 값은 약 100%, 70%, 50%, 30%, 20%, 10% 미만이다.

상기의 일정하고, 측정 가능한 프로파일을 전달하는 제형은 또한 크게 변화하는 반감기의 제거와 함께 약물에 대한 정확한 비율로부터 소망하는 만성 비율로의, 단조로운 상승을 수득하도록 한다. 이 유형의 조성물과 이들 조성물로 환자를 치료하는 방법은 본 발명의 구체예이다. 하기에 예시된 바와 같이 소망하는 방출 프로파일을 수득하기 위한 여러 방법들이 존재한다.

연장 방출 제형으로 제공되는, 제1 작용제, ACheI, 또는 두 작용제 모두의 조합물에 대한 적절한 제조 방법은 (본원에 참고로 삽입된) 미국 특허 제4,606,909호에 기재된 것들을 포함한다. 이 참고 문헌은 개별적으로 코팅되거나 미세캡슐화된된(microencapsulated) 단위의 다수인 제어 방출 다중 단위 제형이 동물의 위 내에서 상기 제형(예컨대, 알약 또는 정제)이 붕해될 수 있도록 제조됨을 기술하고 있다 (예를 들어, 칼럼 3의 26줄부터 칼럼 5의 10줄까지 및 칼럼 6의 29줄부터 칼럼 9의 16줄까지 참조). 이들 개별적으로 코팅되거나 미세캡슐화된 단위의 각각은 드물게 수용성 활성 성분의 입자를 함유하는, 단면상 실질적으로 동질인 코어(core)를 함유하며, 상기 코어는 위의(gastric) 조건에 대해 실질적으로 저항성이 있으나 위장관 내의 유효한 조건 하에서 침식될 수 있는 코팅(coating)으로 코팅된다.

조합물은 예를 들어 미국 특허 제4,769,027호에 개시된 방법을 사용하여 달리 제형화될 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 물질(예컨대, 당/전분, 염, 및 왁스)의 프릴(prill)을 포함하는 연장 방출 제형은 NMDAr 길항제를 함유하는 투수성(water permeable) 중합체 매트릭스로 코팅될 수 있으며, 다음으로 내부에 분산된 수용성 미립자 세공 형성 물질을 함유하는 투수성 필름으로 오버코팅될 수 있다.

조합물의 하나 또는 두 작용제 모두는 생체 적합성(biocompatible)이고, 생용해성(biodegradable)인 미세캡슐 전달 시스템을 포함하는 미국 특허 제4,897,268호에 기술된 바와 같이 추가로 제조될 수 있다. 즉, NMDAr 길항제는 예를 들어, 상이한 속도로 생용해되는 상이한 공중합체 부형제 내에서 개별적으로 미세캡슐화하는 양의 메만틴으로 수득된 자유-유동(free-flowing) 구형 입자의 블렌드를 함유하는 조성물로서 제형화될 수 있으며, 따라서 미리 결정된 속도로 메만틴을 순환계로 방출한다. 분량의 입자들은 투여 후 코어 활성 성분이 빨리 방출되는 공중합체 부형제일 수 있고, 따라서 활성 성분을 초기에 운반한다. 2차 분량의 입자들은 1차 분량의 전달이 감소하기 시작하자마자 캡슐화된 성분의 전달을 개시하는 2차 분량의 상기 유형의 부형제이다. 3차 분량의 성분은 2차 분량의 전달이 감소하자마자 전달 개시되는 한층 상이한 부형제와 캡슐화될 수 있다. 전달율은 예를 들어, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 캡슐화에서 락티드/글리콜리드의 비율을 변화시킴으로서 변화될 수 있다. 폴리아세탈중합체류, 폴리오르토에스테르류, 폴리에스테르아미드류, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 폴리카르보네이트류, 폴리히드록시부테레이트 및 이의 공중합체, 폴리말레아미드류, 코폴리아살레이트류 및 폴리사카라이드류를 포함하는 다른 중합체가 사용될 수 있다.

한 구체예에서, NMDAr 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두는, 이들 각각과 관련된 원치않는 부작용을 감소시키면서, 이들 각각의 치료 효과를 극대화하기 위해 속방성 성분을 포함하거나 그렇지 않은, 제어 방출 형태 또는 연장 방출 형태로 제공된다. 이들 약물들이 조절 또는 연장 방출 성분의 유익 없이 경구 형태로 제공될 때, 이들은 수 분에서 수 시간에 걸쳐 체액 내로 방출되어 전달된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 NMDAr 길항제, 및 코팅된 서방성 매트릭스, 서방성 매트릭스 또는 서방성 비드 매트릭스와 같은 서방성 성분을 함유한다. 한 실시예에서, 메만틴(예컨대 5-80 ㎎)이 중합체 매트릭스(예컨대, Eudragit), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 중합체 코팅(예컨대, Eudragit)을 이용하는 속방성 성분 없이 제형화된다. 상기 제형은 고형 정제 또는 과립으로 압축되거나, 캡슐 또는 정제를 위한 펠렛으로 형성된다. 선택적으로, Opadry? 또는 Surelease?와 같은 코팅이 사용된다.

임의의 방법으로 조합된 개별적으로 제조된 펠렛, 바람직하게는 방출 제어 펠렛은, 각 활성 성분에 대한 소망하는 방출 프로파일에서, 펠렛의 질량 또는 갯수로 0.1:100 내지 100:0.1, 보다 바람직하게는 1:100 내지 100:1, 가장 바람직하게는 1:10 내지 10:1의 범위인 조성물을 포함하는 NMDAr 길항제 대 ACheI의 제조 비율의 유연성을 제공한다 (도 7 참조). 선택적으로, NMDA 수용체 길항제, ACheI, 또는 두 작용제 모두는 예를 들어, 모두가 참조로서 본원에 삽입된 미국 특허 제6,919,373호, 제6,923,800호, 제6,929,803호, 제6,939,556호, 및 제6,930,128호에 기재된 OROS? 기술을 이용하여 제조된다. 이 기술은 24시간까지의 정확하고도 제어된 약물 전달을 제공하기 위해 삼투를 이용하며, 난용성 또는 고수용성 약물을 포함하는 범위의 화합물과 함께 사용될 수 있다. OROS? 기술은 고부하를 요구하는 약물에 부합하는 고용량의 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 위장관의 특정 부위를 표적화 함으로써, OROS? 기술은 더욱 효율적인 약물 흡수 및 증강된 생물학적 이용 가능성을 제공할 수 있다. OROS?의 삼투성 추진력 및 방출 시간까지의 약물의 보호는 약물 흡수의 변이성 및 위의 pH 및 운동성에 의해 종종 야기되는 대사를 제거한다.

또는, 상기 조성물은 다층 제어 방출 약제학적 조제 형태를 다룬 미국 특허 제 5,395,626호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 조제 형태는, 각각이 NMDAr 길항제 및/또는 ACheI를 함유하는 코어 주위에 다층을 갖는 다수의 코팅된 입자를 함유하고, 여기서 코어를 함유하는 약물 및 적어도 하나의 다른 약물 활성층이 제어 방출 경계층으로 오버코트되어, 다층의 코팅된 입자로부터 수용성 약물의 적어도 두개의 제어 방출층을 제공한다.

예로서, 연장 방출 경구 제형은 추가적인 당업계의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 활성 성분 또는 양쪽의 적절한 연장 방출 형태는 매트릭스 정제 조성물이 될 수 있다. 적절한 매트릭스 형성 물질은 예를 들어, 왁스(예컨대, 카르나우바, 밀랍, 파라핀 왁스, 세레신, 쉘락 왁스, 지방산, 및 지방알코올), 오일, 경화 오일 또는 지방(예컨대, 경화 유채 오일, 캐스터오일, 우지, 팜 오일, 및 대두 오일), 및 중합체(예컨대, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌글리콜)을 포함한다. 다른 적합한 매트릭스 정제화(tabletting) 물질은 다른 담체 및 충진제와 미정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스이다. 또한, 정제는 알갱이(granulate), 코팅된 분말, 또는 펠렛을 포함할 수 있다. 또한, 정제는 다층화될 수 있다. 활성 성분이 확연히 다른 약동학적 프로파일을 가질 때 다층화 정제가 특히 바람직하다. 선택적으로, 완성된 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다(uncoated).

상기 코팅 조성물은 일반적으로 불용성 매트릭스 중합체(코팅 조성물의 약 15-85 중량%) 및 수용성 물질(예컨대, 코팅 조성물의 약 15-85 중량%)를 함유한다. 선택적으로 장용성 중합체(enteric polymer, 코팅 조성물의 약 1 내지 99 중량%)가 사용될 수 있으며 또는 포함될 수 있다. 적합한 수용성 물질은 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올과 같은 중합체, 및 당(예컨대, 락토스, 수크로스, 프럭토스, 만니톨 및 기타), 염(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨 및 기타), 유기산(예컨대, 푸말산, 숙신산, 락트산, 및 타르타르산), 및 이의 혼합물과 같은 단량체 물질을 포함한다. 적합한 장용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스아세테이트트리멜리테이트, 쉘락, 제인, 및 카르복시기를 포함하는 폴리메타크릴레이트를 포함한다.

코팅 조성물은 코팅 조성물에 적용하기 위해 사용되는 주 작용제 또는 작용제 혼합물 또는 용매의 유리 전이 온도와 같은 코팅 블렌드(blend)의 성질에 따라 가소화될 수 있다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 0 내지 50 중량%로 첨가될 수 있으며, 예를 들어 디에틸프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 아세틸화글리세리드, 아세틸화시트레이트 에스테르, 디부틸세바케이트, 및 캐스터 오일을 포함한다. 원한다면, 코팅 조성물은 충진제(filler)를 포함할 수 있다. 충진제의 양은 코팅 조성물의 총 중량을 기초로 하여 1 중량% 내지 약 99 중량%일 수 있으며, 이산화규소, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 알루미나, 전분, 분말셀룰로스, MCC, 또는 포타슘폴라크릴린(polacrilin potassium)과 같은 불용성 물질일 수 있다.

상기 코팅 조성물은 유기용매 또는 수용액 또는 이의 혼합물에 용액 또는 라텍스(latex)로서 적용될 수 있다. 용액이 적용된다면, 상기 용매는 용해된 고체의 총 중량을 기준으로 약 25-99 중량%의 양으로 존재할 것이다. 적합한 용매는 물, 저급 알코올, 저급 염화산화탄소, 케톤, 또는 이의 혼합물이다. 라텍스가 적용된다면, 용매는 라텍스 내의 중합체 물질의 양을 기준으로 약 25-97 중량%의 양으로 존재한다. 상기 용매는 주로 물일 수 있다.

본원에 기술한 약제학적 조성물은 또한 용매, 분산 매체, 코팅(coatings), 항균 및 항곰팡이제, 등장액 및 흡수지연제와 같은 담체를 포함할 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 상기 매체 및 작용제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 염산, 염화브롬, 인산염, 또는 황산염과 같은 광물염뿐만 아니라 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 또는 벤조산염과 같은 유기산염 또한 조성물에 사용될 수 있다. 또한 상기 조성물은 물, 염수, 글리세롤, 및 에탄올과 같은 액체뿐만 아니라 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제와 같은 물질을 포함할 수 있다. 미국 특허 제5,422,120호, WO 95/13796, WO 91/14445, 또는 EP 524,968 B1에 기술된 리포좀 또한 담체로서 사용될 수 있다.

조절 방출 제형을 제조하기 위한 추가적 방법은 예컨대, 미국 특허 제5,422,123호; 제5,601,845호; 제5,912,013호; 및 제6,194,000호에 기술되어 있으며, 상기 모두는 본원에 참조로서 삽입되어 있다.

다른 경로로의 투여를 위한 제형

또는, 본 발명의 조성물은 경피로 투여될 수 있다. 경피 전달을 위한 패치의 제조는 예컨대, 미국 특허 제5,186,938호; 제6,183,770호; 제4,861,800호; 제4,284,444호; 및 WO 89/09051에 일반적으로 기술된 것을 포함하는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 패치는 치료제가 짧은 반감기를 가졌거나 또는 dC/dT의 감소가 요구되는 경우에서 특히 유용한 구체예이다. 패치는 12시간, 24시간, 3일 및 7일 기간에 걸친 피부투과형 활성 성분의 방출을 제어하기 위해 제조될 수 있다. 한 실시예에서는, 일일 용량을 2배 초과한 NMDAr 길항제를, 마약제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 마취제와 함께 비휘발성 유체에 넣었다. 주어진 양의 작용제를 본원에서 이용하였으며, 바람직한 방출은 12 내지 72시간이 될 것이다.

상기 유형의 경피 제제는 1% 내지 50%의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 발명의 조성물은 점착성의, 비휘발성 액체 형태로 제공된다. 바람직하게는, 조합물의 두 구성 성분 모두는 적어도 10^-9 몰/cm²/시간의 피부 침투율을 가질 것이다. 적어도 5%의 활성 물질이 24시간 내에 피부 내로 유입될 것이다. 특정 제형의 피부로의 침투는 당업계의 통상적인 방법(예를 들어, Franz et al., J. Invest. Derm. 64:194-195(1975))으로 측정될 것이다.

조합물의 NMDAr 길항제 및/또는 ACheI를 함유하는 약제학적 조성물은 또한 가압팩(pressurized pack)으로부터 분무기 조제품으로 또는 건조분말 흡입기로부터 분무기(nebulizer)로 전달될 수 있다. 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소를 포함하는 적합한 분사제(propellant)가 분무기에 사용될 수 있다. 용량은 가압 분무기인 경우 조정된 양의 혼합물을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다.

흡입(inhalation) 또는 흡입법(insufflation)을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물인 용액 및 현탁액 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기에 제시된 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구, 비강내 또는 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 무균의 약제학적으로 허용되는 용매 내의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무장치로부터 바로 호흡되거나 또는 분무 장치가 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적양압호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하기 위한 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

예를 들면, 일부 구체예에서 조성물은 후각 경로를 통과하여 CNS 내로 활성 작용제의 운반이 가능하도록, 흡입하기보다는 체판(cribriform plate)까지 비강내로 전달될 수 있으며, 전신 투여를 감소시킨다. 이 투여 경로를 위해 사용된 장치는 미국 특허 제6,715,485호에 포함되어 있다. 이 경로를 통해 전달된 조성물은 특정 약물과 결합하여 계통 독성 위험(systemic toxicity risk)을 줄여, CNS 투약을 증가시키거나 또는 총 신체 부하량(body burden)를 줄일 수도 있다.

다른 투여 방식에 적합한 추가적인 제형은 직장 캡슐 또는 좌약을 포함한다. 좌약에서, 통상적인 결합제 및 담체는 예를 들면, 폴리알킬렌글리콜 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있다; 상기 좌약은 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1%-2%의 범위로 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.

조합물은 관으로의 전달을 위해 선택적으로 제형화될 수 있어, 예컨대 30일, 60일, 90일, 180일, 또는 1년까지의 지속적인 장기 전달(long-term delivery)을 제공한다. 예를 들어, 상기 관은 티탄(titanium)과 같은 생체 적합성 물질로 제공될 수 있다. 장기 전달 제형은 만성 병증의 대상에서, 향상된 환자의 순응성 보증 및 조합물의 안정성 향상에 특히 유용하다.

지속적 장기 전달을 위한 제형은 예컨대, 미국 특허 제6,797,283호; 제6,764,697호; 제6,635,268호, 및 제6,648,083호로 제공된다.

원한다면, 작용제는 키트로/조합 제제로서 제공될 수 있다. 상기 키트/조합 제제는 추가적으로 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트/조합 제제는 하나 이상의 용기(container)에 NMDAr 길항제를 포함하고, 개별적으로 하나 이상의 용기에 본원에서 기술한 ACheI를 포함한다. NMDAr 길항제 및 ACheI는 대상에게 투여 전에 함께 혼합되거나 또는 따로따로 투여될 수 있다. 환자에게 이들을 개별적으로 투여하는 경우, 이들은 개별적 제형으로 동시에, 다른 시간에, 그리고 서로 분리되거나 중복될 수 있는 다른 시기에 걸쳐 투여될 수 있다. NMDAr 길항제 및 ACheI는 임의의 순서로 투여될 수 있다.

다른 구체예에서, 키트/조합 제제는 하나 이상의 용기에서 혼합된 NMDAr 길항제 및 ACheI와의 조합물을 제공한다. 키트/조합 제제는 치매 또는 그 외의 CNS 관련 병태의 치료를 위한 치료적 유효 용량의 작용제를 포함한다.

피하 이식 가능한 장치로의 전달을 위한 약제학적 조성물의 제제는 예컨대, 미국 특허 제3,992,518호; 제5,660,848호; 및 제5,756,115호에 기술된 것과 같이 당업계에 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

조합물로의 치료에 적합한 징후

치매(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혈관성 치매, 정상압수두증(normal pressure hydrocephalus), HD, 및 MCI), 신경 관련 병태, 간질(epilepsy), 발작 장애(seizure disorder), 급성 통증, 만성 통증, 만성 신경병성 통증(neuropathic pain)과 같은 치매 관련 병태를 포함하는 CNS 관련 장애를 겪거나 겪을 위험이 있는 임의의 대상은 본원에 기재된 조합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 발작 병태는 복합 부분(complex partial) 발작, 단순 부분(simple partial) 발작, 2차성 전신 발작을 수반하는 부분(partials with secondary generalization) 발작, 소발작(absence)를 포함하는 전신 발작, 대발작(긴장간대발작; grand mal, tonic clonic), 긴장(tonic), 무긴장(atonic), 간대성근경련(myoclonic), 신생아 및 영아 연축(neonatal and infantile spasm)을 포함한다. 추가적인 특정 발작 증후군은 소아 간대성 근경련 간질(juvenile myoclonic epilepsy), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut), 내측두엽간질(mesial temporal lobe epilepsy), 야간 전두엽 간질(nocturnal frontal lobe epilepsy), 정신지체를 수반하는 진행성 간질(progressive epilepsy with mental retardation), 및 진행성 간대성근경련 간질(progressive myoclonic epilepsy)이다. 본 발명의 조합물은 또한 뇌혈관 질환, 운동 신경 질환 (예컨대, ALS, 척수운동위축(spinal motor atrophy), 태이-삭스 병(Tay-Sach's), 산도프병(Sandoff disease), 가족성 연축성 하지마비(familial spastic paraplegia)), 신경퇴행성 질환 (예컨대, 가족성 알츠하이머병, 프리온 관련 질환, 소뇌조화운동불능(cerebellar ataxia), 프리드리히 조화운동불능(Friedrich's ataxia), SCA, 윌슨병(Wilson's disease), RP, ALP, 부신백색질형성장애증(Adrenoleukodystrophy), 멘케의 Sx(Menke'sSx), 피질밑 경색증을 수반하는 뇌 보통염색체 우성 동맥병증(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts(CADASIL); 척수근육위축(spinal muscular atrophy), 가족성 ALS, 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 샤코 마리 투스 병(Charcot Marie Tooth disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 폰-힙펠 린도우 병(von-Hippel Lindau), 유약 엑스 증후군(Fragile X), 경련성 양측하지마비(spastic paraplesia), 정신 장애 (예컨대, 공황증후군(panic syndrome), 일반불안장애(general anxiety disorder), 모든 유형의 공포증후군(phobic syndromes), 조증(mania), 조울병(manic depressive illness), 경조병(hypomania), 단극 우울(unipolar depression), 우울증(depression), 스트레스장애(stress disorder), PTSD, 신체형장애(somatoform disorder), 성격장애(personality disorder), 정신병(psychosis), 및 정신분열병(schizophrenia)), 및 약물 의존(예컨대, 알코올, 정신자극제(psychostimulants)(예컨대, 농축 코카인(crack), 코카인, 스피드(speed), 메스(meth)), 아편유사제(opioids), 및 니코틴), 결절 경화증(tuberous sclerosis), 와덴버그 증후군(Wardenburg syndrome), 뇌졸중(stroke)(예컨대, 혈전(thrombotic), 색전(embolic), 혈전색전성(thromboembolic), 출혈(hemorrhagic), 정맥수축성(venoconstrictive), 및 정맥(venous)), 운동 장애(예컨대, PD, 근육긴장이상(dystonia), 양성본태떨림(benign essential tremor), 지연근육긴장이상(tardive dystonia), 지연발생운동이상증(tardive dyskinesia), 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome)), 실조증 증후군, 교감신경계 장애(예컨대, 샤이 드레거(Shy Drager), 올리브교뇌소뇌퇴행(olivopontoicerebellar degeneration), 줄무늬체흑질변성(striatonigral degeneration), PD, HD, 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome), 작열통(causalgia), 복합 국소 동통 증후군 유형(complex regional pain syndrome type) Ⅰ 및 Ⅱ, 당뇨성 신경병증, 및 알코홀성 신경병증), 뇌신경장애(예컨대, 삼차신경병증(trigeminal neuropathy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 메니에르 증후군(Menier's syndrome), 혀인두신경통(glossopharangela neuralgia), 삼킴곤란(dysphagia), 발성장애(dysphonia), 및 뇌신경마비(cranial nerve palsy)), 척수병증(myelopathy), 외상성 뇌 및 척수 손상, 방사선 뇌 손상, 다발경화증, 수막염후증후군, 프리온 질환, 척수염, 신경근염, 신경병증(예컨대, 길랑-바레 증후군, 이상단백혈증(dysproteinemia) 관련 당뇨, 트랜스사이레틴-유도 신경병증(transthyretin-induced neuropathy), HIV 관련 신경병증, 라임병(Lyme disease) 관련 신경병증, 헤르페스 조스터(herpes zoster) 관련 신경병증, 손목굴증후군(carpal tunnel syndrome), 발목굴증후군(tarsal tunnel syndrome), 아밀로이드 유도 신경병증, 나병신경병증(leprous neuropathy), 얼굴마비(Bell's palsy), 압박신경병증(compression neuropathy), 사르코이드증 유도 신경병증(sarcoidosis-induced neuropathy), 다발뇌신경염(polyneuritis cranialis), 중금속 유도 신경병증(heavy metal induced neuropathy), 전이금속유도 신경병증(transition metal-induced neuropathy), 약물유도 신경병증(drug-induced neuropathy)), 뇌축삭손상, 외상 관련 뇌병증 및 만성 피로 증후군을 포함한다. 상기 장애 모두는 본원에 기재된 조합물 및 방법으로 치료될 수 있다.

조성물의 투여

메만틴의 속방성 제형(예컨대, 나멘다)은 일반적으로 낮은 용량(예컨대, 5㎎/일)으로 투여되며 치료적으로 효과적인 항정 상태 혈청 농도에 도달시키기 위한 시간에 걸쳐, 점진적으로 빈도 및 용량을 증가시켜 투여한다. 제조사의 권고에 따라, 메만틴의 속방성 제형인 나멘다를 하루 5 ㎎의 용량으로 대상에게 최초 투여하였다. 시기(period of time) 후, 대상에게 이 용량으로 하루 2번 투여하였다. 그 후, 대상에 하루에 5 ㎎ 및 10 ㎎의 용량으로 투여하였으며, 마지막으로 10 ㎎의 나멘다를 하루에 2번 투여하였다. 이 입증된 투약 요법으로, 치료적으로 효과적인 항정 상태의 혈청 농도는 치료 개시 후 30일 이내에 달성될 수 있다. (예컨대, 22.5 ㎎의 일정한 일일 용량으로) 서방성 제형을 사용하여, 치료적으로 유효한 항정 상태 농도는 용량 점증 요법의 사용 없이 실질적으로 더 빨리 수득될 수 있다. 상기 농도는 치료 개시 후 13일 내에 달성될 것으로 예측된다. 또한, 서방성 제형에 대한 각 흡수기 동안의 기울기는 나멘다에 대한 기울기에 비해 낮다(이를테면, 가파르지 않다). 따라서, 서방성 제형의 dC/dt는, 속방성 방출 제형에 비해 더 많은 용량이 투여됨에도 불구하고 속방성 방출 제형에 상대적으로 감소된다. 이 모델에 기초하여, 치료 개시로부터 치료 동안 쭉, 대략 최고 강도 용량인(또는 치료적 유효 용량에 효과적으로 도달되는 용량) 양으로 메만틴의 서방성 제형이 대상에 투여될 수 있다. 따라서, 용량 점증은 요구되지 않는다. 유사하게, 본원에 기술된 제어 방출법은, 용량 점증을 요구하지 않고 조합물의 투여를 가능케 하는 다른 NMDAr 길항제 또는 ACheI에 대한 dC/dT를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

조합물로의 대상의 치료는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 조합물을 사용하는 치료의 효능은 바람직하게는 정량적 방법, 예컨대, 유해 증상, 행동 또는 공격의 빈도의 감소, 지속된 악화 증상의 시간 증가를 적는 것에 의해 대상의 증상을 검사하는 것으로 평가된다. 성공적인 치료에서는, 대상의 상태가 개선될 것이다 (이를테면, 재발 빈도가 감소되거나, 지속된 진행에 대한 시간이 증가될 것이다).

도 1A는 메만틴의 제어 방출 제형(나멘다) 및 메만틴의 서방성 제형(NPI- 6601, NPI-6701, 및 NPI-6801)을 나타내는 그래프이다. 상기 서방성 제형은 22.5 ㎎의 메만틴을 함유한다. 이들 용해 프로파일은, 매체로서 물을 사용하는 USP Ⅱ 패들 시스템으로 수득하였다.

도 1B는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지(Gastro-Plus software package) v.4.0.2에 의해 수득된, 메만틴의 속방성 제형(나멘다) 및 메만틴의 서방성 제형(NPI-6601, NPI-6701, 및 NPI-6801)의 투약 후 24시간에 걸쳐, 예측된 혈장 혈액 수치를 나타내는 그래프이다. 상기 서방성 제형은 22.5 ㎎의 메만틴을 함유한다.

도 1C는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지 v.4.0.2에 의해 수득된, 메만틴의 속방성 제형(나멘다) 및 메만틴의 서방성 제형(NPI-6601, NPI-6701, 및 NPI-6801)에 대한 항정 상태에서의, 예측된 혈장 혈액 수치를 나타내는 그래프이다. 상기 서방성 제형은 22.5 ㎎의 메만틴을 함유한다.

도 2는 A) 서방성(SR) 메만틴(고속) - 속방성(IR) 도네페질(NPI-6170), B) SR 메만틴(중속)- IR 도네페질(NPI-6270) 및 C) SR 메만틴(저속)- IR 도네페질(NPI-6370)의 용해 프로파일을 나타낸다.

도 3은 A) SR 메만틴(고속) - SR 도네페질(고속)(NPI-6171), B) SR 메만틴 (중속)- SR 도네페질(고속)(NPI-6271) 및 C) SR 메만틴(저속)- SR 도네페질(고속)(NPI-6371)의 용해 프로파일을 나타낸다.

도 4는 A) SR 메만틴(고속) - SR 도네페질(중속)(NPI-6172), B) SR 메만틴 (중속)- SR 도네페질(중속)(NPI-6272) 및 C) SR 메만틴(저속)- SR 도네페질(중속)(NPI-6372)의 용해 프로파일을 나타낸다.

도 5는 A) SR 메만틴(고속) - SR 도네페질(저속)(NPI-6173), B) SR 메만틴 (중속)- SR 도네페질(저속)(NPI-6273) 및 C) SR 메만틴(저속)- SR 도네페질(저속)(NPI-6373)의 용해 프로파일을 나타낸다.

도 6은 A) SR 메만틴(고속) - IR 도네페질(NPI-6170), B) SR 메만틴 (고속)- SR 도네페질(저속)(NPI-6173), C) SR 메만틴(중속)- SR 도네페질(중속)(NPI-6272), D) SR 메만틴(저속)- IR 도네페질(NPI-6370)과 같은 조성물에 대해 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지 v.4.0.2에 의해 수득한 혈장 농도를 나타낸다.

도 7은 SR 메만틴 - SR 도네페질 제형(NPI-6272) 및 IR 메만틴 - IR 도네페질 제형에 대해 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지 v.4.0.2에 의해 수득한 혈장 농도를 나타낸다.

도 8은 본 발명의 다양한 IR 제형 및 SR 제형의 약동학적 특성을 나타낸다.

본 발명은 하기의 비한정적 실시예로 설명될 것이다.

실시예 1: 최적의 항정 상태 농도 비율의 인 비보 측정 방법 ( C _ratio _, _ss )

용량 범위 연구는 예를 들어, 치매 모델(Van Dam 등에 의해 기술된 APP23 마우스 모델 (Psychopharmacology 2005, 180(1):177-190 참조), 또는 Dong 등에 의해 기술된 Tg2576 모델 (Psychopharmacology 2005, 181(1):145-152)을 사용하여 수행하였다. 이소볼릭(isobolic) 시험은, 약물을 그들의 EDXXs 분획들을 조합하여 ED100이 되도록 (예컨대, ED50:ED50 또는 ED25:ED75)한 후 수행하였다. 데이터의 곡선도를 그렸다. 그래프 상의 ED50 점 사이의 직선 아래에 위치한 시험 점(point)은 상승, 선에 존재하는 점은 부가 효과(additive effect), 그리고 선 위의 점은 억제 효과의 표시이다. 이소볼릭 선으로부터의 최대 편차 점이 최적 비율이다. 이는 최적 항정 상태 비율(Cratio, ss)이고, 작용제의 반감기에 따라 조정된다. 유사한 프로토콜이 다양한, 확인된 동물 모델에 적용될 수 있다.

실시예 2: NMDAr 길항제 및 ACheI 의 조합

본 발명의 조성물에 대한 대표적 조합 범위 및 비율이 하기에 제공된다.

표 3: 조합 치료에 대한 성인 용량 및 비율

	ACheI 양, ㎎/일/ ACheI:NMDA 비율 범위)
NMDA 약물 ㎎/일	도네페질/ 아리셉트^?	리바스티그마인/ 엑셀론 ^?	갈란타민/ 레미닐^?	타크린/ 코그넥스^?	후퍼진-A	메트리포 네이트
메만틴/ 2.5-80	1-20 (0.012-8)	1-24 (0.012-9.6)	3-48 (0.038-19)	8-160 (0.1-64)	0.02-0.8 (0.0025- 0.32)	8-80 (0.1-32)
아만타딘/ 50-400	1-20 (0.0025- 0.4)	1-24 (0.0025- 0.48)	3-48 (0.0075- 0.96)	8-160 (0.02-3.2)	0.02-0.8 (0.0005- 0.016)	8-80 (0.02-1.6)
리만타딘/ 50-200	1-20 (0.005- 0.4)	1-24 (0.005- 0.48)	3-48 (0.015- 0.96)	8-160 (0.04-3.2)	0.02-0.8 (0.0001- 0.016)	8-80 (0.04-1.6)

실시예 3: 메만틴 및 갈란타민의 방출 프로파일

메만틴 및 갈란타민의 조합물에 대한 방출 프로파일을 하기의 표 4에 나타내었다. 누적 분획(fraction)은 제형 매트릭스로부터 혈청 또는 장(gut) 환경으로 방출된 약물 성분의 양 (예컨대, 미국 특허 제4,839,177호) 또는 용해 매체로서 물을 사용하여 USP Ⅱ 패들 시스템으로 측정된 값이다.

표 4: 메만틴 및 도네페질의 방출 프로파일

	메만틴 T1/2 = 60시간	갈란타민 T1/2 = 7시간
시간	누적 분획 A	누적 분획 B
1	0.2	0.2
2	0.3	0.3
4	0.4	0.4
8	0.5	0.5
12	0.6	0.6
16	0.7	0.7
20	0.8	0.8
24	0.9	1.0

실시예 4: 메만틴 및 갈란타민의 조합을 함유하는 정제

메만틴 및 갈란타민의 투여를 위한 연장된 방출 조제 형태는 세 개의 개별적인 구획으로 제조된다. 각각 상이한 방출 프로파일을 갖도록 제조된 세 개의 개별적 압축 정제를 젤라틴 캡슐 내로 충진시킨 후, 밀폐시킨다. 상기 세개의 정제의 성분은 하기와 같다.

표 5: 속방성 조제 형태

성분	기능	정제 당 양
정제 1(속방성):
메만틴	활성 작용제	0 ㎎
갈란타민 HBr	활성 작용제	10.25 ㎎
디칼슘 포스페이트 디하이드레이트	희석제	26.6 ㎎
미정질 셀룰로스	희석제	26.6 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트	붕해제	1.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트	윤활제	0.6 ㎎

표 6: 지연 방출성(3-5 시간) 조제 형태

성분	기능	정제 당 양
정제 2(3-5시간 방출)
메만틴	활성 작용제	10 ㎎
갈란타민 HBr	활성 작용제	10.25 ㎎
디칼슘 포스페이트 디하이드레이트	희석제	26.6 ㎎
미정질 셀룰로스	희석제	26.6 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트	붕해제	1.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트	윤활제	0.6 ㎎
Eudragit RS30D	지연 방출	4.76 ㎎
탈크	코팅 성분	3.3 ㎎
트리에틸 시트레이트	코팅 성분	0.95 ㎎

표 7: 지연 방출성(7-10 시간) 조제 형태

성분
정제 3(방출 지연 7-10시간)
메만틴	활성 작용제	12.5 ㎎
갈란타민 HBr	활성 작용제	5.125 ㎎
디칼슘 포스페이트 디하이드레이트	희석제	26.6 ㎎
미정질 셀룰로스	희석제	26.6 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트	붕해제	1.2 ㎎
마그네슘 스테아레이트	윤활제	0.6 ㎎
Eudragit RS30D	지연 방출	6.5 ㎎
탈크	코팅 성분	4.4 ㎎
트리에틸 시트레이트	코팅 성분	1.27 ㎎

정제는 유동층 과립기(fluidized-bed granulator)를 사용하여 개별적 약물 입자 및 그외 코어(core) 성분의 습식 과립에 의해 제조되거나, 또는 성분 혼합물의 직접 압축에 의해 제조된다. 정제 1(표 5)은 속방성 조제 형태로서, 활성 작용제는 투여 후 1-2 시간 이내에 방출된다. 이는 통용되는 조제 형태의 dC/dT 효과를 피하기 위해 메만틴을 함유하지 않는다. 정제 2(표 6) 및 정제 3(표 7)은, 스프레이 코팅 등과 같은 통상적인 코팅 기술을 사용하여 수행될 수 있는 바와 같이 지연 방출 코팅 물질로 코팅된다. 상기 표에 나열한 특정 성분들은 이외의 기능적으로 상응하는 성분, 예컨대, 희석제, 결합제, 윤활제, 충진제, 코팅제 및 기타 등등으로 치환될 수 있다.

환자에게 캡슐의 경구 투여는, 실질적으로 즉시 일어나는 제1 정제로부터 갈 란타민의 최초 방출, 투여 후 3-5시간에 일어나는 제2 정제로부터의 메만틴 및 갈란타민의 방출, 및 투여 후 7-10시간에 일어나는 제3 정제로부터의 메만틴 및 갈란타민의 방출인 3개의 펄스(pulse)를 갖는 방출 프로파일을 유발한다.

실시예 5: 메만틴 또는 도네페질을 함유하는 펠렛

메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl) 함유 펠렛은 습윤체화(wet massing)에 의해 제조되었다. 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl)을 칭량하고, No.20 체를 통과시켜 저전단 플레너터리 혼합기(low shear planetary mixer)의 볼(bowl) 내로 체질하였다. 여기에, 미정질 셀룰로스를 칭량하고 No.20 체를 통과시켜 첨가하고, 주걱으로 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl)과 혼합한 후, 낮은 속도에서 플레너터리 혼합기로 혼합하였다. 정확하게 칭량한 Eudragit NE 400를 분말 블렌드에 점진적으로 첨가하고, 전체적인 분포를 위해 첨가 사이에 충분한 시간을 둔다. 바닥에 축적되는 것을 막고 재료를 성기게 하도록 바닥을 주기적으로 긁어준다. 정제수를 10 mL 증가량(increments)으로 혼합물에 혼합하고 (이의 처음은 Eudragit NE 400를 함유한 비커를 헹구기 위해 사용하였다) 압출에 적당하도록 균일한 블렌드가 수득될 때까지 혼합하였다. 시험적 배치(batch)는 10 내지 50 ml 물로 제조하였다. 습윤체화 후 종래기술에서 자명한 절차에 의해 압출, 구형화(spheronization) 및 건조하였다.

표 8: 메만틴 HCl 을 함유하는 펠렛

성분	공급자	제형 내 백분율 ¹	배치 당 고체 무게 (그램)	배치 당 목표 무게 (g)	배치 당 실제 무게 (g)
메만틴 HCl		20.0%	50.0	50.0	50.00
Eudragit NE 40D	Degussa	30.0%	75.0	187.5	187.50
미정질 셀룰로스 (Avicel PH 101)	FMC Corp	50.0%	125.0	125.0	125.00
정제수		N/A	N/A	50.0	10.0
	총	100.0%	250.0	N/A	N/A
¹최종 생성물에서의 고체에 기초함

표 9: 도네페질 HCl 을 함유하는 펠렛

성분	공급자	제형 내 백분율 ¹	배치 당 고체 무게 (그램)	배치 당 목표 무게 (g)	배치 당 실제 무게 (g)
도네페질 HCl		20.0%	40.0	40.0	39.98
Eudragit NE 40D	Degussa	30.0%	60.0	150.0	150.05
미정질 셀룰로스 (Avicel PH 101)	FMC Corp	50.0%	100.0	100.0	100.00
정제수		N/A	N/A	50.0	10.0
	총	100.0%	200.0	N/A	N/A
¹ 최종 생성물에서의 고체에 기초함

실시예 6: 메만틴 HCl / 도네페질 HCl 제형

서방성(SR) 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl)의 고속(fast) 및 중속(medium) 제형은, 20% 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl) 펠렛에 Opadry(최종 펠렛 중량의 2%)를 서브코트(subcoat)한 후, 기능적 코팅(functional coating)인 Surelease (25% Surelease로부터 제조된 15% 분산)를 적용하여 수득된다.

서방성(SR) 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl)의 저속(slow) 제형은, 20% 메만틴 HCl (또는 도네페질 HCl) 펠렛에 Opadry(최종 펠렛 중량의 10%)를 서브코트(subcoat)하고, 기능적 코팅인 가소화된 Eudragit RS (최종 펠렛 중량의 35%) 및 트리에틸시트레이트(가소제, 기능적 코팅의 10%)를 적용하여 수득된다.

표 10: 메만틴 SR 제품

제품	SR 메만틴 펠렛 (고속)		SR 메만틴 펠렛 (중속)		SR 메만틴 펠렛 (저속)
"Label Claim" (mg 활성/mg 펠렛)	0.164		"고속" 40% 및 "저속" 60%의 블렌드		0.100
샘플 무게 (mg 펠렛) 16시간 "분석" 값 (방출된 mg)	134.6 23.41	136.2 23.44			207.9 17.97	208.9 18.24
"분석" 값 (mg 활성/mg 펠렛)	0.174	0.172			0.0864	0.0873
평균 분석 값 (mg 활성/mg 펠렛)	0.173				0.0869
22.5 mg 용량에 대한 펠렛의 양 (mg)	130.0		52.0	155.4	259.0

표 11: 도네페질 속방성 ( IR ) 제품

제품	IR 도네페질 HCl
"Label Claim" (mg 활성/mg 과립화)	0.0357
샘플 무게 (mg 펠렛)	140.6	143.7
"분석" 값 (방출된 mg)	4.25	4.28
"분석" 값 (mg 활성/mg 과립화)	0.0302	0.0298
평균 분석 값 (mg 활성/mg gran)	0.030
5 mg 용량에 대한 과립화의 양 (mg)	166.7

표 12: 도네페질 SR 제품

제품	SR 도네페질 HCl 펠렛 (고속)		SR 도네페질 HCl 펠렛 (중속)		SR 도네페질 HCl 펠렛 (저속)
"Label Claim" (mg 활성/mg 펠렛)	0.180		0.166		0.156
샘플 무게 (mg 펠렛) 113.8		113.9	135.6	135.5	128.8	128.3
16시간 "분석" 값 (방출된 mg)	20.03	20.00	23.26	23.46	19.27	19.86
"분석" 값 (mg 활성/mg 펠렛)	0.176	0.176	0.172	0.173	0.150	0.155
평균 분석 값 (mg 활성/mg 펠렛)	0.176		0.172		0.152
5 mg 용량에 대한 펠렛의 양 (mg)	28.4		29.0		32.8

실시예 7: 메만틴 - 도네페질 조합의 조제 제형

메만틴 및 도네페질의 여러 조합물들은 표 13에 나타낸 바와 같이 경질 젤라틴 캡슐 내에 각각의 펠렛을 충진하여 제조되었다. 개별적으로 제조된 펠렛은 0.1: 100 내지 100:0.1, 보다 바람직하게는 1:100 내지 100:1, 가장 바람직하게는 1:10 내지 10:1 범위의 메만틴 대 도네페질 펠렛의 제조 비율의 융통성을 제공한다.

표 13: 메만틴 - 도네페질 조제 조합들

제품	메만틴 고체 중량/조제 단위 제형 (mg)	도네페질 고체 중량/조제 단위 제형 (mg)
NPI-6170	130.0 SR(고속)	166.7 IR
NPI-6270	52.0 SR(고속) 155.4 SR(저속)	166.7 IR
NPI-6370	259.0 SR(저속)	166.7 IR
NPI-6171	130.0 SR(고속)	28.4 SR(고속)
NPI-6271	52.0 SR(고속) 155.4 SR(저속)	28.4 SR(고속)
NPI-6371	259.0 SR(저속)	28.4 SR(고속)
NPI-6172	130.0 SR(고속)	29.0 SR(중속)
NPI-6272	52.0 SR(고속) 155.4 SR(저속)	29.0 SR(중속)
NPI-6372	259.0 SR(저속)	29.0 SR(중속)
NPI-6173	130.0 SR(고속)	32.8 SR(저속)
NPI-6273	52.0 SR(고속) 155.4 SR(저속)	32.8 SR(저속)
NPI-6373	259.0 SR(저속)	32.8 SR(저속)
SR = 서방성, IR = 속방성

실시예 8: 용해 프로파일

(실시예 7에 나타난 바와 같은) 다양한 메만틴-도네페질 조합의 용해 프로파일은, 용해 매체로서 물을 사용하고, 37.0±0.5℃의 온도에서, 50rpm의 USP 타입 Ⅱ (패들) 용해 시스템으로 수득되었다 (도 2A-2C, 3A-3C, 4A-4C 및 5A-5C).

용해 분석을 위해, 메만틴 및 도네페질 용해액 10mL 을 3mL의 0.1% 포름산으로 희석하였다. 메만틴 및 도네페질의 표준품 또한 제조하였으며, 3mL의 0.1% 포름산으로 희석하였다. 상기 희석된 용액 또는 표준품의 분취물(aliquot) 1mL을 HPLC 바이알(vial) 내로 옮겼다. 상기 용액 또는 표준품의 분취물 10 μL을 분석 을 위해 LC/MS/MS 상에 투입하였다. C18 역상(reversed phase) 컬럼(Phenomenex, Luna 5μ, 페닐-헥실 50 ×2㎜)이 분석을 위해 사용되었다. 메만틴 및 도네페질은 내재적 방해 물질로부터 분리된 후, 질량을 정량하기 위해 33% 아세토나이트릴, 33% 메탄올 및 34% 포름산의 이동상으로 하여 HPLC 컬럼으로부터 순차적으로 용리되었다. 180.51>162.70 및 380.14>288.18의 질량 대 전하 비율 (mass-to-charge, m/z)로 세팅된 질량 분석기가 메만틴 및 도네페질 각각을 검출하고 정량하기 위해 사용되었다. 데이터는 자동화 데이터 획득 시스템(Analyst 1.2, Applied Biosystems, Foster City, CA)으로 처리하고 계산하였다.

실시예 9: IR 및 SR 메만틴 - 도네페질 제형의 방출 프로파일

인 비보 방출 프로파일은 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지 v.4.0.2로 수득하였다 (도 6A-6E, 7). 대표적인 인간 PK 방출 프로파일은 도 7에 나타내었다. 실시예 5-7에 따라 제조된 제어 방출 조합물 제품에 대한 방출 프로파일 및 약동학적 성질은 현재 시판품의 IR 투여와 비교하여 도 7 및 도 8의 표에 나타내었다. IR 투여는, 제조자의 권고에 따라 경구 투약하였다 (5 ㎎ 메만틴 q.d., 5 ㎎ BID에 기초하여 매주 증가시킴, 아침에 10 ㎎ 및 저녁에 5 ㎎, 그리고 그 후 10 ㎎ 메만틴 b.i.d.; 2주간 5 ㎎ 도네페질 q.d., 그 후 10 ㎎ 도네페질 q.d.까지 증가시킴). SR 제형 NPI-6272에 대해, 22.5 ㎎ 메만틴 및 10 ㎎ 도네페질을, 활성 작용제를 도 4B에 나타낸 바와 같이 방출하는 제어 방출 경구 전달 제형으로 제공하였다. SR 제품 dC/dT는 메만틴 및 도네페질 둘 모두에 대해 동일한 용량의 IR 형태에 비해 상당히 낮다. 측정한 바, 22.5 ㎎의 메만틴에 대한 dC/dT는 5 ㎎ IR 조제 형태에 대한 dC/dT와 유사하였다. 따라서, SR 제형은 각 환자에게 투여 동안 약물의 더욱 점진적인 증가를 제공한다.

소망하는 방출 프로파일의 수득에 추가로, 이 조합 제형은 더 높은 양의 NMDAr 길항제 및 ACheI로도, 바람직한 감소하는 Cmax/Cmean을 나타내며, 따라서 본 발명은 증가된 치료 효과를 위해, 다른 것들에서 요구될 수 있는 점증 없이, 보다 큰 용량을 제공할 수 있다. 또한, 증가된 용량은 치료 작용제의 더욱 적은 빈도의 투여를 허여한다.

실시예 10: 메만틴 및 리바스티그마인의 연장 방출을 제공하는 패치

상기한 바와 같이, NMDAr 길항제의 연장 방출성 제형은 국소 투여를 위해 제형화된다. 메만틴 경피 패치 제형은 예를 들어, 미국 특허 제6,770,295호 및 제6,746,689호에 기술된 바와 같이 제조된다.

접착형 아크릴레이트 약물(drug-in-adhesive acrylate)의 제조를 위해, 5 g의 메만틴 및 1 g의 리바스티그마인을 10 g의 에탄올에 녹이고, 이 혼합물을 20 g의 Durotak 387-2287(National Starch & Chemical, 미국)에 첨가한다. 상기 약물 겔을 코팅 장비(예컨대, RK Print Coat Instr. Ltd, Type KCC 202 컨트롤 코터)를 사용하여 지지막(backing membrane, Scotchpak 1012; 3M Corp., 미국) 위에 코팅한다. 습층(wet layer)의 두께는 400 ㎛이다. 적층은 실온에서 20분간 건조된 후, 40℃에서 30분간 건조된다. 폴리에스테르 방출 라이너(liner)는 건조된 약물 겔 상에 적층된다. 시트를 패치로 자르고, 사용 전까지 2-8℃에서 (주머니에 포장하여) 저장한다. 패치 내 메만틴의 농도는 5.6 내지 8 ㎎/㎠ 범위이고, 리바스티그마인은 1.1 내지 1.6 ㎎/㎠ 범위이다. 성분의 거의 지속적인 주입은, 최적의 치료 효과를 수득하기 위한 본 발명의 조합물의 첨가제 또는 상승 효과를 최대화하는 시간에 걸쳐 보다 더 일관된 Cratio를 제공한다.

실시예 11: 연장 방출 메만틴 , 연장 방출 도네페질 조합으로 알츠하이머 환자에서의 다중 투여 안전성 연구

메만틴 및 도네페질의 연장 방출 조합 제형의 안전성 및 약동성을 측정하기 위한 연구는 하기와 같다. 연구 결과로 더 높은 용량에서의 유해 반응의 빈도뿐만 아니라 약동학적 파라미터의 사정의 평가가 기대된다.

목적	약물의 반복 투여량의 안전성 및 약동학 측정
용량:	이전의 단일 상승 투여(SAD) 연구에 기초하여, 예컨대 22.5 ㎎ 메만틴 SR + 4 ㎎ 도네페질 SR, 45 ㎎ 메만틴 SR + 4 ㎎ 도네페질 SR, 또는 45 ㎎ 메만틴 SR + 8 ㎎ 도네페질 SR, 30일 동안 QD
동시대조구	메만틴 IR 또는 메만틴 IR + 도네페질 IR (둘 모두 제조자의 표지에 따라 투여)
경로:	경구
대상 집단:	알츠하이머형 치매로 진단된 남성 또는 여성. (연령 범위 50-80?)
구조:	4 암(arm)
연구 부위:	TBD
맹검:	단순 맹검법
대상 지정 방법:	각 군 내에서 동일 수의 남성 및 여성을 무작위로, 군 내에서는 동일 연령 분포
총 샘플 크기:	24 대상, 투여 암(arm) 당 6
1차 효능 엔드포인트:	없음
유해 반응:	고용량의 메만틴 또는 도네페질에 대해 보고된 (현기증, 두통, 착란, 변비, 고혈압, 기침, 구역, 설사, 구토를 포함하는)행동적, 심혈관 및 위장 효과에 대해 적어도 하루에 두번 모니터링.
혈액 수집	카눌라를 이용하여 연구 기간의 첫날은 종일, 그 후 연구의 나머지 동안은 하루 2-4번
분석	메만틴, 도네페질 및 잠재적으로 다른 물리적 파라미터, 유해 반응을 측정하는 분석법

실시예 12: 연장 방출 메만틴 , 연장 방출 도네페질 조합으로 알츠하이머 환자의 치료.

메만틴 및 도네페질의 두 연장 방출 조합 제형의 효능을 측정하기 위한 연구는 하기와 같다. 연구 결과는 유효 반응의 증가 없이(용량 점증 없는 투여 검체의 내약성 확인(예컨대, 투약 기간 내내 실질적으로 동일한 용량의 메만틴 및 도네페질의 투여)), 보다 빠른 효능의 개시의 확립을 기대케한다.

목적	용량 점증 없는 조합 치료의 효능 측정
연구 용량:	22.5 ㎎ 메만틴 SR + 4 ㎎ 도네페질 SR, 45 ㎎ 메만틴 SR + 4 ㎎ 도네페질 SR
동시대조구	메만틴 IR (나멘다) 또는 메만틴 IR + 도네페질 IR(아리셉트) 둘 모두 (2004의) 제조자의 투여 표지에 따름
경로:	경구
대상 집단	알츠하이머형 치매로 진단된 남성 또는 여성. (연령 범위 50-80)
구조:	4 암(arm)
연구 부위:	다중 지점
맹검:	단순 맹검법
대상 지정 방법:	각 군 내에서 동일 수의 남성 및 여성을 무작위로, 군 내에서는 동일 연령 분포
총 샘플 크기:	400 대상, 암(arm) 당 100
1차 효능 엔드포인트:	7,14,21,42,64,84일에 ADAS-Cog, SIBIC, HAM-D 또는 신경정신과적 척도의 향상
효능 모니터링:	처음 4주간 동안은 1주일에 두번 모니터링, 그 후 1주일에 한번 모니터링.
유해 반응:	고용량의 메만틴 또는 도네페질에 대해 보고된 (어지러움, 두통, 착란, 변비, 고혈압, 기침, 구역, 설사, 구토를 포함하는)행동적, 심혈관 및 위장 효과에 대해 적어도 하루에 두번 모니터링.
혈액 수집:	카눌라로 하기의 시점에 수집: 1일: 0,4,8,12 시간 2,4,6,8,10,12,14,17,21,28,35,42,49,56,63,70,77,84일 pre-dose trough
분석:	효능, 유해 반응, 및 연구 약물을 측정하는 실험실 분석법

추가의 구체예는 청구항 내에 있다.

Claims

(a) 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(b) 도네페질 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서,

상기 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 연장 방출성 조제 형태(extended release dosage form)로 제공되고, 상기 연장 방출성 조제 형태는 투여 후 2시간 내지 4시간의 기간 동안 측정된 메만틴의 dC/dt가, 동일량의 메만틴의 속방성 형태(immediate release form)에 대하여 0 내지 Tmax 기간 동안 측정된 메만틴의 dC/dt의 50% 미만인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 경구용으로 제형화 되는 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하루 10mg 내지 80mg 용량 범위의 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 하루 1mg 내지 10mg 용량 범위의 도네페질 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도네페질 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 연장 방출성 형태로 제공되는 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐로 제형화 되는 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 중추신경계(CNS) 관련 병태의 치료용인 것인 약제학적 조성물.
청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 하루 1회로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 6에 있어서, 상기 CNS 관련 병태는 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 것인 약제학적 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 하루 1회로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
(a) 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(b) 도네페질 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트로서,

상기 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 연장 방출성 조제 형태(extended release dosage form)로 제공되고, 상기 연장 방출성 조제 형태는 투여 후 2시간 내지 4시간의 기간 동안 측정된 메만틴의 dC/dt가, 동일량의 메만틴의 속방성 형태(immediate release form)에 대하여 0 내지 Tmax 기간 동안 측정된 메만틴의 dC/dt의 50% 미만인 것인 키트.
청구항 10에 있어서, 상기 도네페질 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 연장 방출성 조제 형태로 제공되는 키트.
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