KR101301429B1

KR101301429B1 - 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법

Info

Publication number: KR101301429B1
Application number: KR1020077014323A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 티. 웬트; 티모시 제이. 풀츠; 세쓰 포터; 로렌스 알. 마이어슨; 티모시 버코트
Original assignee: 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-22
Publication date: 2013-08-30
Also published as: MX2007006120A; CA2588295A1; EP2343057A1; WO2006058059A3; RU2007122410A; AU2005309601A1; SG157415A1; JP2009173669A; BRPI0518483A2; RU2404750C2; JP2008520736A; EP1827385A2; IL183384A0; DE05852057T1; WO2006058059A2; CA2588295C; KR20070112763A; EP1827385B1

Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 길항제(예컨대, 메만틴)를 대상에게 투여하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ＮＭＤＡ 수용체 길항제를 포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ＮＭＤＡ 길항제의 투여 방법 {COMPOSITION COMPRISING A SUSTAINED RELEASE COATING OR MATRIX AND AN NMDA RECEPTOR ANTAGONIST, METHOD FOR ADMINISTRATION SUCH NMDA ANTAGONIST TO A SUBJECT}

본 발명은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAr) 길항제를 함유하는 조성물 및 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

급성 및 만성인 신경질환(neurological disease) 및 신경정신질환 (neuropsychiatric disease)은 세계에서 사망, 장애 및 경제적 소비의 주요 원인 중 하나이다. 이들 장애의 치료에 있어서 핵심적인 문제 중 하나는, 정상 및 비정상의 신경 기능을 모두 제어하는 통로 사이에서의 고도의 상호 작용이다.

N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체를 포함하는, 흥분성(excitatory) 아미노산 수용체는 광범위한 면의 정상 및 비정상의 중추신경계(CNS) 기능 모두에 관여하는 뇌에서의 흥분성 시냅스 전달(예컨대, 뉴런의 흥분)의 중요한 매개체이다. 상기 NMDA 수용체 및 이와 관련된 칼슘(Ca2+) 투과 이온 채널은 뇌 및 척수에서 공통된 흥분성 신경전달제인 글루타메이트(glutamate) 및 공동작용제(co-agonist)인 글리신(glycine)에 의해 활성화된다. NMDA 수용체(NMDAr)활성과 그의 결과인 Ca2+ 유입은 (학습과 기억에 상관된) 장기상승작용(long-term potentiation)에 필요하다.

이상(aberrant) 글루타메이트 수용체 활성은 예를 들어, 우울증 및 다른 신경정신병태, 파킨슨병(Parkinson's disease), 간질(epilepsy), 통증(pain), 근위축성측색경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis or Lou Gehrig's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)를 포함한 다수의 CNS 관련 병태에 영향을 끼쳐왔다. 상기 병태에서, 글루타메이트의 상승된 수치로부터 인과된 NMDA 수용체의 비정상적인 활성화는 수용체의 이온 채널의 지속적인 활성화를 야기할 수 있으며 (종종 밀리세컨드가 아닌 수분간 지속된다), 이에 의해 Ca2+를 축적하도록 한다. 이는 환자에서 증상에 따른 효과 및 신경 파괴 효과 모두를 야기한다.

메만틴(memantine) 및 아만타딘(amantadine)과 같은 특정 NMDAr 길항제는 혈액뇌관문(blood brain barrier)을 쉽게 넘어, 뇌 조직을 감싸는 세포외 유체 및 체혈청(systemic serum) 내에서 유사한 농도를 달성한다. 바람직하게는, NMDAr 길항제는 쇠약화시키는(debilitating) 부작용없이 상기 질환의 증상 또는 해로운 효과를 줄이기 위해 충분한 농도로 존재해야 한다. 그러나, 현재의 투약 형태에서 이 약물들은 상대적으로 긴 반감기를 가졌음에도 불구하고, 자주 투여되어야 하고, 치료제에 대한 초기 노출과 관련된 부작용을 피하기 위해 치료의 초기에 단계적 용량 증대(escalation)가 요구된다. 이는 적합한 지속적인 순응을 어렵게 하며, 이는 신경장애 또는 신경정신장애에 사용되는 치료 요법들의 복잡한 투약 일정에 의해 더욱 악화된다.

따라서, 신경장애의 진행을 치료 및 지연하기 위한 더 나은 방법 및 조성물이 요구된다.

일반적으로, 본 발명은 바람직하지 않은 부작용, 특히 CNS 부작용을 피함과 동시에 근원 질환의 증상 및 해로운 효과를 치료하기에 충분히 많은 양의 NMDAr 길항제를 환자에게 전달하도록 투여되는 약제학적 조성물들을 제공한다. 이들 조성물들은 현재 사용되는 것에 비해 더 낮은 빈도로 NMDAr 길항제를 투여하는데 사용될 수 있으며 (예컨대, 하루에 한번 (q.d)에 대해 하루에 두번(b.i.d) 또는 하루에 세번 (t.i.d)), 지속적인 순응성 및 간병인의 편의성을 증대시킬 수 있다. 이들 조성물들은 특히 유용하다. 이들 조성물들은 치료의 개시부터 치료적 유효량의 NMDAr 길항제를 제공하며, 또한 지속적인 순응도 및 지지도를 증가시키고, 보다 짧은 시간에 NMDAr 길항제의 치료적으로 유효한 항정 상태 농도에 도달할 수 있도록 하여 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물들은, 그들의 고안에 의해, 고용량의 NMDAr 길항제의 안전한 투여를 허여하며, 또한 다양한 징후(indication)에 대한 상기 작용제의 유용성을 증가시킨다.

바람직하게는, 상기 NMDAr 길항제는 원치않는 부작용을 감소시키면서, NMDAr 길항제의 치료적 이점을 극대화하기 위해 속방성 성분을 포함하거나 그렇지 않은, 제어 방출 형태 또는 연장 방출 형태로 제공된다. 조절 방출 성분(본원에서는 제어, 연장 또는 지연 방출 성분으로 언급함)의 부재시, NMDAr 길항제는 수분에서 수시간에 걸쳐 체액내로 방출되어 전달된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NMDAr 길항제, 및 코팅된 지연 방출 매트릭스, 지연 방출 매트릭스 또는 지연 방출 비드 매트릭스와 같은 지연 방출 성분을 함유한다. 한 실시예에서, 메만틴(예컨대 5-80 ㎎)이 중합체 매트릭스(예컨대, Eudragit), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 중합체 코팅(예컨대, Eudragit)을 이용하는 속방성 성분 없이 제형화된다. 상기 제형은 고형 정제 또는 과립으로 압축되며, Opadry® 또는 Surelease®와 같은 제어 방출 물질로 도포된다.

NMDAr 길항제들.

상기 NMDAr 길항제는 메만틴(memantine, 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄), 리만타딘(rimantadine, 1-(1-아미노에틸)아다만탄), 또는 아만타딘(amantadine, 1-아미노-아다만탄)과 같은 아미노아다만탄(aminoadamantane) 유도체뿐만 아니라 하기한 다른 것일 수 있다.

부형제( Excipients )

상기 부형제들은 벌킹제(bulking agent), 윤활제(lubricants), 활제(glidants), 및 방출 제어제를 포함할 수 있는 제형의 제조에 사용된다. 다수의 상기 물질들은 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenthieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에서 찾을 수 있으며, 당업자에게 통상적으로 알려져 있다. 사용된 특정 부형제들은 목표한 투약 빈도, 약물 방출 및 흡수의 기울기(slope), 및 투여 경로를 포함하는, 용량(dosage)의 투여에 대한 요건에 의해 결정될 것이다. 한 구체예에서, 제형은 카제인염(casein salt)을 포함하지 않는다.

조제 형태( Dosage form )

NMDAr 길항제는 현탁액, 캡슐, 정제, 좌약(suppository), 로션, 패취, 또는 장치(예컨대, 피하 이식 가능한 전달 장치 또는 흡입 펌프)로 제형화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 조제 형태는 구강 투여용(예컨대, 캡슐로서)으로 제공된다.

방출 프로파일 ( Release Profile )

본원에 기술된 조성물은 속방성(immediate release, IR) 제형에 비해 더 느린 인 비트로 용해(dissolution) 프로파일을 갖는 NMDAr 길항제와 같이 제형화된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 메만틴에 대한 속방성(IR) 제형은 현재 상업적으로 구할 수 있는 5㎎ 및 10㎎ 정제를 의미한다 (예컨대, 포레스트 레버러토리즈, 인크.의 나멘다(Namenda) 또는 실질적으로 나멘다와 같은 방출 프로파일을 갖는 제형); 또한 아만타딘의 속방성(IR) 제형은 현재 상업적으로 구할 수 있는 100㎎ 정제를 의미한다 (예컨대, 엔도 파마슈티컬즈, 인크.의 시메트렐(Symmetrel) 또는 실질적으로 시메트렐과 동일한 방출 프로파일을 갖는 제형). 이들 조성물들은 속방성(immediate release), 서방성(sustained release) 또는 연장 방출성(extended release), 지연 방출성(delayed release) 성분, 또는 이의 조합을 함유할 수 있다. 따라서, 본 조성물은, 37±0.5℃ 온도의 물에서, USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 사용하여 50 rpm에서 측정한 바, 방출된 NMDAr 길항제의 분율(fraction)이 0.01(0.297 + 0.0153*e^(0.515*t)) 이상 및 1-e^(-10.9*t) 미만으로 제형화될 수 있으며, 여기서 t는 시간(the time in hours)이며, t는 0을 초과하며 17 이하이다. 따라서, USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 50rpm에서 사용한, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 방출된 NMDAr 길항제의 분율은 15분에 93% 미만, 12시간에 7.7%-100%이다. 선택적으로, 방출된 NMDAr 길항제의 분율은 37±0.5℃ 온도의 물에서, USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 사용하여 50 rpm에서 측정한 바, 0.01(0.297 + 0.0153*e^(0.515*t)) 이상 및 1-e^(-0.972*t) 이하이며, 여기서 t는 시간(the time in hours)이며, t는 0을 초과하며 17 이하이다. 선택적으로, 방출된 NMDAr 길항제의 분율은 37±0.5℃ 온도의 물에서, 50 rpm의 USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 사용하여 측정한 바, 0.01(-2.75 + 2.75*e^(0.21*t)) 이상 및 1-e^(-0.40*t)이하이며, 여기서 t는 시간(the time in hours)이며, t는 0을 초과하며 17 이하이다. 따라서, 50rpm의 USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 사용하여, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 방출된 NMDAr 길항제의 분율은 한 시간에 0.1%-62% 사이, 두 시간에 0.2%-86% 사이, 여섯 시간에 0.6%-100% 사이, 10 시간에 2.9%-100%, 및 12시간에 7.7%-100% 사이의 범위일 수 있다. 선택적으로, USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 50rpm에서 사용하여, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 방출된 NMDAr 길항제의 분율은 한 시간에 0.6%-33% 사이, 두 시간에 1.4%-55% 사이, 여섯 시간에 6.9%-91% 사이, 10 시간에 19.7%-98%, 및 12시간에 31%-100% 사이의 범위일 수 있다. 선택적으로, 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 중성 pH를 갖는 용해 매체에서 측정된 바로서, 방출된 NMDA 수용체 길항제의 분율은 한 시간에 0.1%-20%, 두 시간에 5%-30%, 여섯 시간에 40%-80%, 10 시간에 70% 이상 (예컨대, 70%-90%), 및 12시간에 90% 이상(예컨대,90-95%) 사이의 범위일 수 있다. 예를 들면, 메만틴을 함유하는 제형은 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체 또는 중성 pH를 갖는 용해 매체(예컨대, 물 또는 완충수용액)에서, 한 시간에 0-60% 또는 0.1-20%, 두 시간에 0-86% 또는 5-30%, 여섯 시간에 0.6-100% 또는 40-80%, 10 시간에 3-100% 또는 50% 이상 (예컨대, 50-90%), 및 12시간에 7.7-100% 사이의 범위의 방출 프로파일을 가질 수 있다.

한 구체예에서 NMDAr 길항제는, 37±0.5℃ 온도의 물에서, 50rpm에서의 USP 타입 Ⅱ (패들) 디솔루션 시스템을 사용하여, 15분에 25%, 15%, 10%, 또는 5% 미만; 30분에 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10%, 및 16시간에 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 인 비트로 용해 프로파일을 갖는다. 바람직하게는, NMDAr 길항제는 1.2의 pH를 갖는 용해 매체에서 10시간에 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%가 용해된다.

바람직하게는, 본원에 기술된 조성물은 도 2A-2C에 나타낸 용해 프로파일과 실질적으로 동일한 인 비트로 프로파일을 가지며 또한, 실질적으로 동일한 일일 용량을 대상에게 투여한 후 도 2D에 나타난 바와 실질적으로 동일한 혈청 농도 프로파일을 수득한다.

인 비보 초기 방출율 ( Initial Rate of Release in vivo )

본원에서 사용한, “C”는 환자 샘플(예컨대, 혈액, 혈청, 및 뇌척수액)과 같은 생물학적 샘플 내의 약제학적 활성 성분의 농도이다. 상기 생물학적 샘플 내 약물의 농도는 당업계에 알려진 모든 표준 분석 방법에 의해서 측정될 수 있다. 용어 “Cmax”는 생물학적 샘플 내에 주어진 약물의 양에 의해 도달된 최고 농도를 나타낸다. 용어 “Cmean”은 시간이 흐름에 따른 샘플 내 약물의 평균 농도를 나타낸다. Cmax 및 Cmean은 약물의 투여와 관련된 특정 시기를 나타내기 위해 추가로 정의될 수 있다. 특정 환자 샘플 유형에서 최고 농도(“Cmax”)에 도달하기 위해 요구되는 시간은 “Tmax”로 나타낸다. 농도의 변화는 “dC”로 칭하며, 규정된 시간 동안의 변화는 “dC/dT”로 칭한다.

바람직하게는, NMDAr 길항제는 동일 양의 길항제의 속방성(IR) 제형에서 관찰된 것보다 더 느린 속도로 대상 샘플로 방출되며, 상기에서 생물학적 샘플 내의 변화율은 IR 제형에 대해 0 내지 Tmax의 기간 내에 규정된 기간에 걸쳐 dC/dT로 측정되며, 상기 dC/dT 비율은 상기 IR 제형(예컨대, 상업적으로 구할 수 있는 메만틴의 IR 제형인 나멘다)에 대한 비율의 약 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다. 일부 구체예에서, dC/dT 비율은 IR 제형에 대한 비율의 약 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다. 유사하게, 최초의 1, 2, 4, 6, 8, 10 또는 12시간 동안, 용해 스터디에서 측정된 본 발명의 NMDAr 길항제의 방출율은 동일한 NMDAr 길항제의 IR 제형의 비율의 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다.

바람직한 구체예에서, 조제 형태는 용량 점증 없이(non-dose escalating), 일일 2회 또는 일일 1회의 형태로 제공된다. 상기의 경우에서, 농도 램프(concentration ramp, 또는 Tmax 효과)는 감소될 수 있어, 시간 함수로서의 농도 변화(dC/dT)는 약물의 용량 점증에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하기 위해 변화된다. 예를 들어, dC/dT의 감소는 상대적으로 비례한 Tmax의 증가에 의해 달성될 수 있다. 따라서, Tmax 값의 2배 증가는 dC/dT를 약 2배율로 감소시킬 수 있다. 따라서, NMDAr 길항제는 Tmax의 관련 지연(associated delay)과 함께, 속방성(소위 IR) 조제 형태에 비해 확연하게 감소된 비율로 방출되어 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 24시간, 16시간, 8시간, 4시간, 2시간, 또는 적어도 1시간으로 Tmax의 이동(shift)를 제공하기 위해 제형화 될 수 있다. dC/dT의 관련 감소는 약 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 또는 적어도 0.8의 비율일 수 있다. 특정 구체예에서, 이는 상기 투여의 1시간 이내에 NMDAr 길항제가 순환계 또는 신경계로 30%, 50%, 75%, 90%, 또는 95% 미만 방출되어 달성된다.

선택적으로, 조절 방출 제형은 동일 용량의 동일한 NMDAr 길항제의 IR 제형들의 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만의 초기(예컨대, 투여 후 2시간부터 투여 후 4시간까지) 기울기를 갖는 혈장 농도 곡선을 나타낸다. 주어진 개체에 대한 정확한 기울기는 사용된 NMDAr 길항제, 전달된 양, 또는 일부 약제학적 활성 작용제의 경우는, 환자의 식사여부 등을 포함하는 다른 요인에 따라 다양할 것이다. 다른 용량, 예컨대 상기에 언급한 것들에 대한 기울기는 용량에 직접적으로 관련하여 다양하다.

본원에 기술한 서방성 제형 또는 투여 방법을 사용하여, NMDAr 길항제는 투여 후 최초 3, 5, 7, 9, 10, 12, 15, 또는 20일의 경과 내에 개체 내에서 치료적으로 유효한 항정 상태(steady state) 혈장 농도에 도달한다. 예를 들어, 본원에 기술된 제형은, 실질적으로 일정한 일일용량을 투여했을 때 (예컨대, 하루에 15㎎ 내지 80㎎ 사이, 바람직하게는 20㎎ 내지 65㎎ 사이, 더욱 바람직하게는 20㎎ 내지 45㎎의 용량범위), 용량 점증 요법(dose escalating regimen)을 사용한 때의 혈장 농도에 도달하는데에 요구되는 시간의 약 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 또는 그 미만의 항정 상태 혈장 농도에 도달할 수 있다.

감소된 Cmax , 연장된 Tmax

본 발명의 바람직한 구체예에서, NMDAr 길항제의 적어도 75%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 심지어 100%가 조절 또는 연장 방출 조제 형태로 제공되며, 이 조성물을 대상(예컨대, 인간과 같은 포유류)에게 투여하고, 상기 투여 후 약 1, 1.5, 2 시간 내지 적어도 6, 9, 12, 18, 21, 24 시간까지 상기 NMDAr 길항제는 약 2.5, 2, 1.5, 또는 1.0의 Cmax/Cmean을 갖는다. 원한다면, NMDAr 길항제의 방출은 단상(monophasic) 또는 다상(multiphasic) (예컨대, 이상(biphasic))일 수 있다. 바람직하게는, 상기의 투여 후 1시간 내에 연장 방출(extended release) 조제 형태의 NMDAr 길항제의 99%, 98%, 95%, 90%, 85%, 80%, 70%, 50%, 또는 30%가 남는다.

투약 빈도 감소( Dosing Frequency Reduction )

본 발명의 조성물 및 방법은 또한 투약 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, IR 형태로 투약할 때 보통 하루에 2 내지 4번 투여되는 NMDAr 길항제는 본원에 기술된 제형을 사용하여 하루에 한번 또는 두번, 대상에게 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 더 적은 빈도, 예컨대, 매2일, 매3일, 매주, 또는 매달 투여된다.

무 용량 점증( Non - dose escalation )

NMDAr 길항제의 속방성(IR) 제형은 일반적으로 용량 점증 방식으로 투여되며, 종종 치료적 양에 못미치는(subtherapeutic) 양의 작용제로 시작한다. 비록 약제학적 조성물에 대한 투약 조정 또는 차별이 외과의사에 의해 조정될 수 있지만, 본원에 기술된 조성물은 본질적으로 일정하게, 치료 초기부터 치료적 유효량으로 투여될 수 있으며, 그에 의해 환자 및 간병인의 순응성, 지지, 편의성이 개선된다.

또한, 본원에 기술된 조성물은 동일 작용제의 IR 제형에서 관찰된 것과 동일하거나 또는 더 적은 역효과를 나타내는, 더 높은 양의 NMDAr 길항제를 사용할 수 있도록 하며, 본원에 기술한 징후에 대한 NMDAr 길항제의 유용성을 증가시킨다.

치료 농도 및 효능까지의 시간이 감소됨( Reduced Time to Therapeutic Concentration and Efficacy )

치료의 개시부터 치료적 유효량으로 본원의 조성물을 투여하는 것은 더 짧은 기간(예컨대 용량 점증 요법에 비해 20%, 30%, 50%, 70%, 90% 미만의 시간)에 작용제의 항정 상태 수준의 달성을 가능하도록 하며, 따라서 통증 및 우울증, 초조(agitation), 양극성 장애(bipolar disorder) 및 약물 의존성(drug dependency)을 포함하는 신경정신 장애, 위축(withdrawal), 또는 내성(tolerance)과 같은 더 많은 급성 장애의 치료를 가능하게 한다.

치료받을 수 있는 병태 ( Conditions Amenable to Treatment )

본 발명의 조성물은 NMDA 수용체 활성의 규제완화(deregulation) 또는 상기 활성의 감소에서 비롯된 병태와 관련된 증상을 치료하거나 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있어 유익하다. 또한, 다수의 NMDAr 길항제들은 다른 알려진 활성(예컨대, 아만타딘의 도파민 활성, 리만타딘의 항바이러스 활성)을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 상태를 가지거나 가질 위험에 있는 임의의 대상에서 상기의 활성과 관련된 병태를 치료하거나, 방지하거나, 또는 경감하는데 유용하다. 대표적인 상태는 발작 장애(seizure disorder), 통증 증후군(pain syndrome), (운동신경질환(motor neuron disease), 척수병증(myelopathy), 신경근병증(radiculopathy), 및 교감신경계 장애(disorder of the sympathetic nervous system)을 포함하는) 신경변성질환(neurodegenerative disease), 치매(dementias), 뇌혈관 병태(cerebrovascular condition), 운동 장애(movement disorder), 뇌손상(brain trauma), 뇌신경장애(cranial nerve disorder), 신경정신장애(neuropsychiatric disorder), 및 (바이러스 관련 신경병증(viral associated neuropathy), 당뇨 관련 신경병증(diabetes associated neuropathy), 길랑-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome), 이상단백혈증(dysproteinemia), 트랜스사이레틴-유도 신경병증(transthyretin-induced neuropathy), 및 손목술증후군(carpal tunnel syndrome)을 포함하는)다른 신경병증 질환을 포함한다.

대체의 투여 경로( Alternate Routes of Administration )

한 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로, 또는 NMDAr 길항제의 경피 전달을 위한 패취로 제형화된다. 다르게는, 상기 조성물은 이들 투여 경로를 위해 다른 방법으로 제조될 수 있고(예컨대, 경구 투여를 위한 현탁제로서), 또는 특히 정맥내, 국소(topical), 비강내(intranasal), 부분국소 경상피(subtopical transepithelial), 피하(subdermal), 또는 흡입 전달을 위한 다른 방법으로 제조될 수 있다.

비록 다르게 정의되었더라도, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당업계의 일반적인 기술 중 하나에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실습 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질을 하기에 기재한다. 본원에 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조물들은 그들의 전부가 참조로서 삽입된다. 반목되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서는 조정될 수 있다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 오직 설명하기 위함이며, 한정하기 위함은 아니다. 모든 비율(parts) 및 백분율은 달리 명시하지 않는 한 중량비에 의한다.

도 1A는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지(Gastro-Plus software package) v.4.0.2에 의해 예상된 바와 같이, 메만틴의 속방성(IR) 제형(나멘다) 또는 메만틴의 서방성 제형(NPI-6701)의 단일 용량 투여 이후 24시간의 기간에 걸친 메만틴 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

도 1B는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지 v.4.0.2에 의해 예상된 바와 같 이, 메만틴의 속방성(IR) 제형(나멘다) 및 메만틴의 서방성 제형(NPI-6701)의 투여 이후 28일간의 기간에 걸친 메만틴 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 미국 식품의약품안전청이 승인한 제조사의 라벨에 따른 용량 점증 요법으로 나멘다를 투여하였을 때, 약 30일 이내에 항정상태의 치료적으로 유효한 혈장 농도에 도달한다. 일정 용량(예컨대, 22.5㎎/일)으로 메만틴의 서방성 제형의 투여는 약 13일 내에 약 60% 감소된, 치료적으로 유효한 혈장 농도를 달성한다.

도 2A는 메만틴의 여러 서방성 제형(NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6990, 및 NPI-6804) 및 나멘다에 대한 인 비트로 용해 프로파일을 나타내는 그래프 및 표이다. 용해 프로파일은 용해 매체로서 물을 이용한 USPⅡ(패들)시스템으로 수득하였다.

도 2B는 용해 매체로서 pH=1.2의 0.1N 염산 용액을 이용한 USPⅡ(패들)시스템으로 수득한, 메만틴의 여러 서방성 제형(NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6990, 및 NPI-6804) 및 나멘다에 대한 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.

도 2C는 중성(예컨대, 물) 및 산성(pH 1.2) 용해 매체를 이용한, 서방성 형태로 제형화 된 메만틴의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.

도 2D는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지(Gastro-Plus software package) v.4.0.2에 의해 예상된 바와 같이, 나멘다의 투여(10㎎ b.i.d. 또는 20㎎ 단일 투여) 또는 메만틴의 여러 서방성 제형(예컨대, NPI-6601, NPI-6701, NPI-6801, NPI-6804, 및 NPI-6990을 22.5㎎을 단일 투여하였다)의 투여 이후 24시간의 기간에 걸친 메만틴 혈장 농도를 나타내는 그래프 및 표이다.

도 3A는 여러 서방성 메만틴 비드/캡슐 제형의 용해 프로파일을 나타내는 그래프 및 표이다. 상기 실험적 용해 프로파일은, 매체로서 물(pH=7)을 사용한 USPⅡ 패들 시스템으로부터 수득되었다.

도 3B는 단순 2-비드 복합 캡슐(5001-6991의 13% & 5001-6992의 87%)에 대해 예상된 용해 프로파일을 나타내는 그래프 및 표이다.

도 4는 메만틴의 조절 방출 제형 및 메만틴의 IR 제형(나멘다)에 대한 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.

발명의 상세한 설명

일반적으로, 본 발명은 소망하는 시간에 걸쳐, 치료적으로 유효하기에 충분하지만 NMDAr 길항제와 관련하여 역효과를 피하기에 충분히 낮은 비율의 혈청 또는 혈장 농도를 제공하기 위한, 연장 또는 조절 방출을 위해 제형화된 NMDAr 길항제를 함유하는 약제학적 조성물을 다룬다. 약물 방출의 제어는, 약물의 생물학적 이용 가능성 한도를 유지하는 동안 최고치인 혈장 수준을 감소시키고 지연시키기에 특히 바람직하다. 따라서, 치료적 수준은 통상적으로 속방성 제형과 관련되는 쇠약화(debilitating) 부작용을 최소화하며 달성된다. 또한, 혈청 또는 혈장 수준의 최고치 및 치료적으로 유효한 혈청 또는 혈장 수준에서의 지연 시기를 수득하기 위한 시간 지연의 결과로서, 투여 빈도는 예컨대, 일일 투여 1회 또는 2회로 감소되 며, 이에 따라 지속적인 순응도 및 지지를 개선시킨다. 예를 들어, NMDAr 길항제의 투여와 관련된 정신병(psychosis), 인지 결핍(cognitive deficit)을 포함하는 부작용은, Tmax를 더욱 긴 시각으로 옮기는 제어 방출법(controlled-release method)의 사용을 통해 중증도(severity) 및 빈도를 보다 낮출 수 있으며, 이에 의해 약물의 dC/dT를 감소시킨다. 약물의 dC/dT의 감소는 Tmax를 증가시킬 뿐 아니라, Tmax에서의 약물 농도를 감소시키며, Cmax/Cmean 비율을 감소시켜, 적절한 징후에 대해 용량의 증가가 가능한, 더욱 균일한 양의 약물을 주어진 기간에 걸쳐 치료받을 대상에게 제공한다.

NMDAr 길항제 제어 방출 제형 제조( Making NMDAr Antagonist Controlled Release Formulations )

본 발명의 약제학적 조성물은 희망하는 NMDAr 길항제 또는 길항제들과 하나 이상의 부가적인 성분들을 조합하여 제조되며 대상에게 투여될 때, 상기 부가적인 성분들은 상기 NMDAr 길항제가 특정 시기에 목표 속도로 방출되도록 한다. 방출 프로파일, 예컨대 원하는 시간에 걸친 NMDAr 길항제의 방출 정도는 제어된 조건 하에서 USP 용해 장치를 사용하여 주어진 시간 동안 방출을 측정함으로써 편리하게 측정될 수 있다. 바람직한 방출 프로파일은 치료적 유효 수준의 NMDAr 길항제를 제공하는 동안 신경 유체(neural fluid) 내의 NMDAr 길항제의 섭취율을 느리게 하는 것이다. 당업계의 통상적인 기술 중 하나는 NMDAr 길항제 및 하기한 제형화 방법을 사용하여 소망하는 방출 프로파일의 조합물을 제조할 수 있다.

NMDAr 길항제 ( NMDAr Antagonists )

모든 NMDAr 길항제가 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있으며, 특히 본 발명의 조성물에 사용하였을 때 무독성인 것들이 사용될 수 있다. 용어 "무독성(nontoxic)"은 상대적 의미로 사용되며, 확립된 관리 기준 및 관례에 따라 미국 식품의약국("FDA")에 의해 승인된 인간에게 투여하기 위한 모든 물질을 지정하고자 함이다. 인간 또는 동물로의 투여에 대해 FDA 또는 모든 국가의 유사 취체 기관에 의해 승인을 받을 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "NMDAr 길항제"는 모든 아미노-아다만탄 화합물을 포함하며, 예컨대 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄), 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄), 아만타딘(1-아미노-아다만탄), 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 메만틴은 예를 들어, 미국 특허 3,391,142, 5,891,885, 5,919,826, 및 6,187,338에 기술되어 있다. 아만타딘은 예를 들어, U.S.P.N. 3,152,180, 5,891,885, 5,919,826, 및 6,187,338에 기술되어 있다. 추가적인 아미노아다만탄 화합물은 예를 들어, 미국 특허 4,346,112, 5,061,703, 5,334,618, 6,444,702, 6,620,845, 및 6,662,845에 기술되어 있다. 이들 특허 모두는 본원에 참조로 삽입되었다.

추가의 NMDAr 길항제는, 예를 들어 아미노사이클로헥산(예컨대, 네라멕산(neramexane)), 케타민(ketamine), 엘리프로딜(eliprodil), 이펜프로딜(ifenprodil), 디조실핀(dizocilpine), 레마세마이드(remacemide), 이아모트리 진(iamotrigine), 릴루졸(riluzole), 압티가넬(aptiganel), 펜사이클리딘(phencyclidine), 플루피르틴(flupirtine), 셀포텔(celfotel), 펠바메이트(felbamate), 스퍼민(spermine), 스퍼미딘(spermidine), 레베모파밀(levemopamil), 덱스트로메토르판(dextromethorphan, (+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 및 이의 대사 산물, 덱스트로르판(dextrorphan, (+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 또는 에스테르, 또는 상기한 모두의 대사 전구체를 포함하며 사용될 수 있다.

선택적으로, 본 발명에서의 상기 NMDAr 길항제는 메만틴이고, 아만타딘 또는 덱스트로메토르판이 아니다.

투약, PK , & Tox

약제학적 조성물은 메만틴을 1-200 ㎎/일, 1 내지 80 ㎎/일, 2-80 ㎎/일, 5-80 ㎎/일, 5 내지 65 ㎎/일, 5 내지 40 ㎎/일, 15 내지 45 ㎎/일, 또는 10 내지 20 ㎎/일 범위의 양으로; 아만타딘을 15 내지 900 ㎎/일, 15㎎ 내지 800 ㎎/일, 15㎎ 내지 700 ㎎/일, 15㎎ 내지 600 ㎎/일, 15 내지 500 ㎎/일, 25 내지 500 ㎎/일, 15 내지 400 ㎎/일, 25 내지 300 ㎎/일, 100 내지 300 ㎎/일, 또는 100 내지 200 ㎎/일 범위의 양으로; 덱스트로메토르판을 1-5000 ㎎/일, 1-1000 ㎎/일, 및 100-800 ㎎/일, 또는 200-500 ㎎/일 범위의 양으로 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 소아 용량은 일반적으로 성인 용량보다 낮다.

표 1은 메만틴, 아만타딘, 및 리만타딘의 대표적인 약동학적 특징(예컨대, Tmax 및 T1/2)을 나타낸다.

표 1. 선택된 NMDAr 길항제에 대한 인간에서의 약동학 및 Tox

화합물	인간 PK(t½) (hours)	Tmax (hours)	표준용량	용량 의존 Tox
메만틴	60	3	10-20㎎/하루, 5㎎으로 시작	용량 점증에 의한 환각
아만타딘	15	3	100-300㎎/하루, 100㎎/하루로 시작	환각
리만타딘	25	6	100-200㎎/하루	불면증

부형제 ( Excipients )

"약제학적으로 또는 약제학적으로 허용되는"은 동물, 또는 사람에게 투여시 유해한, 알레르기성의 또는 다른 부적절한 반응을 일으키지 않는 물질 및 조성물을 적절하게 포함한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 용매, 분산 매체, 코팅(coatings), 항균 및 항곰팡이제, 등장성 및 흡수 지연제 및 기타를 포함한다. 약제학적 활성 물질로서 상기 매체 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 활성 성분과 양립할 수 없는 모든 통상적인 매체 또는 제제를 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 성분 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 산부가염(acid addition salts)을 포함하며, 이는 예컨대, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 및 기타와 같은 유기산과 형성한다. 자유카르복시기와 형성된 염 또한 예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 산화철과 같은 무기염기(inorganic base), 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인(procaine) 및 기타와 같은 유기염기(organic base)로부터 유도될 수 있다.

약제학적 또는 약학 조성물의 제조는 본 개시의 견지에서 당업자에게 알려져 있다. 제형화 및 투여에 대한 통상적인 기술들은 "Remington: The Sciences and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.에서 확인할 수 있다. 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 현탁액, 연고, 액제 좌제, 주사제, 흡입제 및 분무제가 상기 제형의 예이다.

예로서, 연장 또는 조절 방출 경구 제형은 추가적인 당업계의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 활성 성분 또는 양쪽의 적절한 연장 방출 형태는 매트릭스 정제 또는 캡슐 조성물이 될 수 있다. 적절한 매트릭스 형성 물질은 예를 들어, 왁스(예컨대, 카르나우바, 밀랍, 파라핀 왁스, 세레신, 쉘락 왁스, 지방산, 및 지방알코올), 오일, 경화 오일 또는 지방(예컨대, 경화 유채 오일, 캐스터오일, 우지, 팜 오일, 및 대두 오일), 및 중합체(예컨대, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌글리콜)을 포함한다. 다른 적합한 매트릭스 정제화(tabletting) 물질은 다른 담체 및 충진제와 미정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스이다. 또한, 정제는 알갱이(granulate), 코팅된 분말, 또는 펠렛을 포함할 수 있다. 또한, 정제는 다층화될 수 있다. 활성 성분이 확연히 다른 약동학적 프로파일을 가질 때 다층화 정제가 특히 바람직하다. 선택적으로, 완성된 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다(uncoated).

상기 코팅 조성물은 일반적으로 불용성 매트릭스 중합체(코팅 조성물의 약 15-85 중량%) 및 수용성 물질(예컨대, 코팅 조성물의 약 15-85 중량%)를 포함한다. 선택적으로 장용성 중합체(enteric polymer, 코팅 조성물의 약 1 내지 99 중량%)는 사용될 수 있으며 또는 포함될 수 있다. 적합한 수용성 물질은 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올과 같은 중합체, 및 당(예컨대, 락토스, 수크로스, 프럭토스, 만니톨 및 기타), 염(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨 및 기타), 유기산(예컨대, 푸말산, 숙신산, 락트산, 및 타르타르산), 및 이의 혼합물과 같은 단량체 물질을 포함한다. 적합한 장용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스아세테이트트리멜리테이트, 쉘락, 제인, 및 카르복시기를 포함하는 폴리메타크릴레이트를 포함한다.

코팅 조성물은 코팅 조성물에 적용하기 위해 사용되는 주성분 또는 성분 혼합물 또는 용매의 유리 전이 온도와 같은 코팅 블렌드(blend)의 성질에 따라 가소화될 수 있다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 0 내지 50 중량%로 첨가될 수 있으며, 예를 들어 디에틸프탈레이트, 구연산염에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 아세틸화글리세리드, 아세틸화구연산염에스테르, 디부틸세바케이트, 및 캐스터 오일을 포함한다. 소망된다면, 코팅 조성물은 충진제(filler)를 포함할 수 있다. 충진제의 양은 코팅 조성물의 총 중량을 기초로 하여 1 중량% 내지 약 99 중량%일 수 있으며, 이산화규소, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 알루미나, 전분, 분말셀룰로스, MCC, 또는 포타슘폴라크릴린(polacrilin potassium)과 같은 불용성 물질일 수 있다.

상기 코팅 조성물은 유기용매 또는 수용액 또는 이의 혼합물에 용액 또는 라텍스(latex)로서 적용될 수 있다. 용액이 적용된다면, 상기 용매는 용해되는 고체의 총 중량을 기준으로 약 25-99 중량%의 양으로 존재할 것이다. 적합한 용매는 물, 저급 알코올, 저급 염화산화탄소, 케톤, 또는 이의 혼합물이다. 라텍스가 적용된다면, 용매는 라텍스 내의 중합체 물질의 양을 기준으로 약 25-97 중량%의 양으로 존재한다. 상기 용매는 주로 물일 수 있다.

상기 NMDAr 길항제는 하기의 부형제 또는 이의 조합의 어느 것이든 이용하여 제형화될 수 있다.

부형제명	화학명	기능
Avicel PH102	미정질 셀룰로스	충진제, 결합제, 위킹제(wicking), 붕해제
Avicel PH101	미정질 셀룰로스	충진제, 결합제, 붕해제
Eudragit RS-30D	폴리메타크릴레이트 폴리(에틸아크릴레이트, 네틸메타크릴레이트, 염화티메틸암모니오에틸메타크릴레이트) 1:2:0.1	필름형성제, 정제결합제, 정제희석제; 제어 방출을 위한 속도 제어 중합체
Methocel K100M Premium CR	히드록시프로필메틸셀룰로스	제어 방출을 위한 속도 제어 중합체; 결합제; 점도 증강제
Methocel K100M	히드록시프로필메틸셀룰로스	제어 방출을 위한 속도 제어 중합체; 결합제; 점도 증강제
스테아린산 마그네슘	스테아린산 마그네슘	윤활제
탈크	탈크	용해 제어; 항부착, 활제
트리에틸시트레이트	트리에틸시트레이트	가소제
Methocel E5	히드록시프로필메틸셀룰로스	필름형성제
Opadry®	히드록시프로필메틸셀룰로스	중합체, 가소제 및 희망에 따라 건조 농축된 염료가 혼합된 일단계 맞춤형 코팅 시스템
Surelease®	에틸셀룰로스 수분산물	필름형성 중합체; 가소제 및 안정제. 속도 제어 중합체 코팅.

본원에 기술한 약제학적 조성물은 또한 용매, 분산 매체, 코팅(coatings), 항균 및 항곰팡이제, 등장액 및 흡수지연제와 같은 담체를 포함할 수 있다. 약제 학적 활성 물질에 대한 상기 매체 및 작용제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 염산, 염화브롬, 인산염, 또는 황산염과 같은 광물염뿐만 아니라 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 또는 벤조산염과 같은 유기산염 또한 조성물에 사용될 수 있다. 또한 상기 조성물은 물, 염수, 글리세롤, 및 에탄올과 같은 액체뿐만 아니라 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제와 같은 물질을 포함할 수 있다. 미국 특허 제5,422,120호, WO 95/13796, 재91/14445, 또는 EP 524,968 B1에 기술된 리포좀 또한 담체로서 사용될 수 있다.

조절 또는 연장 방출 제형의 제조 방법

NMDAr 길항제가 연장방출제형으로 제공되는 본원에 기재된 조성물의 적절한 제조 방법은 (본원에 참고로 삽입된) 미국 특허 제4,606,909호에 기재된 것들을 포함한다. 이 참고 문헌은 개별적으로 코팅되거나 미세캡슐화된된(microencapsulated) 단위의 다수인 제어 방출 다중 단위 형성이 대상의 위 내에서 상기 제형(예컨대, 알약 또는 정제)이 붕해될 수 있도록 제조됨을 기술하고 있다 (예를 들어, 칼럼 3의 26줄부터 칼럼 5의 10줄까지 및 칼럼 6의 29줄부터 칼럼 9의 16줄까지 참조). 이들 개별적으로 코팅되거나 미세캡슐화된 단위의 각각은 드물게 수용성 활성 성분의 입자를 함유하는, 단면상 실질적으로 동질인 코어(core)를 함유하며, 상기 코어는 위의(gastric) 조건에 대해 실질적으로 저항성이 있으나 위장관 내의 유효한 조건 하에서 침식될 수 있는 코팅(coating)으로 코팅된다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 미국 특허 제4,769,027호에 개시된 방법을 사 용하여 달리 제형화될 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 물질(예컨대, 당/전분, 염, 및 왁스)의 프릴(prill)을 포함하는 연장 방출 제형은 NMDAr 길항제를 함유하는 투수성(water permeable) 중합체 매트릭스로 코팅될 수 있으며, 다음으로 내부에 분산된 수용성 미립자 세공 형성 물질을 함유하는 투수성 필름으로 오버코팅될 수 있다.

상기 NMDAr 길항제 조성물은 생체 적합성(biocompatible)이고, 생용해성(biodegradable)인 미세캡슐 전달 시스템을 포함하는 미국 특허 제4,897,268호에 기술된 바와 같이 추가로 제조될 수 있다. 즉, 상기 NMDAr 길항제는 예를 들어, 상이한 속도로 생용해되는 상이한 공중합체 부형제 내에서 개별적으로 미세캡슐화하는 양의 메만틴으로 수득된 자유-유동(free-flowing) 구형 입자의 블렌드를 함유하는 조성물로서 제형화될 수 있으며, 따라서 미리 결정된 속도로 메만틴을 순환계로 방출한다. 상기 분량의 입자들은 코어 활성 성분이 투여 후 빨리 방출되는 공중합체 부형제일 수 있고, 따라서 활성 성분을 초기에 운반한다. 2차 분량의 입자들은 1차 분량의 전달이 감소하기 시작하자마자 캡슐화된 성분의 전달을 개시하는 2차 분량의 상기 유형의 부형제이다. 3차 분량의 성분은 2차 분량의 전달이 감소하자마자 전달 개시되는 한층 상이한 부형제와 캡슐화될 수 있다. 전달율은 예를 들어, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 캡슐화에서 락티드/글리콜리드의 비율을 변화시킴으로서 변화될 수 있다. 폴리아세탈중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 폴리카르보네이트, 폴리히드록시부테레이트 및 이의 공중합체, 폴리말레아미드, 코폴리아살레이트 및 폴리사카라이드 를 포함하는 다른 중합체가 사용될 수 있다.

다르게는, 상기 조성물은 다층 제어 방출 약제학적 조제 형태를 다룬 미국 특허 제 5,395,626호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 조제 형태는 각각은 NMDAr 길항제를 함유하는 코어 주위에 다층을 갖는 다수의 코팅된 입자를 함유하고, 여기서 코어를 함유하는 약물 및 적어도 하나의 상이한 약물 활성층이 제어 방출 경계층으로 오버코트되어, 다층의 코팅된 입자로부터 수용성 약물의 적어도 두개의 제어 방출층을 제공한다.

방출 프로파일(용해 속도)

상기한 바와 같이, 상기 NMDAr 길항제는 조절 또는 연장 방출 형태로 제공될 수 있다. 연장 또는 조절 약물 방출은 일반적으로 예를 들어, 효소 또는 pH에 좌우되는 공정에 의한 코팅 또는 매트릭스를 통한 확산 또는 코팅 또는 매트릭스의 침식에 의해 제어된다. 상기 NMDAr 길항제는 본원에 기재된 바와 같이 또는 당업계의 표준 기술을 이용하여 연장 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다. 한 실시예에서, 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 심지어 99%를 초과하는 NMDAr 길항제가 연장 방출 조제 형태로 제공된다.

선택적으로, 본원에 기술된 조성물은 도 2A-2C에 나타난 용해 프로파일과 실질적으로 동일한 인 비트로 프로파일을 가지며, 실질적으로 연속적인 일일 용량으로 대상에 투여하여 도 2D에 나타난 것과 실질적으로 동일한 혈청 농도 프로파일을 획득한다. 본 발명의 조성물의 용해 프로파일은 37±0.5℃의 온도의 여러 용해 매 체 내에서, USP 타입 2 (패들) 디솔루션 시스템을 50rpm에서 사용하여 측정될 수 있다. 한 실시예에서는, 방출 분율이 0.01(0.297 + 0.0153*e^(0.515*t)) 이상 및 1-e^(-10.9*t)미만이다. 다른 실시예에서는, 방출 분율이 0.01(0.297 + 0.0153*e^(0.515*t)) 이상 및 1-e^(-0.972*t)이하이다. 양 실시예에서, 용어 "t"는 특정 시간 중의 특정 시각이고, t는 0을 초과하며 17 이하이다. 따라서, 상기 NMDAr 길항제는, USP 타입 2 (패들) 디솔루션을 이용하여 한시간에 0.1%-62%, 2시간에 0.2%-86%, 6시간에 0.6%-100%, 10시간에 2.9%-100%, 내지 12시간에 7.7%-100% 사이의 범위인 인 비트로 용해 프로파일을 가질 수 있다. 선택적으로, 방출 프로파일은 한시간에 0.1%-20%, 2시간에 5%-30%, 6시간에 40%-80%, 10시간에 50%-90%, 내지 12시간에 90%-95% 사이의 범위일 수 있다. 바람직하게는, NMMDAr 길항제는 중성 pH의 용액(예컨대, 물)에서 산성 용해 매체에서의 용해 프로파일(도 2A-2C 참조)과 실질적으로 동일한 인 비트로 용해 프로파일을 갖는다.

한 구체예에서, NMDAr 길항제는 온도가 37±0.5℃인 물에서 USP 타입 Ⅱ (패들) 디솔루션 시스템을 50 rpm에서 이용하여, 15분에 15%, 10%, 또는 5% 미만, 30분에 25%, 20%, 15%, 또는 10% 미만, 16시간에 60% 초과인 인 비트로 용해 프로파일을 갖는다. 바람직하게는, NMDAr 길항제는 pH 1.2인 용해 매체 내에서 10시간에 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%를 용해한다.

인 비보에서의 초기 속도, 지연된 Tmax , 감소된 Cmax / Cmean

상기 NMDAr 길항제는 속방성 제형을 포함하거나 포함하지 않은 조절 방출 제형으로 제공된다. 소망된다면, 상기 NMDAr 길항제는 Tmax가 관련 지연되어 제형화되어 속방성 조제 형태에 비해 확연히 감소된 속도로 방출된다. 상기 약제학적 조성물은 24시간, 16시간, 8시간, 2시간 또는 적어도 1시간으로 Tmax의 이동을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. dC/dT의 관련 감소율은 약 0.05, 0.10, 0.25, 0.5 또는 적어도 0.8이 될 수 있다. 추가로, 상기 NMDAr 길항제는 NMDAr 길항제를 대상에 도입시킨 후 약 2의 Cmax/Cmean 또는 약 2시간 내지 8시간의 속도로 방출되도록 제공될 수 있다. 선택적으로, 서방성 제형은 초기(예컨대, 투여 후 0, 1, 2시간 내지 투여 후 4, 6, 8시간) 기울기가 동일 용량의 동일 NMDAr 길항제의 IR 제형에 대한 기울기의 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만인 혈장 농도 곡선을 나타낸다. 주어진 개체의 정확한 기울기는 사용되는 NMDAr 길항제 또는 환자의 식이 여부를 포함하는 다른 요인들에 따라 다양할 것이다. 다른 용량, 예컨대 상기한 용량에 대한 기울기는 용량에 상관하여 정비례하여 변화한다. 혈장 농도의 초기 기울기 측정은 예를 들어, 참조로서 본원에 삽입된 US 특허 6,913,768에 의해 기술된다.

따라서, 대상(예컨대, 인간과 같은 포유류)에 투여하여, NMDAr 길항제는 약 2.5, 2, 1.5, 또는 1.0의 Cmax/Cmean을 가지며, 상기 투여 후 적어도 1, 1.5, 2 시간 내지 적어도 6, 8, 9, 12, 18, 21, 24 시간까지 지속된다. 소망된다면, NMDAr 길항제의 방출은 단상형 또는 다상형(예컨대, 이상형)이 될 수 있다. 당업계의 통상적인 기술 중 하나는 NMDAr 길항제 및 당업계에 알려진 또는 하기에 기재된 제형 화 방법를 사용하여 소망하는 방출 프로파일을 갖는 조성물을 제조할 수 있다.

투약 빈도 및 용량 점증

본 발명에 따라, 병태를 가진 또는 가질 위험이 있는 대상(예컨대, 인간)에게 본원의 조성물 중 하나를 투여한다(예컨대, 하루, 매2일, 매3일, 매주, 또는 매달에 한번). NMDAr 길항제의 속방성 제형을 용량 점증 방식으로 일반적으로 투여하는 동안, 본원의 조성물은 정해진 시기에 걸쳐 필히 지속적으로, 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 메만틴의 서방성 제형을 포함한 조성물은 메만틴을 10-300㎎, 10-200㎎, 10-100㎎, 또는 10-50㎎ (예컨대, 10㎎, 11.25㎎, 12.5㎎, 15㎎, 20㎎, 22.5㎎, 25㎎, 30㎎, 33.75㎎, 37.5㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 60㎎, 65㎎, 67.5㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 120㎎, 180㎎, 240㎎ 또는 300㎎) 함유하는 단위 용량으로 하루에 두번, 하루에 한번, 매2일에 한번, 또는 매3일에 한번 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 조성물은 본원의 방법을 이용하여 제조되고, 여기서 상기 조성물은 메만틴 또는 아만타딘 및 방출 조절 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 개량하기에 충분한 양, 또는 메만틴(예컨대, 나멘다) 또는 아만타딘(예컨대, 시메트렐)의 속방성 제형과 관련된 메만틴 또는 아만타딘과 관련된 급성 독성을 경감시키기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 조성물의 사용은 상기 작용제의 투여에 있어서의 안전성을 증가시키고, 현재 이들 약제학적 상품을 구할 수 있는 형태와 비교하여 유사하거나 더 높은 용량의 NMDAr 길항제로 투약 빈도를 줄일 수 있도록 한 다.

치료적 농도 및 효능까지의 시간이 감소됨

메만틴의 속방성(IR) 제형(예컨대, 나멘다)은 일반적으로 낮은 용량(예컨대, 5㎎/일)으로 투여되며 치료적으로 효과적인 항정 상태 혈청 농도에 도달하기 위해 시간에 걸쳐, 점진적으로 빈도 및 용량을 증가하여 투여한다. 제조사의 FDA승인 라벨에 따라, 메만틴의 속방성(IR) 제형인 나멘다를 하루당 5 ㎎의 용량으로 대상에게 최초 투여하였다. 1주일의 순화 기간(acclimation period) 후, 대상에게 이 용량으로 하루에 2번 투여하였다. 그 후, 대상에 하루에 5 및 10 ㎎의 용량으로 투여하였으며, 마지막으로 10 ㎎의 나멘다를 하루에 2번 투여하였다. 도 2D는 시뮬레이션 플러스(Simulation Plus) 사의 약동학 소프트웨어인 가스트로플러스(GastroPlus)로 예측한 일일 평균 혈청 농도를 나타낸다. 이 투약 요법으로, 치료적으로 효과적인 항정 상태의 혈청 농도는 치료 개시 후 30일 이내에 달성될 수 있다. 그러나, 치료적으로 유효한 항정 상태 농도는 (22.5 ㎎의 메만틴을) 포함한 조절 방출 제형을 사용하여 용량 점증 요법의 사용 없이 실질적으로 더 빨리 수득될 수 있다. 도 2D에 나타난 바와 같이, 상기 농도는 치료 개시 후 13일 이내에 수득될 것으로 예상된다. 또한, 서방성 제형의 각 흡수기 동안의 기울기는 나멘다에 대한 기울기에 비해 낮다(이를테면, 가파르지 않다). 따라서, 서방성 제형의 dC/dT는 속방성 방출 제형에 비해 더 많은 용량이 투여됨에도 불구하고 속방성 방출 제형에 상대적으로 감소된다. 이 모델에 기초하여, 치료 개시로부터 치료 동안 쭉, 대략 최고 강도 용량인(또는 치료적 유효 용량에 효과적으로 도달되는 용량) 양으로 메만틴의 서방성 제형이 대상에 투여될 수 있다. 따라서, 용량 점증은 요구되지 않는다.

따라서 한 구체예에서, 조성물이 본원의 방법을 이용하여 제조되고, 여기서 상기 조성물은 치료적 양에 못미치는 양의 동일 활성 제제(예컨대, 메만틴 또는 아만타딘)를 동일 대상에게 사전 투여하지 않고 대상에게 투여하기 위한 치료적 유효량의 메만틴 또는 아만타딘 및 부형제를 포함한다. 특히, 알츠하이머병과 같은 징후에 대해, 치료적 유효량의 메만틴은 일반적으로 하루에 20㎎, 대상에 대한 메만틴의 투여는 치료적 양에 못미치는 양을 대신하여 (예컨대, 나멘다에 대한 제조사의 FDA-승인 라벨에 현재 표시된 바와 같은 하루 5㎎) 하루 또는 그 이상에 22.5㎎으로 시작된다.

본 발명의 실험물로 대상을 치료하는 것은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 모니터(monitor)될 수 있다. 상기 조성물을 사용한 치료의 효능은 바람직하게는 정량적 방법(quantitative way)으로 상기 대상의 증상을 진찰함으로써(예컨대, 빈도 또는 증상의 중증도 또는 징후의 손상 효과의 감소, 또는 증상의 지효성 악화에 대한 시간의 증가를 기록) 평가된다. 성공적인 치료에서, 상기 대상의 상태는 개선될 것이다 (예컨대, 증상의 빈도 또는 중증도 또는 손상 효과는 감소될 것이고, 또는 증상의 지효성 진행에 대한 시간은 증가될 것이다). 상기 단락에 기재된 모델에서, NMDAr 길항제의 항정 상태 (및 효과적) 농도는 용량 점증 연구보다 25% 40% 50% 60% 70% 75% 80% 미만의 시간 안에 도달된다.

또 다른 구체예에서, 조성물은 본원의 방법을 이용하여 제조되고, 여기서 상기 조성물은 메만틴 또는 아만타딘 및 방출 조절 부형제를 포함하고, 여기서 상기 부형제는 나멘다와 같은 메만틴의 속방형(IR) 제형, 또는 시메트렐과 같은 아만타딘의 속방형 제형과 관련된 메만틴 또는 아만타딘에 관련된 용량 의존적 독성을 감소시키기거나 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 조성물의 사용은 상기 작용제의 더욱 안전한 투여를 가능하게 하며, 심지어 적절한 징후에 대해 더 높은 수준의 안전한 사용을 허용하고, 현재 사용가능한 버전의 메만틴(매용량 5㎎ 내지 10㎎을 하루에 20㎎까지) 및 아만타딘(점증적으로 하루에 100㎎ 내지 300㎎)의 사용가능한 범위를 초과한다.

치료에 적합한 징후

본 발명에 의한 치료에 적합한 병태는 발작 장애(seizure disorder), 통증 증후군(pain syndrome), (운동 신경 질환(motor neuron disease), 척수병증(myelopathy), 신경근병증(radiculopathy), 및 교감신경계 장애 포함하는) 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative disease), 치매(dementia), 뇌혈관성 병태(cerebrovascular condition), 운동 장애(movement disorder), 뇌외상(brain trauma), 뇌신경장애(cranial nerve disorder), 신경정신장애(neuropsychiatric disorder), 및 (바이러스 관련 신경병증, 당뇨 관련 신경병증, 길랑-바레 증후군, 이상단백혈증(dysproteinemia), 트랜스사이레틴-유도 신경병증(transthyretin-induced neuropathy), 및 손목술증후군(carpal tunnel syndrome)을 포함하는) 그 외의 신경병성 질환(disease neuropathy)을 포함한다.

본원에 기재된 발작 장애는 복합 부분 발작(complex partial seizure), 단순 부분 발작(simple partial seizure), 2차성 전신 발작을 수반하는 부분 발작(partial seizures with secondary generalization), (소발작(absence), 대발작(긴장간대발작; grand mal, tonic clonic), 간질지속증(status epilepticus), 긴장(tonic), 무긴장(atonic), 간대성근경련(myoclonic)을 포함하는) 전신발작(generalized seizure), 신생아 및 영아 연축(neonatal and infantile spasm), 약물 유도 발작(drug-induced seizure), 외상 유도 발작(trauma-induced seizures), 및 열발작(febrile seizure), 및 소아 간대성 근경련 간질(juvenile myoclonic epilepsy), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut), 내측두엽간질(mesial temporal lobe epilepsy), 야간 전두엽 간질(nocturnal frontal lobe epilepsy), 정신지체를 수반하는 진행성 간질(progressive epilepsy with mental retardation), 및 진행성 간대성근경련 간질(progressive myoclonic epilepsy)같은 부가적인 특정 간질 증후군, 뿐만 아니라 CNS 종괴성 병변 관련 발작(seizure associated with CNS mass lesions)을 포함한다.

통증 증후군은 예를 들어, 두통(예컨대, 편두통(migraine), 긴장성(tension), 및 군집(cluster)), 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증(neuropathic pain), 침해수용성 통증(nociceptive pain), 중추성 통증(central pain) 및 염증성 통증, 약물 유도 신경병증 통증, 작열통(causalgia), 복합 국소 동통 증후군 유형(complex regional pain syndrome type) Ⅰ 및 Ⅱ, 및 반사교감신 경 이상증(reflex sympathetic dystrophy(RSDS))를 포함한다.

퇴행성 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발경화증(multiple sclerosis), 헌팅턴병, ALS, 척수근육위축(spinal muscular atrophy), 근육퇴행위축(muscular dystroph) 프리온(prion) 관련 질환, 소뇌조화운동불능(cerebellar ataxia), 프리드리히 조화운동불능(Friedrich's ataxia), SCA, 윌슨병(Wilson's disease), 길랑 바레 증후군, 부신백색질형성장애증(Adrenoleukodystrophy), 멘케의 Sx(Menke'sSx), 피질밑 경색증을 수반하는 뇌 보통염색체 우성 동맥병증(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts(CADASIL)), 샤코 마리 투스 병(Charcot Marie Tooth disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 폰-힙펠 린도우 병(von-Hippel Lindau), 유약 엑스 증후군(Fragile X), 경련성 양측하지마비(spastic paraplesia), 결절 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 와덴버그 증후군(Wardenburg syndrome), 척수 운동 위축증(spinal motor atrophy), 태이-삭스 병(Tay-Sach's), 산도프병(Sandoff disease), 가족성 연축성 하지마비(familial spastic paraplegia), 척수병증(myelopathy), 신경근병증(radiculopathy), 외상(trauma), 방사선(radiation), 약물 및 감염, 및 교감신경계 장애(예컨대, 샤이 드레거(Shy Drager)(가족자율신경기능이상(familial dysautonomia))와 관련된 외상 관련 뇌병증(encephalopathy), 당뇨성 신경병증, 약물 유도 및 알코홀성 신경병증을 포함한다.

치매는 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병(Pick's disease), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혈관성 치매, 정상압수두증(normal pressure hydrocephalus), 헌팅턴병, 및 MCI를 포함한다.

본 발명에 따른 치료를 받을 수 있는 뇌혈관성 병태는 뇌혈관성 질환 및 뇌졸중(stroke)(예컨대, 혈전(thrombotic), 색전(embolic), 혈전색전성(thromboembolic), (AVM 및 딸기동맥류(berry aneurysm) 포함하는) 출혈(hemorrhagic), 정맥수축성(venoconstrictive), 및 정맥(venous))를 포함한다.

운동 장애에 포함된 것은 파킨슨병, 근육긴장이상(dystonia), 양성본태떨림(benign essential tremor), 지연근육긴장이상(tardive dystonia), 지연발생운동이상증(tardive dyskinesia), 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome)이다.

본원에 기재된 뇌외상은 외상성 뇌(traumatic brain) 및 척수 손상뿐만 아니라 방사선에 의한 뇌손상을 포함한다.

뇌신경장애는 삼차신경병증(trigeminal neuropathy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 메니에르 증후군(Menier's syndrome), 혀인두신경통(glossopharangela neuralgia), 삼킴곤란(dysphagia), 발성장애(dysphonia), 뇌신경마비(cranial nerve palsy) 및 얼굴마비(Bell's palsy)를 포함한다.

신경정신장애(neuropsychiatric disorder)는 공황증후군(panic syndrome), 일반불안장애(general anxiety disorder), 모든 유형의 공포증후군(phobic syndromes), 조증(mania), 조울병(manic depressive illness), 경조병( hypomania), 단극 우울(unipolar depression), 우울증(depression), 스트레스장애(stress disorder), PTSD, 신체형장애(somatoform disorder), 성격장애(personality disorder), 정신병(psychosis), 및 정신분열병(schizophrenia)), 및 약물 의존/중독(예컨대, 알코올, 정신자극제(psychostimulants)(예컨대, 농축 코카인(crack), 코카인, 스피드(speed), 메스(meth)), 아편유사제(opioids), 및 니코틴), 및 약물 유도 정신 장애를 포함한다.

본원에 기술된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 다른 질환 신경병증은 길랑-바레, 당뇨 관련 신경병증(diabetes associated neuropathy), 이상단백혈증, 트랜스사이레틴 유도 신경병증, HIV 관련 신경병증, (헤르페스 조스터(herpes zoster)를 포함하는) 헤르페스 바이러스 또는 다른 바이러스의 감염, 라임병(Lyme disease)과 관련된 신경병증, 손목굴증후군, 발목굴증후군(tarsal tunnel syndrome), 아밀로이드 유도 신경병증, 나병신경병증(leprous neuropathy), 얼굴마비, 압박신경병증(compression neuropathy), 사르코이드증 유도 신경병증(sarcoidosis-induced neuropathy), 다발뇌신경염(polyneuritis cranialis), 중금속 유도 신경병증(heavy metal induced neuropathy), 전이금속유도 신경병증(transition metal-induced neuropathy), 약물유도 신경병증(drug-induced neuropathy), 수막염후증후군(post-menengitis syndrome), 경색후증후군(post-polio syndrome), 프리온 질환(prion disease), 및 방사선 관련 신경병성 증후군(radiation associated neuropathic syndromes)를 포함한다.

본 발명으로 치료할 수 있는 다른 질환은 피로증후군(fatigue syndrome(예컨대, 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome) 및 섬유근육통(fibromyalgia)), 실조증 증후군(ataxic syndromes), 올리브교뇌소뇌퇴행(olivopontoicerebellar degeneration), 줄무늬체흑질변성(striatonigral degeneration), 및 뇌축삭손 상(axonic brain damage)를 포함한다.

본 조성물 내의 NMDAr 길항제가 속방성 제형보다 더 짧은 시간 내에 치료적으로 유효한 항정 상태에 도달하기 때문에(예컨대 투여로부터 5, 7, 9, 10, 12, 15, 또는 20일 과정 내), 본 발명은 우울증, 초조(agitation), 불안(anxiety), 대발작(grand mal seizure)과 같은 발작 장애, 간질지속증(status epilepticus), 편두통(migraine pain) 치료 및 예방(prophylaxis), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 외상성 뇌 및 척수 손상과 같은 신경정신장애의 치료에 특히 유용하다.

또한, 본 발명으로 가능해진 더 높은 용량은 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 혈관성 치매를 포함하는 치매, 두통, 편두통, 발작장애, 운동 장애 및 뇌 외상을 포함하는 통증 증후군에 특히 가치가 있을 것으로 기대된다.

또한, 치료의 개시로부터 하루에 한번 또는 적은 빈도의 투여로 치료적 유효량을 전달하도록 개발되어 제공된 조제 형태의 사용의 용의성 및 편의성은 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 치매, 발작 장애, 통증 증후군, 및 뇌혈관성 병태의 치료에 유용하다.

대안적인 특정 투여 경로에 대한 제형

약제학적 조성물은 특정 전달 유형을 위해 활용될 수 있다. 예를 들면, 경구 전달을 위한 약제학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화된다. 상기 담체는 조성물 내의 작용제가 대상에 의해 경구로 섭취되기 위해 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 용액, 현탁액, 서방성 제형; 분 말, 액체 또는 겔로 제형화될 수 있도록 한다.

상기 NMDAr 길항제는 또한 가압팩(pressurized pack)으로부터 분무기 조제품으로 또는 건조분말 흡입기로부터 분무기(nebulizer)로 전달될 수 있다. 적합한 분사제(propellant), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소가 분무기에 사용될 수 있다. 용량은 가압 분무기인 경우 조정된 양의 혼합물을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다.

흡입(inhalation) 또는 흡입법(insufflation)을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물인 용액 및 현탁액 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기에 제시된 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구, 비강내 또는 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 무균의 약제학적으로 허용되는 용매 내의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무장치로부터 바로 호흡되거나 또는 분무 장치가 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적양압호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적합한 방식으로 제형을 전달하기 위한 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

예를 들면, 일부 구현예에서 상기 조성물은 후각 경로를 통과하여 CNS 내로 활성 작용제의 운반이 가능하도록, 흡입하기보다는 체판(cribriform plate)까지 비강내로 전달될 수 있으며, 전신 투여를 감소시킨다. 상기 투여 경로를 위해 일반 적으로 사용되는 장치는 US 특허 6,715,485에 포함되어 있다. 상기 경로를 통해 전달된 조성물은 특정 약물과 결합하여 계통 독성 위험(systemic toxicity risk)을 줄여, CNS 투약을 증가시키거나 또는 총 신체 부하량(body burden)를 줄일 수도 있다.

다른 투여 방식에 적합한 추가적인 제형은 직장 캡슐 또는 좌약을 포함한다. 좌약에서, 통상적인 결합제 및 담체는 예를 들면, 폴리알킬렌글리콜 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있다; 상기 좌약은 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1%-2%의 범위로 활성 성분을 포함한 혼합물로부터 형성될 수 있다.

상기 조성물은 관으로의 전달을 위해 선택적으로 제형화될 수 있어, 예컨대 30일, 60일, 90일, 180일, 또는 1년까지의 지속적인 장기 전달(long-term delivery)을 제공한다. 예를 들어, 상기 관은 티탄(titanium)과 같은 생체 적합성 물질로 제공될 수 있다. 장기 전달 제형은 만성 병증의 대상에서, 향상된 환자의 순응성 보증 및 조성물의 안정성 향상에 특히 유용하다.

선택적으로, 상기 NMDA 수용체 길항제는 예를 들어, 미국 특허 제6,919,373, 6,923,800, 6,929,803, 6,939,556, 및 6,930,128에 기재되었으며, 상기 모두가 참조로서 본원에 삽입된 OROS® 기술을 이용하여 제조된다. 상기 기술은 24시간까지의 정확하고도 제어된 약물 전달을 제공하기 위해 삼투를 이용하며, 난용성 또는 고수용성 약물을 포함하는 범위의 화합물과 함께 사용될 수 있다. OROS® 기술은 고부하를 요구하는 약물에 부합하는 고용량의 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 위장관의 특정 부위를 표적화 함으로써, OROS® 기술은 더욱 효율적인 약물 흡수 및 증강된 생물학적 이용 가능성을 제공할 수 있다. OROS®의 삼투성 추진력 및 방출 시간까지의 약물의 보호는 약물 흡수의 변이성 및 위의 pH 및 운동성에 의해 종종 야기되는 대사를 제거한다.

지속적 장기 전달을 위한 제형은 예컨대, 미국 특허 제6,797,283; 6,764,697; 6,635,268, 및 6,648,083으로 제공된다.

소망한다면, 상기 성분은 키트로 제공될 수 있다. 상기 키트는 추가적으로 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.

조절 방출 제형을 제조하기 위한 추가적 방법

조절 방출 제형을 제조하기 위한 추가적 방법은 예컨대, 미국 특허 제5,422,123호, 제5,601,845호, 제5,912,013호, 및 제6,194,000호에 기술되어 있으며, 상기 모두는 본원에 참조로서 삽입되어 있다.

대안적으로, 본 발명의 조성물은 경피로 투여될 수 있다. 경피 전달을 위한 패취의 제조는 참조로서 그의 전체가 본원에 삽입된, 예컨대, 미국 특허 제5,186,938호 및 제6,183,770호, 제4,861,800호, 제6,743,211호, 제6,945,952호, 제4,284,444호, 및 WO 89/09051에 일반적으로 기술된 것을 포함하는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수도 있다. 특히 패취는 흡수 문제를 갖는 약물과 사용할 때 유용한 구체예이다. 패취는 12시간, 24시간, 3일 및 7일 기간에 걸친 피부투과형 활성 성분의 방출을 제어하기 위해 제조될 수 있다. 한 실시예에서는, 일일 용량을 2배 초과한 NMDAr 길항제를 비휘발성 유체에 넣었다. 주어진 양의 작용제를 본원에서 이용하였으며, 바람직한 방출은 12 내지 72시간이 될 것이다.

상기 유형의 경피 제제는 1% 내지 50%의 활성 성분을 함유할 것이다. 상기 본 발명의 조성물은 점착성의, 비휘발성 액체 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 NMDAr 길항제는 적어도 10-9 몰/cm2/시간의 피부 침투율을 가질 것이다. 적어도 5%의 활성 물질이 24시간 내에 피부 내로 유입될 것이다. 특정 제형의 피부로의 침투는 당업계의 통상적인 방법(예를 들어, Franz et al., J. Invest. Derm. 64:194-195(1975))으로 측정될 것이다. 패취 형태의 NMDAr 길항제의 제공은 이들 작용제가 상대적으로 높은 피부 유입량을 갖는데 유용하다.

예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 흡입에 의해서 보다는 후각 경로를 통해 CNS로 활성 성분을 전달할 수 있도록, 비강내, 구강(buccal), 또는 설하(sublingual) 경로를 통해 뇌로 전달될 수 있으며, 전신 투여를 감소시킨다. 이들 경로의 투여를 위해 사용되는 통상적인 장치들은 US 특허 제6,715,485호에 포함된다. 이 경로를 통해 전달된 조성물은 CNS 용량을 증가시키거나, 특정 약물 관련 전신독성위험을 줄여 총 신체부하를 감소시킬 수 있다.

피하 전달용 이식성 장치를 위한 약제학적 조성물의 제조는 예컨대, 미국 특허 제3,992,518호; 제5,660,848호; 및 제5,756,115호에 기술된 바와 같은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

본원에 기술된 제형 및 방법을 사용하여, 본 발명자들은 조절 방출 프로파일(50 초과)을 갖는 다수의 NMDAr 길항제(예컨대, 메만틴 및 아만타딘)의 제형을 제조하였다. 대표적인 제형은 실시예로 제공된다.

본 발명은 하기의 비한정적 실시예로 설명될 것이다.

실시예 1: 아미노아다만탄의 인 비트로 방출 프로파일의 측정

50 rpm의 속도의 USP 타입 Ⅱ 기구에 의해, 아미노아다만탄을 함유하는 조성물로 아미노아다만탄의 방출을 분석하였다. 용해 매체로는 물, 0.1N HCl, 또는 인산 완충액을 사용하여 2시간에 pH6.8로 조정한 O.1N HCl을 사용하였다. 상기 용해 매체는 37±0.5℃로 평형화시켰다.

아만타딘에 대한 USP 참조 분석 방법이 본원에서 제조된 조성물로부터 방출된 메만틴 분율의 측정에 사용되었다. 간단하게, (주어진 시점에서 분산 기구로부터) 0.6mL 샘플을 15mL 배양 튜브안에 넣었다. 1.6mL의 (아세트산에 녹인) 0.1% 브로모크레졸 퍼플을 첨가한 후 5초간 볼텍스(vortex) 하였다. 상기 혼합물을 약 5분간 두었다. 3mL의 클로로포름을 첨가한 후 5초간 볼텍스하였다. 그 후 상기 용액을 (50 rpm의 속도로) 5분간 원심분리하였다. 최상층을 1회용 피펫(pipette)으로 제거(remove)하였다. 샘플을 1cm 플로우 셀(flow cell)에 넣고, 37℃, 408nm에서 흡광도를 측정하여, 알려진 양의 동일한 아미노아다만탄으로 준비된 표준 곡선과 비교하였다. 측정된 양은 샘플에 대한 용해 시간에 대해 플롯화하였다.

실시예 2: 장용성 코팅으로 코팅될 메만틴 함유 코어의 제조

메만틴 함유 코어를 하기와 같이, 및 예컨대, 미국 특허 제4,606,909호에 기 술된 바와 같이 제조하였다. 메만틴 0.97㎏, 라우릴황산나트륨 0.2㎏, 미정질 셀룰로스 0.5㎏, 자당 분말 5.93㎏, 및 탈크 2.4㎏를 이용하여 (24% 탈크를 함유하는) 코어를 제조하였다. 메만틴 및 라우릴황산나트륨은 0.5㎜ 체를 사용하는 분쇄기를 통과시켜 공동분쇄(co-communited)하였다. 상기 분쇄된 혼합물을 플래닛 혼합기(planet mixer)를 이용하여 미정질 셀룰로스, 자당, 및 탈크와 혼합하였다. 10㎏의 상기 결과 혼합물을 0.8㎏의 정제수로 급습(moisten)시키고, 혼합물이 약간 덩어리질(lumpy) 때까지 플래닛 혼합기에서 혼합하였다. 상기 습기 있는 혼합물을 0.5㎜ 체를 통과시켜 압출성형하였다. 최초로 체를 통과한 수 ㎏의 압출체는 가루투성이이고, 재압출시킨다. 결과물인 압출체는 실(string)을 형성하고, 10-30㎝의 길이로 잘린다. 2㎏의 압출된 실로 marumerizer™ 내에서 압축형 코어를 형성시키고, 결과물인 압축형 코어를 유동층 건조기(fluidized bed dryer) 내에서 건조시키고, 분리기(separator, 상부체(0.71㎜) 및 하부체(0.46㎜))를 통과시켜 체질(sieve)한다. 동일 기술을 이용하여, 0.97㎏ 메만틴, 0.2㎏ 라우릴황산나트륨, 1.0㎏ 미정질 셀룰로스, 6.83㎏ 자당 분말, 및 1.0㎏ 탈크를 이용하여 (10% 탈크를 함유한) 코어를 제조한다.

24% 탈크 및 10% 탈크를 함유한 코어 각각에 대한 메만틴의 방출을 pH 7.5에서 측정한다. 24%로부터 10%까지의 탈크 성분의 감소는 코어로부터 메만틴의 방출 중량을 감소시킨다.

또한, 메만틴의 방출을 지연시키는 장용성 코팅 현탁액은 Eudragit™ S 12,5 9.0㎏과 함께 아세틸트리부틸시트레이트 0.135㎏, 탈크 0.9㎏, 및 이소프로판올 7.965㎏을 균질화(homogenizing)하여 제조된다. 탈크를 10% 함유하는 상기 기술된 코어 10㎏을 유동층(fluidized bed)에서 이 코팅 현탁액 4.167㎏으로 코팅시키고, 결과물인 펠렛을 탤컴으로 코팅한다. 약제학적 조제 형태의 제조를 위해, 상기 펠렛 1000개를 제1 캡슐에 채우며, 상기 각각의 캡슐은 25㎎의 메만틴을 함유한다.

실시예 3: 아만타딘 연장 방출 캡슐의 제조

아만타딘 연장 방출 캡슐은 하기와 같이 또는 예컨대 미국 특허 제5,395,626에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다.

A. 조성물: 단위 용량

아만타딘 연장 방출 캡슐에 대한 이론적 정량 조성물 (단위 용량 당)이 하기와 같이 제공된다.

¹히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜의 혼합물.

²정제수, USP는 공정 동안 증발된다.

³ 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물.

⁴ 에틸셀룰로스, 디부틸세바케이트, 올레산, 암모니아수 및 흄드실리카의 수성 분산 혼합물의 단지 25% 만이 고체 성분.

⁵ 백색의 불투명한 고형 젤라틴 캡슐, size 00

⁶ 각 배치는 충진 전에 분석되며, 상기 캡슐 중량은 캡슐당 아만타딘 200㎎에 도달하도록 요구되는 바와 같이 조정된다.

아만타딘 연장 방출 캡슐을 위한 정량적 배치 조성물을 하기에 나타내었다.(이론적 배치량 25,741 캡슐):

단계 1에서 수득된 아만타딘 비드는 하기와 같이 사용된다.

단계 2에서 수득된 서방성 비드는 하기와 같이 사용된다.

단계 3에서 수득된 아만타딘 비드는 하기와 같이 제형화된다.

단계 5: 캡슐 충진 -- size 00의 젤라틴 캡슐은 단계 4에서 제조된 아만타딘 비드 339㎎으로 충진된다.

실시예 4-11: 리만티딘의 연장 방출 제형

NMDAr 길항제인 리만티딘을 연장 방출시키기 위해 하기와 같이 제형화한다 (예를 들어, 미국 특허 제5,912,013호 참조).

실시예 12: 제어 방출 메만틴의 제조

메만틴의 상이한 서방성 정제 제형들을 개발하였으며, 이들 각각은 특징적인 인 비트로 용해 프로파일과 관련된다. 하기에 더욱 상세하게 기술한 바와 같이, 상기 서방성 제형은 치료적으로 우수한 약동학적 프로파일에 도달한다. 상기 서방성 프로파일은 서방성 매트릭스 또는 서방성 코팅된 정제를 사용하여 달성되었다. 활성의 물리적 특성, 제형 조성물의 설명, 소규모 제조 공정의 개요, 및 입증된 분석 방법을 하기에 나타내었다.

약물 성분(Drug Substances) 정보

제형 조성물

제형#1: 서방성 매트릭스로 제형화된 메만틴

제형#1은 하기와 같이 제조되었다. 메만틴은 하기 표에 나타난 바와 같이 제형화되었다.

API는 Avicel PH102와 백 블렌드(bag blend)시키고 18-메쉬체를 통과시켜 체질한다. 이후, 상기 혼합물을 저전단 혼합기(low shear mixer)에서 건조시킨다. 상기 블렌드를 Eudragit로 습윤체화하고(wet massed), 과립(granulation)은 40-45℃의 오븐에서 12시간 동안 건조시킨다. 이후, 상기 과립을 0.8㎜의 판이 장착된 알렉산더베르크 분쇄기(Alenxanderwerk Mill)를 통해 건조시켜, 중간 활성 블렌드를 제조한다. HPMC를 30 메쉬체를 통과시켜 체질하였다. 체질한 HPMC는 동량의 중간 활성 블렌드와 미리 혼합(premix)하였고, 이는 본원에서 1292-12로 언급되며, 2분간 백 블렌드한다. 이후, 상기 블렌드를 저전단 블렌더(low shear blender) 내에서 스테아린산 마그네슘으로 광택을 낸다. 105℃로 세팅된 Compuract MAx 2000 상에서 건조상손실(LOD ,Loss on Drying) 시험을 위해 상기 블렌드로부터의 샘플이 수합되었다. 그 후, 최종 블렌드를 압축시키고, 0.25 인치 표준 원형 요면(concave) 펀치 압형을 장착한 D3B를 사용하여 정제를 타정하였다. 상기 제형의 용해 프로파일을 도 6(시간 대 라벨표시%)으로 제공한다.

제형 2: 서방성 코팅된 매트릭스를 사용하여 제형화된 메만틴

* 303.3g의 Eudragit RS-30D 수분산물은 91g의 고체 중합체 및 212.3g의 액체를 함유한다.

메만틴 HCl을 우선 1분간 Avicel PH102와 백 블렌드한다. 건조 블렌드를 18 메쉬 체를 통과시켜 폴리백 내로 체질하고, 1분간 백 블렌드한다. 상기 혼합물을 저전단 블렌더에 넣고 2분간 건조시킨다. 상기 블렌드를 Eudragit로 습윤체화하고, 그 후 과립은 40-45℃의 오븐에서 12시간 동안 건조시킨다. 이후, 상기 과립을 0.8㎜의 체가 장착된 알렉산더베르크 분쇄기를 통과 시킨다. 그 후, 체친 스테아린산 마그네슘(30-메쉬)를 분쇄된 혼합물에 첨가하고 백 블렌드하였다. 그 다음, 최종 블렌드를 압축시키고, 0.25 인치 표준 원형 펀치의 D3B를 사용하여 정제를 타정하였다.

코트 정제는 하기와 같이 제조되었다. 상기 코트를 제조하기 위해, 볼텍스하는 동안 기포없는 정제수에 Eudragit RL-30D 및 Eudragit RS-30D를 첨가하였다. 다음에, TEC를 첨가하고 30분 이상 혼합한다. 동질 분산을 수득하기 위해 탈크를 천천히 첨가하고, 혼합한다. 다음에, 코팅 유기를 60 메쉬 체를 통과시켜 체친다. 코팅 파라미터는 하기와 같다(O'Hara Lab Ⅱ-Ⅹ 15”pna): 주입 온도:37-40℃; 배출 온도: 25-28℃; 공기 흐름율: 15-175 CFM; 팬 속도: 8-9 rpm; 및 분사거리: 6-8”).

그 다음, 정제를 코팅하였다. 먼저 배출 온도(exhaust temperature) 및 코팅 속도(중량 변화/분)을 조정하고 정제를 정해진 시간 동안 코팅하였다. 정제를 일정 온도(37-40℃)에서 3분간 굴린 후, 냉각시키고 강제 공기 오븐으로 옮겨 24시간 동안 건조시킨다.

실시예 13: 필름 코팅된 제형

Opadry? 서브코트(subcoat)를 이용하거나 하지 않고, 및 Surelease® 오버코트(overcoat)로 메만틴 정제를 코팅하여 제형화하였다. 2% Surelease® 오버코트와 2% Opadry®계 코팅은 소망하는 방출 프로파일을 나타낸다.

실시예 14: 매트릭스 코어 정제

매트릭스 코어 정제는 하기의 표에 나타난 바와 같이 제형화되었다. (외형=좋음, 중량= 167㎎; 경도=5.1㎏; 부스러짐성(friability) 100 회전: 0.6%). 낮은 코팅 중량 수득은 코팅의 빠른 수화(hydration)와 관련되었으며, 반면에 높은 코팅 중량 수득은 코팅의 느린 수화와 관련되었다.

코팅된 비드 또는 과립은 정제로 압축되었다. 허니컴 유사(honeycomb-like) 구조는 압축하며 확립되었다. 상기 정제는 비드 및 과립으로 붕괴되며, 그 후 이의 개체적 특성이 메만틴의 방출을 제어한다. HPMC 서브코트(subcoat)가 선택적으 로 사용될 수 있다. 물이 Surelease 코팅 내로 스며들고, 무손상되어 남아있는 부분이 코어와 외부 코팅 사이에서 HPMC 서브코트를 포착한다. 수용성 HPMC 서브코팅이 수화된다. 이는 수용성이면서, 수불용성 에틸셀룰로스 코팅을 통해서는 확산되어 배출될 수 없는 고분자량 중합체이다. 약물의 방출은 물이 코어에 닿을 때까지 일어나지 않을 것이다. 따라서, 이 지연은 정제 내의 HPMC의 양의 함수와 같이 다양해야 한다. 물이 코어의 외부 표면에 닿으면 메만틴이 용해한다. 높은 수용성은 높은 기울기(concentration gradiet)를 가져온다. 그 후 용해된 메만틴은 수화된 HPMC 층 및 다공성 에틸셀룰로스 코팅을 통해 확산된다. 따라서, 저수준의 에틸셀룰로스 코팅이 수화된 HPMC의 침식(erosion), 탈피(slough off)을 유발하는 반면, 고수준의 에틸셀룰로스 코팅은 외부코팅에 의해 방출율을 제어하고, 또한 방출의 제어는 매트릭스 비드에 의해 좌우된다.

실시예 15: 메만틴의 서방성 제형의 인 비트로 용해 프로파일

메만틴의 다양한 서방성 제형을 하기와 같이 준비하였다.

매트릭스 정제 제형 5001-6601

코팅된 정제 제형 5001-6701

코팅된 정제 제형 5001-680

코팅된 정제 제형 5001-6804

코팅된 비드 제형 5001-6990

코팅된 비드 제형 5001-6991

코팅된 비드 제형 5001-6992

코팅된 비드 제형 5001-6993

메만틴 및 나멘다의 서방성 제형의 대표적인 인 비트로 용해 프로파일이 도 2A-2C 및 3A-3B에 나타나 있다. 중성 매체에서의 상기 서방성 메만틴 제형의 용해 프로파일(도 2A)은 산성 용해 매체에서의 그들의 용해 프로파일(도 2B)과 실질적으로 동일하다.

도 2C는 매트릭스 정제로부터 메만틴의 방출 프로파일에서의 매체의 효과를 나타내는 그래프이다. 시험은 50 RPM에서 Apparatus 2를 사용한 R&D 방법을 사용하여 수행되었다. 세개의 매체가 이용되었다: Vessels 1&2 = 물; Vessels 3&4 = pH 1.2 완충액; Vessels 5&6 = 2시간동안 pH 1.2 완충액, 그 후 pH를 6.8로 조정. 최초 2시간 동안의 프로파일 또는 pH 1.2 완충액 및 물에서 수득된 프로파일 사이에서 유의한 차이점은 없었다. 그러나, pH 6.8의 완충액으로의 변경은 방출을 감속시켰다. 따라서, 최적의 매체 시험은 물일 것이다(물에 대략 22.5㎎의 메만틴 HCl을 함유하는 용액의 pH는 7.7로, 염기의 희석 용액과 일치되며 약 9-10의 pKa를 갖는다).

코팅된 펠렛으로서의 메만틴 HCl SR 캡슐 제형 (22.5 ㎎)

메만틴은 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화되었다.

그 후, 메만틴 펠렛은 Wurster 코터를 사용하여 코팅되었다. 코팅 처방 Ⅰ 및 코팅 처방 Ⅱ의 에틸셀룰로스: HPMC 비율은 각각 9:1 및 8:2이다(하기 표 참조 ).

일단 코팅되면, 상기 메만틴 펠렛은 수동적 충전(hand filling)에 의해 캡슐화된다. 각 캡슐은 22.5㎎의 메만틴을 함유한다. 상기 캡슐의 크기는 '3'이었다.

그 후 상기 제형들의 용해 프로파일을 용해 매체로서 물(500mL)을 이용한, USP Ⅱ (패들) 시스템으로 50 rpm에서 측정하였다. 다른 코팅 수준(%w/w)을 사용하였다. 각각의 메만틴 캡슐(22.5㎎)의 방출 프로파일은 1, 2, 4, 6, 8, 및 12시간에 측정되었다(하기의 표 참조).

상이한 코팅 수준(% w/w)의 코팅 처방 Ⅰ 으로 코팅된 펠렛으로 충진된 메만틴 HCl SR 캡슐 22.5㎎의 방출 데이타

상이한 코팅 수준(% w/w)의 코팅 처방 Ⅱ 로 코팅된 펠렛으로 충진된 메만틴 HCl SR 캡슐 22.5㎎의 방출 데이타

약물 방출은 비선형 방식으로 12시간까지 유지되었다. 대부분의 경우에서, 펠렛은 2시간 후, 보다 빠른 방출을 나타내었다. 약 100%의 약물을 방출하는 12시간까지의 방출 프로파일을 선형화하여, 약물 레이어링(layering) 및 코팅 조성물을 다양하게 할 수 있다.

실시예 16: 메만틴 서방출의 예측된 혈장 프로파일

실시예 14에 기술된 제형 및 용해 프로파일을 사용하여, 메만틴의 단일 또는 다중 투여로 야기된 혈청 농도를 Simulations Plus사의 약동학 소프트웨어인 GastroPlus를 사용하여 계산하였다(도 2D 참조). 상기 서방성 제형의 투여는 치료적으로 유효한 항정 상태 혈청 농도를 나멘다에 비해 더욱 빨리 달성한다 (치료 요법 시작으로부터 13일 대 30일). 또한, 서방성 제형의 초기 기울기는 속방성 제형으로 수득된 기울기에 비해 낮다.

실시예 17: 메만틴의 연장 방출을 제공하는 패취

상기한 바와 같이, NMDA 길항제의 연장 방출 제형은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 메만틴 경피 패취 제형은 예컨대, 본원에 참조로서 삽입된 미국 특허 제6,770,295호 및 제6,746,689호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

접착형 아크릴레이트 약물(drug-in-adhesive acrylate)의 제조를 위해, 5 g의 메만틴을 11 g의 에탄올에 용해시키고, 20 g의 Durotak 387-2287(National Starch & Chemical, 미국)을 첨가한다. 상기 약물 겔을 코팅 장비(예컨대 RK Print Coat Instr. Ltd, Type KCC 202 컨트롤 코터)를 사용하여 지지막(backing membrane, Scotchpak 1012; 3M Corp., 미국) 위에 코팅한다. 습층(wet layer)의 두께는 400㎛이다. 적층은 실온에서 20분간 건조된 후, 40℃에서 30분간 건조된다. 폴리에스테르 방출 라이너(liner)는 건조된 약물 겔 상에 적층된다. 시트를 패취로 자르고, 사용 전까지 2-8℃에서 (주머니에 포장하여) 저장한다. 패취 내 메만틴의 농도는 5.6 내지 8 ㎎/㎠ 범위이다.

실시예 18: 메만틴의 연장 방출을 제공하는 패취

메만틴의 연장 방출을 허용하는 패취는 하기와 같이 제조될 수 있다. 매트릭스 패취는 아크릴레이트 중합체 내에 메만틴 및 진피내 침투제의 혼합물을 포함하는 아크릴레이트 매트릭스로 코팅된 (밀봉 지지체로서의) 1㎜ 두께의 폴리올레핀 폼으로 구성된다. 상기 매트릭스는 메만틴(20 중량%); 아크릴레이트 중합체(Durotak.RTM. 387-2052, 75 중량%); 진피내 침투제; 알루미늄아세틸아세토네이트(가교제로서, Al(ACAC)₃, 0.4 중량%); 및 에탄올을 혼합하여 균질화될 때까지 제조된다. 그 후, 상기 균질한 혼합물을 핸드 코터(hand-coater) 기계로 약 270㎛의 평균 두께로 폴리올레핀 포일 상에 도포한다. 에탄올을 증발시키기 위해 상기 도포된 포일을 약 50℃에서 약 1시간 동안 건조시킨다. 결과물인 패취는 약 50 g/㎡ 건조 무게이다.

실시예 19: 메만틴 SR 제형에 대한 점증 용량 내약성의 측정

메만틴 SR에 대한 안전성 및 증가된 용량의 내약성을 측정하기 위한 연구가 하기에 기술된다. 이 연구 결과는 무용량 점증 요법(예컨대, 투여 기간 내내 실질적으로 동일한 용량의 메만틴의 투여)의 내약성의 확인뿐만 아니라, 하루 한번 투여시 20㎎을 초과하는 최고 투여가능 용량의 확립이 예상된다.

목적:	다중 용량 내약성
1회 투약량:	메만틴 SR 11.25, 22.5, 33.75, 45.0, 56.25, 67.5, 78.75 및 90.0 ㎎
동시 대조구:	위약
경로:	경구
대상집단:	건강체, 약물-무경험 남자 대상
구조:	위약 제어, 순차적 용량 점증
연구부위:	단일 지점
맹검:	개방 표지
대상 할당 방법:	각 지원자 중 대상은 활성 약물(n=8-10) 또는 위약(n=2) 중 어느것이든 무작위로 골라질 것이다.
총샘플크기:	80-100 대상
1차 효능 엔드포인트:	없음
역효과:	연구동안 적어도 하루 2 또는 3번 임상 직원에 의해 기록되어 모니터링될 뿐만 아니라 대상에 의해 자발적으로 행해짐.
혈액수집:	하기의 시점에 혈액 샘플링 및 혈장 준비: 1일: 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20 2-6일: pre-dose trough 7일: 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168 시간
분석	(어지러움, 두통, 착란, 변비, 고혈압, 기침을 포함하는) 역효과, 내약성, 약동학 분석

실시예 20: 아만타딘 SR 제형에 대한 점증 용량 내약성의 측정

아만타딘 SR에 대한 안전성 및 증가된 용량의 내약성을 측정하기 위한 연구는 하기에 기술된다. 이 연구 결과는 무용량 점증 요법(예컨대, 투여 기간 내내 실질적으로 동일한 용량의 메만틴의 투여)의 내약성의 확인뿐만 아니라, 하루 한번 투여시 200㎎을 초과하는 최고 투여가능 용량의 확립이 예상된다.

목적:	다중 용량 내약성
1회 투약량:	아만타딘 SR 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 및 800 ㎎
동시 대조구:	위약
경로:	경구
대상집단:	건강체, 약물-무경험 남자 대상
구조:	위약 제어, 순차적 용량 점증
연구부위:	단일 지점
맹검:	개방 표지
대상 할당 방법:	각 지원자의 대상은 활성 약물(n=8) 또는 위약(n=2) 중 어느것이든 무작위로 골라질 것이다.
총샘플크기:	80-100 대상
1차 효능 엔드포인트:	없음
역효과:	연구동안 적어도 하루 2 또는 3번 임상 직원에 의해 기록되어 모니터링될 뿐만 아니라 대상에 의해 자발적으로 행해짐.
혈액수집:	하기의 시점에 혈액 샘플링 및 혈장 준비: 1일: 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, , 10, 12, 14, 16, 20 2-6일: pre-dose trough 7일: 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168 시간
분석	(어지러움, 두통, 착란, 변비, 고혈압, 기침을 포함하는) 역효과, 내약성, 약동학 분석

실시예 21: 제어 방출 제형으로 NMDA -수용체 관련 장애의 치료.

알츠하이머형 치매로 진단된 환자에게 (예컨대, 실시예 13에 기술된 바와 같이 제형화된) 서방성 제형의 22.5㎎의 메만틴을 하루에 한번 투여한다. 메만틴 혈장 농도는 Periclou 등, Annals of Pharmacotherapy 38:1389-94(2004)에 기술된 바와 같은 질량 분광적 탐지와 연결된 HPLC를 이용하여 측정될 수 있다. 치료학적으로 유효한 항정 상태 혈청 농도는 치료시작 10일 내에 도달된다.

실시예 22: 주요우울증 치료.

주요우울증으로 진단된 환자에게 실시예 13에 기술된 바와 같이 제형화된 메만틴을 하루 한번, 22.5㎎ 이상의 (실시예 20의 프로토콜을 사용하여 측정된 바와 같은) 최대 내성 용량으로 투여하였다. 치료적으로 유효한 항정 상태 혈청 농도에 는 이 치료의 시작의 10일 이내에 도달된다.

실시예 23: 파킨슨병 환자에서의 운동이상증 치료.

운동이상증을 겪고 있는 파킨슨 환자에게 일일 용량 400㎎의 서방성 아만타딘 제형을 투여한다. 운동이상증에서의 개선은 UPDRS 점수를 측정한다.

실시예 24: 알츠하이머병 또는 무반응 우울증 환자에서의 나멘다 ®( Namenda ®)에 대한 메만틴 SR 제형의 비교를 위한 임상시험.

프로토콜 목적:	무용량점증치료요법, QD에 대한 효능 개선 확인
포함 기준:	하기의 병태 중 선택: 알츠하이머병 - 중등 내지 중증 AD 환자 (Tariot 등, JAMA 291:317-24(2004) 참조) 무반응 우울증/MADD - SSRIs, HamD 20-24에 대해 무반응 (Mann N Engl J Med 353:1819-34(2005), Berman Biol Psychiatry 47:351-4(2000), Gauthier 등, Int J Geriatr Psychiatry 20, 459-64(2005)참조)
용량:	치료 개시부터 하루 한번 22.5㎎(20㎎전달)메만틴 SR 투여
동시 대조구:	제조자의 추천 용량 점증 후 하루 2번 10㎎ 메만틴 투여
경로:	경구 또는 경피
맹검:	이차맹검
총 샘플 크기:	각 징후군에 대해 120 환자 및 120 대조군
1차 효능 엔드포인트:	매주 방문하여 측정한 HAMD, MADRS, NPI
2차 효능 엔드포인트:	피로

상기 활성 제어된, 이중의 맹검 각각에서, 메만틴 SR의 항정 상태 혈장 치료 수준에 도달하기 위해 요구되는 시간을 메만틴 IR의 시간과 비교하였다. 환자들은 포함 기준(inclusion criteria)에 대해 심사하여, 시험 개체군에 영입하였다. 방해 약제 세척 4주 후, 환자들을 기준선으로 평가하고, 오버캡슐화(over-encalsupation) 절차를 이용한 블라인드 방식으로 시험 약제를 투여하였다. 종료점의 측정은 각 환자에게서 1주간의 간격으로 이뤄졌다.

발명자들의 컴퓨터 시뮬레이션을 기반으로, 총 용량의 메만틴 SR을 투여받은 환자들은, 메만틴 IR을 투여받을 환자들에게 요구되는 40일과 비교하여, 8일 내에 항정상태에 도달하는 것이 예상된다. 따라서, 그들의 치료 과정에서 이로운 효과는 보다 일찍 예상된다.

실시예 25: 다발경화증 환자에서의 아만타딘 SR 제형의 효능 평가를 위한 임상시험.

프로토콜 목적:	아만타딘의 무용량점증치료요법, QD에 대한 우울증, 신경정신합병증, 및 피로개선 확인
포함 기준:	피로를 수반하는 인터페론 치료의 MS-재발/완화 (Bashiki 등, Mult Scler 6:181-5(2000), Siegert 등, J Neurol Neurosurg Psychiatry 76:469-75(2005) 참조)
용량:	치료 개시부터 하루 한번 400㎎ 아만타딘 SR 투여
동시 대조구:	위약
경로:	경구
맹검:	이차맹검
총 샘플 크기:	40 환자 및 40 대조군
1차 효능 엔드포인트:	매주 방문하여 측정한 HAMD, MADRS, NPI
2차 효능 엔드포인트:	피로

상기 활성 제어된, 이중의 맹검 각각에서 효능을 측정하기 위해 아만타딘 SR와 위약(placebo)을 비교하였다. 환자들은 포함 기준에 대해 심사하여, 시험 개체군에 영입하였다. 방해 약제 세척 4주 후, 환자들을 기준선으로 평가하고, 오버캡슐화 절차를 이용한 블라인드 방식으로 시험 약제를 투여하였다. 종료점의 측정은 각 환자에게서 1주간의 간격으로 이뤄졌다.

아만타딘 SR을 수용한 환자들은 우울증 또는 피로의 개선과 관련된 시험 기준에서 개선된 점수를 나타내기를 예상한다.

실시예 26: 약물 유도 운동이상증 환자에서의 아만타딘 SR 제형의 효능 평가를 위한 임상시험.

명칭:	약물 유도 운동 이상증의 치료에 대한 고용량 아만타딘
연구단계:	Ⅱ
목적:	본 연구는 파킨슨병 증상 및 장기간의 레보도파(levodopa) 치료의 결과로 발생하는 운동 이상증(불수의운동)에 대한 아만타딘의 효과를 평가할 것이다. 아만타딘은 파킨슨 환자에서 증가한다고 생각되는 글루타메이트의 활성을 저해한다. 상기 연구의 목적은 현재 아만타딘 용량 및 조제 형태에 비해 보다 큰 한도인 고용량의 아만타딘에 의한 글루타메이트 수용체의 차단이 PD 환자의 파킨슨 징후의 중증도 및 레보도파 관련 운동 반응 합병증을 낮출 것이라는 가설을 시험하기 위함이다.
약물명:	아만타딘 SR
용량:	400 ㎎ QD
동시대조구:	시메트렐 (아만타딘 속방성)
경로:	경구
대상집단:	16 내지 20의 URPDS-S 점수를 갖는 30 내지 80세의 상대적으로 진행된 파킨슨병 및 운동이상증 환자들. 지원자들은 완전 병력 및 신체검사, 신경정신평가, 혈액 및 소변테스트, 및 심전도(ECG)로 선별된다.
구조:	2 암(arm) 연구, 치료 및 위약 암(arm)
연구 부위:	다중
맹검:	이중 맹검
대상 지정 방법:	무작위
총 샘플 크기:	암(arm) 당 환자 40명
연구 기간:	2주일
1차 효능 엔드포인트:	파킨슨병 환자의 증상 및 무도병적 운동 이상증은 마스크를 한 신경학자가 매10분마다 간략화된 UPRDS-3 평가 척도를 사용하여 채점하였다. 조절된 비정상 운동 척도(AIMS)는 1-4의 척도로 모든 사지, 몸, 얼굴에서 불수의운동을 표시한다.
2차 효능 엔드포인트:	효능은 입증된 운동 기능 척도로 평가된다. 안전성은 상습적인 임상 평가 및 실험실 연구에 의해 모니터링된다.
역효과:	AE 평가의 표준 종합테스트는 연구 기간 동안 수집된다.
혈액 수집:	아만타딘의 혈액 수치 측정을 위해, 샘플을 연구 동안 간헐적으로 뽑는다.
분석:	혈액 샘플 중의 아만타딘의 농도를 측정하기 위한 표준 분석법

다른 구체예

본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기한 설명은 본 발명을 설명하기 위함이며 첨부된 청구항의 범위에 의해 명확해지는 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 다른 양상, 이점, 및 변형은 하기의 청구항의 범위에 있다.

Claims

메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 치매(dementias)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 연장 방출 조제 형태(extended release dosage form)로 제공되며, 투여 후 2시간부터 4시간까지 측정된 시간 함수로서의 혈장 농도 변화의 속도(dC/dt)가, 메만틴 속방성 제형에 대한 0 내지 Tmax의 기간 내에 메만틴 속방성 제형의 동일 양의 속도의 50% 미만이며, 상기 조성물은 일일 1회 메만틴 20 내지 40㎎/일 범위의 일정한 일일 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 메만틴의 22.5 내지 37.5㎎의 일정한 일일 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 메만틴의 25 내지 30㎎의 일정한 일일 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 투여 후 0시간부터 4시간까지 측정된 dC/dt가 2.1 ng/mL/hr 이하인, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 캡슐 형태의 조성물로, 상기 메만틴 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 조성물을 대상에게 투여한 후 적어도 6시간에 2.5 내지 1의 Cmax/Cmean을 갖는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,

i) 메만틴 및 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌글리콜에서 선택되는 중합체; 및

ii) 불용성 매트릭스 중합체 및 수용성 물질을 포함하는 코팅

을 포함하는 경구 제형을 포함하는, 약제학적 조성물.
청구항 6에 있어서, 상기 코팅은 가소제(plasticizer)를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 형태(oral dosage form)로 제형화 되는, 약제학적 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 경구 투여 형태(oral dosage form)는 캡슐인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머병인, 약제학적 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제