IT201800011125A1 - Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico - Google Patents

Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico Download PDF

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Chiara Conti
Salvatore Agostino Giammillari
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI SOLIDE COMPRENDENTI MATRICI MONOLITICHE COMPLESSE PER LA SOMMINISTRAZIONE CRONOTROPICA DI MEDICAMENTI NEL TRATTO GASTROENTERICO”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche orali solide a rilascio controllato comprendenti un core costituito da una matrice monolitica che comprende almeno una idrossipropilmetilcellulosa bassa media viscosità, almeno una idrossipropilmetilcellulosa a media alta viscosità, uno o più polimeri o copolimeri metacrilici e/o acetoftalato di cellulosa o shellac e un rivestimento esterno di detto core costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Stato della tecnica
Il trattamento di malattie affette dai ritmi circadiani, come le “patologie del primo mattino”, richiede una concentrazione di farmaco prestabilita, disponibile ai tempi previsti. Le malattie con uno specifico ciclo circadiano mostrano un marcato cambiamento dei sintomi nel corso della giornata, solitamente con picchi al mattino e una graduale diminuzione durante il giorno.
Il progetto di composizioni capaci di rilasciare un farmaco secondo una tempistica opportuna ai fini del trattamento ottimale di malattie che presentano variazioni circadiane presuppone la piena comprensione dei fenomeni di assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed eliminazione dei farmaci. Il rilascio tempo-specifico è ottenuto sfruttando le variazioni di pH e i diversi tempi di transito dei farmaci nell’apparato gastrointestinale.
E’ noto che lo svuotamento gastrico può essere molto variabile a seconda della tipologia e della quantità di cibo ingerito e che il pH a digiuno rimane mediamente compreso tra 1.2 - 3.0. I tempi di transito variano da pochi minuti a qualche ora.
Nel piccolo intestino il pH tende ad avvicinarsi alla neutralità e il tempo di transito è più costante (circa 3 ± 1 ora) mentre nel colon i valori di pH possono variare da 5,5 alla neutralità (pH 7.0-7.5) e i tempi di transito sono molto variabili da individuo a individuo, da poche ore a 24-48 ore.
Sono state descritte diverse formulazioni a rilascio controllato basate su sistemi monolitici, multi-particolati o multi unità di tipo matriciale o reservoir. Le tecnologie utilizzate comprendono sistemi ritardo gastroresistenti; sistemi a rilascio lento (matrici semplici); sistemi a rilascio esclusivamente pH-dipendente; sistemi a rilascio esclusivamente pH indipendente; sistemi a rilascio pulsatile (una quota a rilascio immediato associata ad una quota a rilascio controllato, lento, graduale a matrice semplice); a rilascio esteso (matrici semplici extended release); sistemi a reservoir che prevedono l’utilizzo di polimeri a contenimento, funzionanti come membrane semipermeabili.
Le formulazioni note, descritte ad esempio in WO200610640, WO2003101421, WO2009125981, WO2011106416, sono per lo più caratterizzate da sistemi mono-componente in cui l’effetto di controllo del rilascio è determinato da una sola tipologia di eccipienti. Ne può derivare una scarsa precisione nelle modalità di rilascio dell’attivo nel luogo e nel tempo ed una elevata variabilità di rilascio sia in vitro che in vivo.
Le comuni forme ritardo (gastroresistenti e/o a lag-time) possono inoltre avere un rilascio erratico nel tratto gastrointestinale nella parte distale dell’ileo e/o iniziale del colon, liberando rapidamente il principio attivo senza una sua distribuzione omogena nei tratti gastroenterico, ileo colonico e colonico.
WO200400280, WO2010100657, WO200658059 e WO200658059 riportano esempi di matrici in cui sono presenti sia una idrossipropilmetilcellulosa che un polimero acrilico. US20100285125 indica genericamente la possibilità di ottenere una matrice complessa contenente diversi tipi di idrossipropilmetilcellulosa in miscela con uno o più polimeri enterici. Le formulazioni effettivamente esemplificate sono tuttavia caratterizzate da matrici di idrossipropilmetilcellulosa acetato, succinato e ftalato non in miscela con polimeri/copolimeri acrilici e/o shellac.
Descrizione dell'invenzione
Si è ora trovato che è possibile modulare efficientemente l’attività di farmaci, riducendone la frequenza di somministrazione e controllandone il rilascio in particolari siti del tratto gastrointestinale, utilizzando matrici complesse costituite cioè da una combinazione di più polimeri aventi diverse caratteristiche.
In particolare, si è trovato che l’associazione di almeno due idrossipropilmEtilcellulosa aventi diverse viscosità con polimeri o copolimeri metacrilici e/o resine o esteri di cellulosa o shellac consente la preparazione di formulazioni che superano i limiti delle formulazioni precedentemente note.
Le composizioni farmaceutiche orali solide a rilascio controllato dell’invenzione comprendono uno o più ingredienti attivi in core e un rivestimento esterno di detto core, in cui:
a) Il core è costituito da:
(i) una matrice monolitica contenente un principio attivo, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità compresa tra 3 e 4000 mPa.s 2% in H2O a 20°C, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosità compresa tra 4000 e 100.000 mPa.s 2% in H2O a 20°C, almeno uno o più polimeri/copolimeri metacrilici e/o shellac, acetoftalato di cellulosa, succinato di cellulosa oppure -(ii) una matrice monolitica come sopra definita adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Il core può essere costituito da una matrice monolitica (i) oppure da un sistema bi-strato costituito da una matrice monolitica (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica.
Il rivestimento è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure, in un’altra forma di realizzazione dell’invenzione, il rivestimento b) è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Ancora in un’altra realizzazione dell’invenzione il rivestimento è costituito da uno strato gastro-resistente.
I polimeri o copolimeri acrilici/metacrilici della matrice (i) sono preferibilmente scelti fra una miscela dei copolimeri degli esteri metacrilici pH indipendenti, copolimeri ammonio alchil metacrilati pH indipendenti; copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ≥ 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 7.0.
Secondo una forma di realizzazione dell’invenzione si possono associare due o più polimeri, copolimeri oppure, i polimeri o copolimeri acrilici sono associati a shellac oppure quest’ultima può sostituire detti polimeri/copolimeri acrilici.
Il rivestimento gastroresistente può essere di tipo convenzionale e comprende tipicamente copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH≥ 5.5. Esempi di tali copolimeri sono disponibili in commercio (Eudragit). Preferibilmente l’associazione di polimetacrilato L100 con polimetacrilato S100 in rapporto 1:10 - 10:1 (preferibilmente 1:1); oppure L 100/55 solubili a pH ≥ 5.5; oppure Shellac; oppure acetoftalati/succinati di cellulosa.
Nelle composizioni dell’invenzione, la idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità compresa tra 3 e 4000 mPa.s 2% in H2O a 20°C costituisce da 1 al 20% del peso del core, la idrossipropilmetilcellulosa avente viscosità compresa tra 4000 e 100.000 mPa.s 2% in H2O a 20°C costituisce da 1 a 20% del peso del core mentre il polimero/copolimero metacrilico costituisce da 0,1 al 2% del peso del core.
IdrossipropilmEtilcellulosa aventi una viscosità compresa tra 3.0 e 4000 mPa.s 2% in H2O a 20°C sono disponibili in commercio con le denominazioni di Methocel K3LV e K100 LV K4M.
IdrossipropilmEtilcellulosa aventi una viscosità compresa tra 4000 e 1000.000 mPa.s 2% in H2O a 20°C sono disponibili in commercio con le denominazioni di Methocel K4M, K15M e K100 M
L’etilcellulosa è presente nello strato di rivestimento del core in percentuali da 1% a 20% sul peso del core; preferibilmente di 5%.
Il core matriciale può comprendere eccipienti convenzionali quali diluenti (cellulose microcristalline, amidi, zuccheri), leganti (PVP, amidi, cellulose, destrine, maltodestrine, cellulose a bassa viscosità), glidanti (silici colloidali), scivolanti (talco), lubrificanti (Mg stearato, fumaril stearato, acido stearico, disgreganti (croscarmellose, sodio amido glicolato, polivinilpirrolidone crosslincato) e altri eccipienti funzionali (cere, policarbofil, carbomer, gliceridi).
La matrice viene preparata attraverso processi di ripartizione e compressione diretta, granulazione a secco, compattazione, granulazione ad umido, fusione ed estrusione.
La matrice/mini-matrice ottenuta può essere quindi rivestita con una filmatura gastroresistente con polimeri pH dipendenti che evitino il rilascio per almeno 2 ore in condizioni di pH < 1,2-5,5. Allo scopo, si possono impiegare copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 5.5 (L 100-55/L 30 D-55); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0 (L 100/L 12,5); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 7.0 (S 100/S 12,5/FS 30D); Gomma Lacca (shellac); acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa.
In una terza fase si può procedere a un rivestimento del core alternativo e/o in aggiunta e sottostante a quello gastroresistente con polimeri pH indipendenti (Etilcellulosa oppure idrossipropilmEtilcellulosa a diversa viscosità) che fungono da membrane ritardanti il passaggio del principio caricato nel core matriciale/mini-matriciale in seguito al contatto con i liquidi biologici.
La matrice è rivestita con una quantità di polimero sufficiente a garantire la tenuta in succo gastrico e in succo enterico per almeno 2-4 ore prima del rilascio dell’attivo dal core (Lag time; tempo di latenza). Per ridurre l’impatto della variabilità dei tempi di svuotamento gastrico, si può applicare un ulteriore rivestimento gastroresistente (pH dipendente) esterno al core matriciale (pH indipendente) e alla filmatura cellulosica (pH indipendente) così da ritardare ulteriormente il contatto tra i fluidi biologici ed il core a rilascio modificato (extended release).
In questo modo il sistema evita il rilascio precoce durante il tempo di transito stomaco-digiuno, avviando quindi il programma di rilascio modulato fino a 24 ore e garantendo l’omogenea distribuzione del principio attivo nel duodeno, ileo, ileo distale e nei tratti ascendente, trasversale e discendente dell’intestino crasso.
L’utilizzo di polimeri idrofili con diverse caratteristiche reologiche (viscosità/proprietà rigonfianti) in associazione con polimeri pH dipendenti e/o pH indipendenti permette di modulare il rilascio tra le 8 e 24 ore. Se desiderato, un core a rilascio modificato e programmato può essere associato ad uno strato a rilascio immediato (matrice /mini-matrice bistrato e/o tri-strato); un sistema così concepito permette ottenere risultati di ”equivalenza terapeutica” oppure di diversa efficacia terapeutica.
Esempi di principi attivi che possono essere vantaggiosamente formulati secondo l’invenzione comprendono antiinfiammatori non steroidei, beta-bloccanti, vasodilatatori, calcio-antagonisti, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, ACE inibitori, statine, antidiabetici, ansiolitici, antidepressivi, antipsicotici, analgesici, antitumorali, antibatterici, antimicotici, antiiperlipidemici, antifibrinolitici, antiinfiammatori steroidei, anticorpi monoclonali, antivirali, anticoagulanti, antireumatici, immunosoppressori, broncodilatatori, farmaci per la sclerosi multipla.
Le formulazioni dell’invenzione risultano particolarmente adatte per ottimizzare l’effetto farmacologico di farmaci con un profilo sfavorevole in termini di “compliance”, a causa di un elevato numero di somministrazioni giornaliere, e di effetti collaterali.
L’invenzione è descritta in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPIO 1
100 g di Triazolam (F1) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 7,5 Kg di lattosio monoidrato, 3 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso miscela si aggiungono nell’ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 20 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 100 g di magnesio stearato, 100 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 100 g di Triazolam a cui si aggiungono 2,5 Kg di lattosio monoidrato, 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di Crospovidone, 1,16 di Croscarmellose, 100 g di magnesio stearato, 100 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 191,4 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 3,2 Kg di Polimetacrilato L100-55, 800 g di talco, 230 g di titanio biossido, 130 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 235 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 60%, a pH 7.2 dopo 240 minuti non più del 70%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 24 ore il valore deve essere > 80%.
ESEMPIO 2
200 g di Alprazolam (F2) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 10 Kg di lattosio monoidrato, 4 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 25 g di polimetacrilato L100, 25g di polimetacrilato S100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 200 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 168 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente contenente 600 g di Shellac (soluzione al 25%), 650 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 185 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 20%, dopo 240 minuti non più del 60%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 24 ore il valore deve essere ≥ 90%.
ESEMPIO 3
250 g di Ramipril (F3) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 2,25 Kg di lattosio monoidrato, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 50 g di polimetacrilato L100, 50 g di polimetacrilato S100, 100 g di Shellac.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 250 g di Ramipril a cui si aggiungono 750 g di lattosio monoidrato, 2,4251 Kg di cellulosa microcristallina, 1,5 Kg di Crospovidone, 1,5 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 136,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 750 g di Polimetacrilato L100, 750 g di Polimetacrilato S100, 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 222,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio ≤ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 60%, dopo 240 minuti non più del 75%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 4
250 g di Ramipril (F4) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 2,25 Kg di lattosio monoidrato, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 200 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 250 g di Ramipril a cui si aggiungono 750 g di lattosio monoidrato, 2,4251 Kg di cellulosa microcristallina, 1,5 Kg di Crospovidone, 1,5 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 136,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 1,5 Kg di Polimetacrilato L100-55, 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 222,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ≤ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 60% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 70%; dopo 240 minuti non più del 80%, dopo 480 minuti non più dell’90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 5
4 Kg di Gliclazide (F5) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 12 Kg di lattosio monoidrato, 2,25 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 50 g di polimetacrilato L100-55, 50 g di polimetacrilato RL100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 4 Kg di Gliclazide a cui si aggiungono 4 Kg di lattosio monoidrato, 750 g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di Crospovidone,1,25 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 354 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 1,5 Kg di Polimetacrilato L100-55, 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 378 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ≤ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 60% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 70%; dopo 240 minuti non più del 80%, dopo 480 minuti non più dell’90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 6
3,125 Kg di Metformina (F6) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 3,25 Kg di cellulosa microcristallina.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenete 150 g Polivinilpirrolidone.
Dopo essiccamento si aggiungono nell’ordine 30 g di magnesio stearato, 15 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 3,125 Kg di Metformina che vengono granulati con una soluzione acquosa contenete 150 g di Polivinilpirrolidone. Dopo essiccamento si aggiungono e si miscelano omogeneamente 335 g di Crospovidone, 335 g di Croscarmellose, 30 g di magnesio stearato, 75 g di Talco, 10 g di silice colloidale.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 81 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 540 g di Polimetacrilato L100-55, 200 g di talco, 10 g di titanio biossido, 60 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 90 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ≤ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 50% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 70%; dopo 240 minuti non più del 80%, dopo 480 minuti non più dell’90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 7
500 g di Atenololo (F7) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1,225 di dicalcio fosfato.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 4,5 g di polimetacrilato L100-55. Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici. Quindi si aggiungono nell’ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 500 g di Atenololo. Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di Crospovidone, 225 g di Croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 44,3 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione di 40 g HPMC 5 premium, 20 g di talco, 29 g di titanio biossido, 14,9 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 46 mg.
Le compresse sottoposte dissoluzione a pH 1 che al test di dissoluzione a pH ≥ 6.0 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 60%, dopo 240 minuti non più del 75%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 24 ore il valore deve essere ≥ 90%.
ESEMPIO 8
500 g di Atenololo (F8) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1,225 di dicalcio fosfato.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 4,5 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici. Quindi si aggiungono nell’ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 500 g di Atenololo. Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di Crospovidone, 225 g di Croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 44,3 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione gastroresistente di 169 g di Polimetacrilato L100-55, 20 g di talco, 29 g di titanio biossido, 14,9 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 47,3 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ≤ 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 50% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 65%; dopo 240 minuti non più del 80%, dopo 480 minuti non più dell’90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 9
100 g di Triazolam (F9) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 7,5 Kg di lattosio monoidrato, 3 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso miscela si aggiungono nell’ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 20 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 100 g di magnesio stearato, 100 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 100 g di Triazolam a cui si aggiungono 2,5 Kg di lattosio monoidrato, 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di Crospovidone, 1,16 di Croscarmellose, 100 g di magnesio stearato, 100 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 191,4 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenete 1,24 Kg di etilcellulosa, 800 g di talco, 230 g di titanio biossido, 130 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 215,4 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 50%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 60%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 10
200 g di Alprazolam (F10) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 10 Kg di lattosio monoidrato, 4 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 25 g di polimetacrilato L100, 25 g di polimetacrilato S100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 200 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 168 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenete 700 g di etilcellulosa, 650 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 186 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ≥ 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 20%, dopo 240 minuti non più del 60%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 18 ore il valore deve essere ≥ 90%.
ESEMPIO 11
250 g di Ramipril (F11) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 2,25 Kg di lattosio monoidrato, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 50 g di polimetacrilato L100, 50 g di polimetacrilato S100, 100 g di Shellac.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 250 g di Ramipril a cui si aggiungono 750 g di lattosio monoidrato, 2,4251 Kg di cellulosa microcristallina, 1,5 Kg di Crospovidone, 1,5 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 136,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenete 700 g di etilcellulosa, 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 214,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’1%; pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 60%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 60%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 12
250 g di Ramipril (F12) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 2,25 Kg di lattosio monoidrato, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 200 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 250 g di Ramipril a cui si aggiungono 750 g di lattosio monoidrato, 2,4251 Kg di cellulosa microcristallina, 1,5 Kg di Crospovidone, 1,5 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 136,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 1 Kg g di etilcellulosa, 300 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 215,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’ 1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 5%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 50%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 60%, dopo 480 minuti non più dell’80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 13
4 Kg di Gliclazide (F13) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 12 Kg di lattosio monoidrato, 2,25 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 50 g di polimetacrilato L100-55, 50 g di polimetacrilato RL100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell’ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 4 Kg di Gliclazide a cui si aggiungono 4 Kg di lattosio monoidrato, 750 g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di Crospovidone, 1,25 di Croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 354 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 1,2 Kg di etilcellulosa, 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 375 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 5%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 45%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 60%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 14
3,125 Kg di Metformina (F14) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 3,25 Kg di cellulosa microcristallina.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS100.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenete 150 g di Polivinilpirrolidone.
Dopo essiccamento si aggiungono nell’ordine 30 g di magnesio stearato, 15 g di Talco, 10 g di silice colloidale. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 3,125 Kg di Metformina che vengono granulati con una soluzione acquosa contenete 150 g di Polivinilpirrolidone. Dopo essiccamento si aggiungono e si miscelano omogeneamente 335 g di Crospovidone, 335 g di Croscarmellose, 30 g di magnesio stearato, 75 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 78,8 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 270 g di etilcellulosa, 85,5 g di talco, 29 g di titanio biossido, 15,5 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 88,7 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 60%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 70%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 15
500 g di Atenololo (F15) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1,225 di dicalcio fosfato.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 4,5 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici.
Quindi si aggiungono nell’ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 500 g di Atenololo. Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di Crospovidone, 225 g di Croscarmellose, 13 g di Mg stearato, 27 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 45,4 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 270 g di etilcellulosa, 85,5 g di talco, 29 g di titanio biossido, 15,5 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 48,4 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 15%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 60%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 70%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 16
500 g di Atenololo (F16) sono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1,225 di dicalcio fosfato.
Alla stessa miscela si aggiungono nell’ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 4,5 g di polimetacrilato L100-55.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici. Quindi si aggiungono nell’ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela farà parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo miscelatore/mescolatore/granulatore si caricano 500 g di Atenololo. Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di Crospovidone, 225 g di Croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di Talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela farà parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 44,3 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 440 g di etilcellulosa, 85,5 g di talco, 29 g di titanio biossido, 15,5 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 50 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all’1%; a pH ≥ 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ≤ 5%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ≤ 50%; dopo 240 minuti un rilascio ≤ 70%, dopo 480 minuti non più dell’85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
Le Tabelle seguenti riassumono le composizioni quali-quantitative degli esempi 1-16.
TABELLA 1
TABELLA 2 - Mini-compresse
TABELLA 3 - Metformina 8 minitabs 5 mm= 500 mg Atenololo 10 minitabs 4 mm = 100
TABELLA 4 - Mini-compresse
Metformina 8 minitabs 5 mm= 500 mg Atenololo 10 minitabs 4 mmm= 100 mg

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica orale solida a rilascio controllato comprendente uno o più ingredienti attivi in un core e un rivestimento esterno di detto core, caratterizzata dal fatto che: a) il core è costituito da: (i) una matrice monolitica contenente un principio attivo, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità compresa tra 3 e 4000 mPa.s 2% in H2O a 20°C, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosità compresa tra 4000 e 100.000 mPa.s 2% in H2O a 20°C, almeno uno o due polimeri/copolimeri metacrilici e/o shellac, acetoftalato di cellulosa, succinato di cellulosa, oppure (ii) una matrice monolitica come sopra definita adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica; b) il rivestimento è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
  2. 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core è costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, punto (i).
  3. 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core è costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica.
  4. 4. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa.
  5. 5. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento è costituito da uno strato comprendente etilcellulosa rivestito con polimeri gastro-resistenti.
  6. 6. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento è costituito da uno strato gastro-resistente.
  7. 7. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il polimero o copolimero acrilico /metacrilico è scelto fra copolimeri degli esteri metacrilici pH indipendenti, copolimeri ammonio alchil metacrilati pH indipendenti; copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ≥ 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 7.0.
  8. 8. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui la matrice monolitica comprende shellac.
  9. 9. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il rivestimento gastroresistente comprende copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 5.5; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ≥ 7.0; gomma lacca; acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa.
  10. 10. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui la idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità compresa tra 3 e 4000 mPa.s 2% in H2O a 20°C costituisce da 1 al 20% del peso del core, la idrossipropilmetilcellulosa avente viscosità compresa tra 4000 e 100.000 mPa.s 2% in H2O a 20°C costituisce da 1 a 20% del peso della matrice e il polimero/copolimero metacrilico costituisce da 0,1 al 2% del peso del core.
  11. 11. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1-5 a 6-10 in cui l’etilcellulosa è presente in percentuali da 1 a 20% sul peso del core.
  12. 12. Una composizione secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui il principio attivo è scelto fra antiinfiammatori non steroidei, beta-bloccanti, vasodilatatori, calcio-antagonisti, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, ACE inibitori, statine, antidiabetici, ansiolitici, antidepressivi, antipsicotici, analgesici, antitumorali, antibatterici, antimicotici, antiiperlipidemici, antifibrinolitici, antiinfiammatori steroidei, anticorpi monoclonali, antivirali, anticoagulanti, antireumatici, immunosupressori, broncodilatatori, farmaci per la sclerosi multipla.
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