JP2008534531A - 調節物質の送達に影響を及ぼすマトリックスを有するペレットを有する多粒子の医薬剤形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、a)場合により中性のコア(ノンパレイル)、b)調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するマトリックス中に埋め込まれた調節作用を有する物質と、場合により活性成分とを有する内側の制御層、c)医薬活性成分と、場合により調節作用を有する物質とを有する活性成分層、d)(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は数種の混合物を少なくとも60質量%有する外側の制御層を有し、その際、前記の外側の制御層は20〜55μm未満の厚さを有しかつグリセロールモノステアラートを0.1〜10質量%含有し、多粒子の医薬剤形はペレット20〜60質量%を有し、前記ペレットは外側相80〜40質量%と混合して圧縮され、前記外側相はセルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%からなる、制御された活性成分放出のための多層構造を有するペレットを有する、多粒子の医薬剤形に関する。
Description
本発明は、調節物質の送達に影響を及ぼすマトリックスを有するペレットを有する多粒子の医薬剤形に関する。
先行技術
EP-A 0 463 877は、単層として、撥水性塩及びアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの非水溶性ポリマーを有する皮膜で被覆された医薬活性成分を有する芯物質からなる、活性成分の遅延放出を有する医薬組成物を記載している。撥水性塩は例えばステアリン酸Ca又はステアリン酸Mgであることができる。シグモイド型放出プロットが得られる。
EP-A 0 463 877は、単層として、撥水性塩及びアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの非水溶性ポリマーを有する皮膜で被覆された医薬活性成分を有する芯物質からなる、活性成分の遅延放出を有する医薬組成物を記載している。撥水性塩は例えばステアリン酸Ca又はステアリン酸Mgであることができる。シグモイド型放出プロットが得られる。
EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077及びEP-A 0 123 470は、有機溶液から多様な被覆が提供されている医薬コア中での有機酸の使用を記載している。主にシグモイド型放出特性が生じる。
EP-A 0 436 370は、医薬活性成分と有機酸とを有するコアと外側被覆フィルムとからなる活性成分の遅延放出を有する医薬組成物を記載していて、前記外側被覆フィルムは水性スプレーにより適用され、かつアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマーである。この場合に、同様にシグモイド型放出プロットが得られる。
WO 00/19984は医薬調製剤を記載していて、前記医薬調製剤は、(a)活性成分を有し、その際、場合により担持剤及び慣用の薬剤学的添加物、及び核の重量に対するその割合が2.5〜97.5質量%になる有機酸の塩を有する核、及び(b)(メタ)アクリラートコポリマー1種以上及び場合により慣用の薬剤学的付形剤からなる外側被覆皮膜からなり、その際、(メタ)アクリラートコポリマーの40〜100質量%はアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル93〜98質量%及びアルキル基中に第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートモノマー7〜2質量%とからなり、場合により、最初に記載された(メタ)アクリラートコポリマーとは異なる他の1種以上の(メタ)アクリラートコポリマー1〜60質量%との混合物の形で存在することができ、これはアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル85〜100質量%と、場合によりアルキル基中で塩基基又は酸基を有する他の(メタ)アクリラートモノマー15質量%までとから構成されている。
WO 00/74655は主に三層構造によりもたらされる二重の放出パルスを有する活性成分放出系を記載している。前記コアは活性成分と、水の存在で膨潤する物質、例えば架橋したポリアクリル酸とを有する。内側被覆は、非水溶性の担持材料、例えばカチオン性(メタ)アクリラートコポリマーからなり、かつ水溶性の粒子材料、例えばペクチンを有し、それにより細孔の形成を達成することができる。外側被覆は、同じ又は異なる活性成分を有する。胃腸管中で、外側に配置された活性成分が最初に放出され、コア中に存在する活性成分は中間層中の細孔を通してタイムラグの後に放出される。この三層の医薬剤形は場合により更なる被覆、例えばカルボキシル基含有の(メタ)アクリラートコポリマーからなる被覆を有していてもよい。
US 5,508,040は、結合剤中で一緒に保持された多数のペレットからなる多粒子の医薬剤形を記載している。前記ペレットは、活性成分と浸透圧活性モジュレータ、例えばNaCl又は有機酸をコア中に有する。前記ペレットコアは、例えば第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートコポリマーからなる異なる厚さの被覆が付与されている。浸透性を低下させるために、前記被覆は疎水性物質、例えば脂肪酸を25質量%以上の量で有している。この多粒子の医薬剤形は、含まれる活性成分を、異なる厚さの被覆を備えたペレット集団の数に相当する多数のパルスで放出する。
EP 1 064 938 A1は、活性成分と表面活性物質(界面活性剤)とをコア中に有する医薬剤形を記載している。前記コアは更に有機酸を有することができ、かつ第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートコポリマーで被覆されている。「パルス型(Pulsatile)」の放出プロットが得られる。階段型の放出プロットは、1つの医薬剤形中で異なる被覆を備えたペレットと組み合わせることにより得ることができる。
WO 01/13895は、催眠鎮痛作用を有する活性成分のための複峰性の放出系を記載している。この放出プロフィールは、異なるペレット集団を混合することにより達成される。
WO 01/37815は、活性成分を制御してパルス状に送達する多層の放出系を記載している。この場合に、コア中に存在する活性成分調製剤により溶解することができる内部膜が存在する。また、付加的に細孔形成する物質を有する外側膜が存在する。
WO 01/58433は、活性成分を制御してパルス状に送達する多層の放出系を記載している。この場合、前記活性成分はコア中に存在し、かつこれは腸液中で可溶性のポリマー膜で取り囲まれている。外側膜は腸液中で可溶性のポリマーと非水溶性ポリマーとの定義された量範囲での混合物からなる。有機酸を有する中間層は、内側膜と外側膜との間に存在することができる。
US 5,292,522は、固体の医薬のための水性フィルムコーティング剤に関する。生じた医薬投与剤形が互いに固着することを防止するために、親水性親油性比(HLB)3.5〜7を有する水溶性の親油性乳化剤が潤滑剤及び離型剤として、メタクリル系ポリマーを含有するポリマー分散液に添加される。
WO 02/060415 A1は、少なくとも2種の異なる被覆形状のペレットを有する多粒子の形の医薬に関する。グリセロールモノステアラート及びタルクが、一般に、離型剤としての他の物質の中で挙げられる。実施例では、ペレットの外側コーティングフィルム中でタルクが離型剤として使用されている。
課題及び解決手段
本発明の対象は、生体内で許容できる薬物吸収を達成するために、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。本発明の他の対象は、EP-A 0 436 370及びWO 00/19984から出発して、フィルムコーティングの透過性が内在的な調節により影響されることができ、それによりゼロ次、一次、最初に促進された相を有する一次、遅−速、速−遅プロフィールを有する放出プロフィールを、活性成分及び治療的必要量にそれぞれ依存して調節することができる、多粒子の医薬剤形のためのペレット系を開発することであった。
本発明の対象は、生体内で許容できる薬物吸収を達成するために、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。本発明の他の対象は、EP-A 0 436 370及びWO 00/19984から出発して、フィルムコーティングの透過性が内在的な調節により影響されることができ、それによりゼロ次、一次、最初に促進された相を有する一次、遅−速、速−遅プロフィールを有する放出プロフィールを、活性成分及び治療的必要量にそれぞれ依存して調節することができる、多粒子の医薬剤形のためのペレット系を開発することであった。
前記課題は、
a) 場合による中性のコア(ノンパレイル)、
b) 調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するマトリックス中に埋め込まれた調節作用を有する物質と、場合により活性成分とを有する内側の制御層、
c) 医薬活性成分と、場合により調節作用を有する物質とを有する活性成分層、
d) (メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に第4級アミノ基を有するメタクリラートモノマー2〜15質量%とから構成された(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は複数の混合物を少なくとも60質量%有し、及び、場合により他の調剤学的に使用可能なポリマーを40質量%まで有する外側の制御層を有し、その際、前記層は、付加的に及び自体公知のように、調剤学的に通常の付形剤を有することができ、前記の外側の制御層は20〜55μm未満の厚さを有しかつグリセロールモノステアラートを0.1〜10質量%含有し、多粒子の医薬剤形はペレット20〜60質量%を有し、前記ペレットは外側相80〜40質量%と混合して圧縮され、前記外側相はセルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%からなる、活性成分を制御放出するための多層構造を備えたペレットを有する多粒子の医薬剤形により解決される。
a) 場合による中性のコア(ノンパレイル)、
b) 調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するマトリックス中に埋め込まれた調節作用を有する物質と、場合により活性成分とを有する内側の制御層、
c) 医薬活性成分と、場合により調節作用を有する物質とを有する活性成分層、
d) (メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に第4級アミノ基を有するメタクリラートモノマー2〜15質量%とから構成された(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は複数の混合物を少なくとも60質量%有し、及び、場合により他の調剤学的に使用可能なポリマーを40質量%まで有する外側の制御層を有し、その際、前記層は、付加的に及び自体公知のように、調剤学的に通常の付形剤を有することができ、前記の外側の制御層は20〜55μm未満の厚さを有しかつグリセロールモノステアラートを0.1〜10質量%含有し、多粒子の医薬剤形はペレット20〜60質量%を有し、前記ペレットは外側相80〜40質量%と混合して圧縮され、前記外側相はセルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%からなる、活性成分を制御放出するための多層構造を備えたペレットを有する多粒子の医薬剤形により解決される。
発明の実施
本発明は、主に任意のコアa)と層b)、c)及びd)とを有する、活性性分を制御放出するための多層構造を有するペレットを有する、多粒子の医薬剤形に関する。更に、例えば顔料添加されていてもよい通常のトップコート層が存在していてもよい。
本発明は、主に任意のコアa)と層b)、c)及びd)とを有する、活性性分を制御放出するための多層構造を有するペレットを有する、多粒子の医薬剤形に関する。更に、例えば顔料添加されていてもよい通常のトップコート層が存在していてもよい。
任意のコアa)
中性のコア(ノンパレイル)が存在していてもよい。
中性のコア(ノンパレイル)が存在していてもよい。
内側の制御層b)
内側の制御層は調節作用を有する物質を有し、前記物質はマトリックス中に埋め込まれていて、前記マトリックスは前記調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ前記マトリックスは調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するかまたは前記のポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質からなり、かつ更に場合により活性成分を有することができる。前記の調製を支援するために、他の調剤学的に通常の付形剤、例えばバインダー、例えばセルロース及びその誘導体、可塑剤、ポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、デンプン又はその誘導体、糖及び/又は溶解補助剤を混合することができる。
内側の制御層は調節作用を有する物質を有し、前記物質はマトリックス中に埋め込まれていて、前記マトリックスは前記調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ前記マトリックスは調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するかまたは前記のポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質からなり、かつ更に場合により活性成分を有することができる。前記の調製を支援するために、他の調剤学的に通常の付形剤、例えばバインダー、例えばセルロース及びその誘導体、可塑剤、ポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、デンプン又はその誘導体、糖及び/又は溶解補助剤を混合することができる。
内側の制御層b)を製造するための適当な方法は、直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、直接ペレット成形(例えばプレート上に)、又は任意のコアa)が存在する場合には、活性成分不含のコア(ノンパレイル)上への粉末の結合(粉末成層)である。
前記の内側の制御層b)は、調節作用を有する物質及び場合によりコア層から存在する活性成分の送達に影響を及ぼす。前記の内側の制御層は、調剤学的に通常のポリマー、ワックス、タンパク質及び/又は他の調剤学的に慣用の付形剤からなる。
適当なポリマーの例は次のものである:
メチルメタクリラート及び/又はエチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート及びエチルアクリラートのコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセタート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸の9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/mol)より高い分子量を有するポリエチレングリコール及び/又はセラック、
セルロース、例えば、アニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC, Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC, Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC, Ethocel(R), Aquacoat(R), Surelease(R))、メチルセルロース(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric(R))、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS-LF, -MF, -HF)。
メチルメタクリラート及び/又はエチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート及びエチルアクリラートのコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセタート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸の9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/mol)より高い分子量を有するポリエチレングリコール及び/又はセラック、
セルロース、例えば、アニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC, Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC, Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC, Ethocel(R), Aquacoat(R), Surelease(R))、メチルセルロース(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric(R))、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS-LF, -MF, -HF)。
前記の内側の制御層b)は、有利に水中で不溶性であるか又は水中で膨潤可能なだけであるポリマーからなるか又は前記ポリマーを有することができる。
前記の内側の制御層は、ワックス例えばカルナバワックス及び/又は蜜ろうからなるか又は後者の蜜ろうを有することができる。
前記の内側の制御層は、樹脂のセラックを有するか又はセラックからなることができる。
前記の内側の制御層は、タンパク質、例えばアルブミン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、コラーゲン及び/又はレシチンを有するか又はこれらからなることができる。前記の内側の制御層のタンパク質は、有利にタンパク質又はペプチド活性成分を有する場合のように治療的な作用を有することはなく、一方で活性成分層c)の技術的作用及び他方で前記の内側の制御層b)(前記の内側の制御層が活性成分を有する場合に)の技術的作用は可能な場合に重ならない。
調節作用を有する物質
本発明により使用される調節作用を有する物質は、500より低い分子量を有することができ、固体又はイオンの形である。
本発明により使用される調節作用を有する物質は、500より低い分子量を有することができ、固体又はイオンの形である。
前記の調節作用を有する物質は、有利に水溶性である。
前記の調節作用を有する物質は、例えば有機酸、又は有機酸又は無機酸の塩であることができる。
前記の調節作用を有する物質は、例えばコハク酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、前記酸の塩、又は次のアニオンの塩:タウロコール酸塩及び他のコール酸塩、塩化物、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩及び/又は硫酸塩であることができる。
ヒト及び動物の胃腸管内で、イオンの濃度は所定の範囲で変化することができ、従って調節物質の活性に影響を及ぼすことがある。生体内で再現可能な結果のために、イオン強度の変化により影響を受けないか又はわずかに影響を受ける調節作用を有する物質が好ましい。意外にも、塩化ナトリウム、クエン酸及びコハク酸ナトリウムは試験管内でほとんど、精製水中及びリン酸塩緩衝液pH6.8(欧州薬局方)中と同じ活性を有することが見出された。従って、塩化ナトリウム、クエン酸及びコハク酸ナトリウムは、生体内での再現可能な結果を達成するために最も有利な調節物質である。
前記成分の相互の作用様式
多層医薬剤形中での前記の調節作用を有する物質の作用様式は、おおよそ次のように記載することができる:コハク酸Na(コハク酸)、酢酸Na及びクエン酸は活性成分の送達率を高める。NaCl及びクエン酸Naは活性成分の送達率を低下させる。
多層医薬剤形中での前記の調節作用を有する物質の作用様式は、おおよそ次のように記載することができる:コハク酸Na(コハク酸)、酢酸Na及びクエン酸は活性成分の送達率を高める。NaCl及びクエン酸Naは活性成分の送達率を低下させる。
活性成分層c)が、内側のコア層a)に対して付加的に調節作用を有する物質を有する場合に、この活性成分の送達はまず、外側の層、活性成分層c)中に存在する調節作用を有する物質により決定される。前記物質が実質的に使い尽くされた場合に、内側の層、内側の制御層b)中の前記の調節作用を有する物質の作用が開始され、更なる活性成分の放出を決定する。
多様な活性成分送達プロフィールは、2つの層中の調節作用を有する1つ及び/又は異なる物質の異なる量の組合せにより、活性成分及び治療目的に適合させることができる。更にマトリックス自体の効果があり、前記マトリックス自体は同様に調節作用を有する物質の送達を制御する。
送達される活性成分の量は、主に外側の制御層d)により制御される。内側の制御層が付加的に活性成分を有する場合、前記層は活性成分送達の完了に向かって活性成分の送達プロフィールを調節するために使用することができる。
前記活性成分自体がイオン性基を有するか又は塩の形で存在する場合に、前記活性成分自体は、調節作用を有する1種又は複数の物質に作用に影響を及ぼし、調節作用を低下させるか又は向上させることができる。この相互作用は他の制御要素として使用することができる。
活性成分層c)
この活性成分層c)は医薬活性成分及び場合により調節作用を有する物質を有し、前記の調節作用を有する物質は、コア層の調節作用を有する物質と同じ又は異なることができる。
この活性成分層c)は医薬活性成分及び場合により調節作用を有する物質を有し、前記の調節作用を有する物質は、コア層の調節作用を有する物質と同じ又は異なることができる。
活性成分
本発明の多粒子の医薬剤形は、原則として全ての活性成分のために適している。使用される医薬物質は、例えばRote Liste又はMerck Indexのような参考文献中に見ることができる。
本発明の多粒子の医薬剤形は、原則として全ての活性成分のために適している。使用される医薬物質は、例えばRote Liste又はMerck Indexのような参考文献中に見ることができる。
本発明の目的で使用される活性成分又は医薬物質は、
1. 疾患、状態、物理的損傷又は病理学的症状の治療、緩和、予防又は診断のため、
2. 身体の調子、状態又は機能又は精神状態を解明するため、
3. ヒト又は動物の身体により産生された活性物質又は体液を置き換えるため、
4. 病原体、寄生虫又は外来物質を回避、除去又は無害化するため、又は
5. 身体の調子、状態又は機能又は精神状態に影響を及ぼすために、ヒト又は動物の身体に使用することを意図する。
1. 疾患、状態、物理的損傷又は病理学的症状の治療、緩和、予防又は診断のため、
2. 身体の調子、状態又は機能又は精神状態を解明するため、
3. ヒト又は動物の身体により産生された活性物質又は体液を置き換えるため、
4. 病原体、寄生虫又は外来物質を回避、除去又は無害化するため、又は
5. 身体の調子、状態又は機能又は精神状態に影響を及ぼすために、ヒト又は動物の身体に使用することを意図する。
これらの医薬活性成分は、1以上の活性成分クラス、例えばACE阻害剤、アドレナリン作動薬、アクネ治療剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アルファ1アンタゴニスト、アルコール濫用に対する医薬品、アミノ酸、抗アメーバ剤、筋肉増強剤、興奮剤、麻酔添加剤、麻酔剤(非吸入)、麻酔剤(局所)、鎮痛剤、男性ホルモン剤、扁桃炎治療剤、アンタゴニスト、抗アレルギー剤、PDE阻害剤のような抗アレルギー剤、喘息治療のための抗アレルギー剤、他の抗アレルギー剤(例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト)、抗貧血剤、抗男性ホルモン剤、抗不安剤、抗関節炎剤、抗不整脈剤、抗アテローム剤、抗生物質、抗コリン作用剤、鎮痙剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿剤、解毒剤、制吐剤、抗てんかん剤、抗繊維素溶解剤、抗てんかん剤、抗蟯虫剤、抗ヒスタミン剤、抗低血圧剤、抗高血圧剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、抗真菌剤、抗エストロゲン剤、抗エストロゲン剤(非ステロイド系)、抗パーキンソン剤、抗炎症剤、抗細胞増殖活性成分、抗原虫活性成分、抗リュウマチ剤、抗住血吸虫剤、抗鎮痙剤、抗血栓治療剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、動脈硬化症剤、静菌剤、ベータブロッカー、ベータレセプターブロッカー、気管支拡張剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、化学療法剤、催胆剤、コリン作用剤、コリン作用性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍治療剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿剤、外部寄生生物撲滅剤、催吐剤、酵素、酵素阻害剤、酵素阻害剤、嘔吐を阻止する活性成分、繊維素溶解剤、静真菌剤、痛風用医薬品、緑内障治療剤、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血剤、強心配糖体、ヒスタミンH2アンタゴニスト、ホルモン及びその阻害剤、免疫治療剤、強心剤、抗コクシジウム剤、下剤、脂質低下剤、胃腸治療剤、マラリア治療剤、偏頭痛用医薬品、殺菌剤、クローン病、転移阻害剤、偏頭痛用医薬品、ミネラル調製剤、運動性向上活性成分、筋弛緩剤、神経弛緩剤、エストロゲン治療活性成分、骨粗鬆症、耳科、抗パーキンソン剤、植物病理学、プロトンポンプ阻害剤、プロスタグランジン、前立腺肥大治療用活性成分、掻痒治療用活性成分、乾癬活性成分、精神作用剤、フリーラジカルスカベンジャー、レニンアンタゴニスト、甲状腺治療剤、船酔いに対抗する活性成分、鎮痙剤、アルファ−及びベータ−交感神経興奮剤、血小板凝固阻害剤、トランキライザー、潰瘍治療剤、他の潰瘍治療剤、尿石症の治療剤、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞増殖抑剤との混合治療のための活性成分に属することができる。
活性成分
適当な活性成分の例は、
アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼ アルファ、アガルシダーゼ ベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、5−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメサー、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツル酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタソン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチム、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリポン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレッシン、デソゲストレル、デソニド、デキスイブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドラジン、ジチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジプリダルノール、ドラセトロン、ドムペリドン、及びドムペリダン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロエクス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロテコギン アルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンズ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル、エンタカポン、エンフルビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エキセチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナン ダロキサート、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォミビルセン、フォンダパリヌクス、フォルモテロール、フォスフォマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベナート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストーゲン及びプロゲストーゲン誘導体、ギンコ、グラチラメル、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイラーゼ阻害剤、グアネチジン、ジャイラーゼインヒビター、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病剤としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジン及びヒドロクロロチアジン誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリン グラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、セントジョーンズワート、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナミン酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキサート、メチル5−アミノ−4−オキソペンタノアート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニダート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタッド、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン同族体、モルフィン及びモルフィン誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミン スルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パラノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロナート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リサトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチラート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シリカート、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド類、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレッシン、テトラトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、TeOFI離乳胴体、チアマゾール、チオテパ、thr成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフタート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリプロリジン、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンD及びビタミンD誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサ
ンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピン等である。
適当な活性成分の例は、
アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼ アルファ、アガルシダーゼ ベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、5−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメサー、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツル酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタソン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチム、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリポン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレッシン、デソゲストレル、デソニド、デキスイブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドラジン、ジチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジプリダルノール、ドラセトロン、ドムペリドン、及びドムペリダン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロエクス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロテコギン アルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンズ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセプル、エンタカポン、エンフルビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エキセチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペナン ダロキサート、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォミビルセン、フォンダパリヌクス、フォルモテロール、フォスフォマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベナート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストーゲン及びプロゲストーゲン誘導体、ギンコ、グラチラメル、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイラーゼ阻害剤、グアネチジン、ジャイラーゼインヒビター、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病剤としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジン及びヒドロクロロチアジン誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリン グラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、セントジョーンズワート、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドーパ、レボドルプロピシン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガホジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナミン酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキサート、メチル5−アミノ−4−オキソペンタノアート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニダート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタッド、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン同族体、モルフィン及びモルフィン誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミン スルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パラノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロナート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リサトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチラート、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シリカート、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド類、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレッシン、テトラトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、TeOFI離乳胴体、チアマゾール、チオテパ、thr成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフタート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリプロリジン、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンD及びビタミンD誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサ
ンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピン等である。
前記活性成分は、所望の場合に、その調剤学的に認容性の塩又は誘導体の形で使用することができ、かつキラル活性成分の場合には、これは両方の光学活性異性体及びラセミ体又はそのジアステレオマーの混合物を使用することができる。所望の場合に、本発明の組成物は、2つ以上の調剤学的活性成分を有することもできる。
外側の制御層d)
外側の制御層d)は、(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に第4級アミノ基を有するメタクリラートモノマー2〜15質量%とから構成された(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は複数の混合物を少なくとも60質量%、有利に少なくとも80質量%、特に有利に90〜100質量%有し、及び、場合により他の調剤学的に使用可能なポリマーを40質量%まで、有利に20質量%まで、殊に0〜10質量%有する。しかしながら、他の調剤学的に使用可能なポリマーは存在しないのが特に有利である。外側の制御層d)中の前記ポリマーの質量%の数値は、更に、付加的に存在する全ての調剤学的に利用可能な付形剤を考慮せずに計算される。
外側の制御層d)は、(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に第4級アミノ基を有するメタクリラートモノマー2〜15質量%とから構成された(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は複数の混合物を少なくとも60質量%、有利に少なくとも80質量%、特に有利に90〜100質量%有し、及び、場合により他の調剤学的に使用可能なポリマーを40質量%まで、有利に20質量%まで、殊に0〜10質量%有する。しかしながら、他の調剤学的に使用可能なポリマーは存在しないのが特に有利である。外側の制御層d)中の前記ポリマーの質量%の数値は、更に、付加的に存在する全ての調剤学的に利用可能な付形剤を考慮せずに計算される。
本発明の課題は、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。前記課題を達成するために、外側の制御層d)は比較的薄いことが見出された。前記層厚は、20〜55μm未満、特に25〜50μm、特に有利に30〜45μmの範囲内にある。前記層厚は、前記ペレット構造の走査電子顕微鏡(SEM)による実例により測定することができる。
前記の外側の制御層d)は、グリセロールモノステアラートを0.1〜10、有利に1〜6質量%含有する。グリセロールモノステアラートの0.1〜10質量%の含有量は、前記の外側の制御層d)の20〜55μm未満の比較的薄い厚さ及び圧縮プロセスの間の十分な安定性を提供するために重要である。意外にも、他の離型剤、例えばタルクがこの範囲内の厚さで外側の制御層d)中に使用される場合に、前記被覆は前記外相成分を有するペレットの圧縮プロセスの間に漏れやすくなるか又は部分的に損傷されることが見出された。圧縮されたペレットと圧縮されなかったペレットとの活性成分放出プロフィールを比較する際に、損傷された又は漏れやすい被覆を検出することができる。前記ペレットが圧縮の際に漏れやすくならない場合に、放出プロフィールはほとんど同じか又は同じである。前記ペレットが漏れやすくなる場合に、その放出プロフィールは圧縮されないペレットの放出プロフィールよりも15%以上速くなる。ペレットの損傷された又は漏れやすい被覆によって、もはや制御放出を、得られた多粒子の医薬剤形により期待することはできない。
グリセロールモノステアラート
しばしば、市販のグリセロールモノステアラート製品の化学組成は、表示されている化学名と正確に一致しない。グリセロールモノステアラート製品は、純粋なグリセロールモノステアラートを少なくとも40、50、75、90、95又は99又は99.9質量%有することがあるが、モノグリセリド又はジグリセリド又は脂肪酸並びにグリセリン又は遊離脂肪酸等を更に多く又は少なく含有してもよい。適当なグリセロールモノステアラート製品は、親水性親油性比(HLB)が例えば3.5〜3.8の範囲内にあることができる。しかしながら、グリセロールモノステアラートの請求の範囲に記載された含有量は、例えば気相クロマトグラフィー(GPC)又はNMR又は他の適当な分析法による、多粒子の医薬剤形のペレット中の外側の制御層d)中に存在する及び検出可能な純粋なグリセロールモノステアラートに関する。
しばしば、市販のグリセロールモノステアラート製品の化学組成は、表示されている化学名と正確に一致しない。グリセロールモノステアラート製品は、純粋なグリセロールモノステアラートを少なくとも40、50、75、90、95又は99又は99.9質量%有することがあるが、モノグリセリド又はジグリセリド又は脂肪酸並びにグリセリン又は遊離脂肪酸等を更に多く又は少なく含有してもよい。適当なグリセロールモノステアラート製品は、親水性親油性比(HLB)が例えば3.5〜3.8の範囲内にあることができる。しかしながら、グリセロールモノステアラートの請求の範囲に記載された含有量は、例えば気相クロマトグラフィー(GPC)又はNMR又は他の適当な分析法による、多粒子の医薬剤形のペレット中の外側の制御層d)中に存在する及び検出可能な純粋なグリセロールモノステアラートに関する。
親水性親油性比(HLB)は、1950年にGriffinにより紹介された、それぞれの非イオン性界面活性剤の親水性及び親油性の基準である。これは、Marszallによる滴定法(Parfuemerie Kosmetik, vol.60, 1979, pp.1979, for additional bibliography see for instance Roempps Chemie-Lexikon, 8th ed., vol.3 (1983)参照)により実験的に測定することができる。
適当な(メタ)アクリラートコポリマーは、例えばEP-A 181 515又はDE 1 617 751特許に記載されている。これらは、pHに無関係に可溶性又は膨潤性でありかつ医薬品の被覆に適したポリマーである。前記された可能な製造方法は、フリーラジカルを形成しかつ前記モノマー混合物中に溶解する開始剤の存在での塊状重合である。このポリマーは、同様に溶液重合又は沈殿重合の方法により製造することもできる。前記ポリマーは、塊状重合の場合には粉砕により、溶液重合又は沈殿重合の場合には例えば噴霧乾燥により、微細な粉末の形で得ることができる。
前記(メタ)アクリラートコポリマーは、フリーラジカル重合される、アクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜89質量%と、アルキル基中に第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートモノマー15〜2質量%とから構成されている。
有利にアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルはメチルアクリラート、エチルアクリラート、ブチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメチルメタクリラートである。
特に有利な第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートモノマーは、2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリラートクロリドである。
適当なコポリマーは、例えばメチルメタクリラート50〜70質量%と、エチルアクリラート20〜40質量%と、2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド7〜2質量%とから構成されていることができる。
特に適当なコポリマーは、メチルメタクリラート65質量%と、エチルアクリラート30質量%と、2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリラートクロリド(EUDRAGIT(R) RS)5質量%とからなる。
更に適当な(メタ)アクリラートコポリマーは、例えばアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜93質量%未満と、アルキル基中に第4級アミノ基を有する(メタ)アクリラートモノマー7より多く〜15質量%から構成されていてもよい。このような(メタ)アクリラートモノマーは市販されていて、徐放性被覆のために以前から使用される。
特に適当なコポリマーは、例えばメチルメタクリラート60質量%と、エチルアクリラート30質量%と、2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリラートクロリド(EUDRAGIT(R) RL)10質量%とからなる。
外側の制御層d)中に他の調剤学的に使用可能なポリマーを場合により40質量%まで、有利に20質量%まで、特に0〜10質量%存在することができる。適当なポリマーの例は次のものである:
メチルメタクリラート及び/又はエチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート及びエチルアクリラートのコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセタート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidone(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸の9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/mol)より高い分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メチルメタクリラート20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とからなる(メタ)アクリラートコポリマー、架橋した及び/又は架橋されていないポリアクリル酸、アルギン酸Na、及び/又はペクチン、
セルロース、例えば、アニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC, Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC, Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC, Ethocel(R), Aquacoat(R), Surelease(R))、メチルセルロース(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric(R))、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS-LF, -MF, -HF)。
メチルメタクリラート及び/又はエチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート及びエチルアクリラートのコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセタート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidone(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸の9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/mol)より高い分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メチルメタクリラート20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とからなる(メタ)アクリラートコポリマー、架橋した及び/又は架橋されていないポリアクリル酸、アルギン酸Na、及び/又はペクチン、
セルロース、例えば、アニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC, Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC, Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC, Ethocel(R), Aquacoat(R), Surelease(R))、メチルセルロース(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric(R))、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS-LF, -MF, -HF)。
層厚及び重量割合
任意のコアa)
中性のコア(ノンパレイル)が担持剤として使用される場合に、これは約50〜1500μmの平均直径の範囲にあることができる。
任意のコアa)
中性のコア(ノンパレイル)が担持剤として使用される場合に、これは約50〜1500μmの平均直径の範囲にあることができる。
内側の制御層b)
前記の内側の制御層は、
a) 調節作用を有する物質、
b) 調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質、
c) 場合により活性成分を有する。
b)は、a)に対して50〜400質量%、有利に10〜200質量%の量であることができる。
c)は、a)及びb)に対して10〜100質量%の量で存在することができる。
前記の内側の制御層は、
a) 調節作用を有する物質、
b) 調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質、
c) 場合により活性成分を有する。
b)は、a)に対して50〜400質量%、有利に10〜200質量%の量であることができる。
c)は、a)及びb)に対して10〜100質量%の量で存在することができる。
活性成分層c)
前記活性成分層c)は、コア層a)及び内側の制御層b)に対して10〜400、有利に50〜200質量%であることができる。
前記活性成分層c)は、コア層a)及び内側の制御層b)に対して10〜400、有利に50〜200質量%であることができる。
外側の制御層d)
本発明の対象は、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。前記課題を達成するために、外側の制御層d)は比較的薄いことが見出された。前記層厚は、20〜55μm未満、特に25〜50μm、特に有利に30〜45μmの範囲内にある。前記層厚は、例えば前記ペレット構造の走査電子顕微鏡(SEM)により測定することができる。
本発明の対象は、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。前記課題を達成するために、外側の制御層d)は比較的薄いことが見出された。前記層厚は、20〜55μm未満、特に25〜50μm、特に有利に30〜45μmの範囲内にある。前記層厚は、例えば前記ペレット構造の走査電子顕微鏡(SEM)により測定することができる。
前記の外側の制御層d)は、コア層a)、内側の制御層b)及び活性成分層c)に対して2.5〜100質量%、有利に10〜70質量%、特に有利に20〜50質量%の重量割合を有する。
調剤学的に通常の付形剤
層a)、b)、c)及びd)は、付加的にかつ自体公知のように調剤学的に通常の付形剤を有することができる。
層a)、b)、c)及びd)は、付加的にかつ自体公知のように調剤学的に通常の付形剤を有することができる。
調剤学的に通常の付形剤(時折通常の添加物ともいわれる)は、有利に顆粒又は粉末の製造の間に、本発明の調製剤に添加される。これは、もちろん、使用される全ての物質に対して常に、毒物学的に許容できかつ患者にとって危険がなく特に医薬において使用できる必要がある。
医薬の被覆又は積層のために調剤学的に通常の付形剤の使用及び使用量は、当業者に周知である。調剤学的に通常の可能な付形剤又は添加剤の例は、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、付香物質又は香料である。これらは加工助剤として用いられ、かつ確かでかつ再現可能な製造方法及び良好な長時間貯蔵安定性を保証することを目的とするか、又はこれらは医薬剤形において付加的に有利な特性を達成する。これらは、加工の前にポリマー調製物に添加され、かつ被覆の透過性に影響を与えることができ、これは場合により付加的な制御パラメータとして利用することができる。
離型剤:
離型剤は通常では親油性の特性を有し、かつ通常では噴霧懸濁液に添加される。これらは、フィルムコーティングの間のコアのアグロメレーションを抑制する。タルク、ステアリン酸Mg又はステアリン酸Ca、粉末シリカ、カオリン、又はHLB3〜8の非イオン性乳化剤が有利に使用される。離型剤の通常の使用量は、コアの質量に対して0.5〜100質量%である。
離型剤は通常では親油性の特性を有し、かつ通常では噴霧懸濁液に添加される。これらは、フィルムコーティングの間のコアのアグロメレーションを抑制する。タルク、ステアリン酸Mg又はステアリン酸Ca、粉末シリカ、カオリン、又はHLB3〜8の非イオン性乳化剤が有利に使用される。離型剤の通常の使用量は、コアの質量に対して0.5〜100質量%である。
顔料:
前記被覆剤と不適合の顔料は、特に、(メタ)アクリラートコポリマー分散液に、例えば撹拌により、(メタ)アクリラートコポリマーの乾燥重量に対して20〜400質量%の通常の量で直接添加される場合に、前記分散液の不安定化、凝集、不均質性の兆候又は同様の不所望な効果を引き起こす顔料である。使用すべき顔料は、更にもちろん、無毒でかつ調剤学的要求に適している。これに関して、例えばDeutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, 25.08.1980が参照される。
前記被覆剤と不適合の顔料は、特に、(メタ)アクリラートコポリマー分散液に、例えば撹拌により、(メタ)アクリラートコポリマーの乾燥重量に対して20〜400質量%の通常の量で直接添加される場合に、前記分散液の不安定化、凝集、不均質性の兆候又は同様の不所望な効果を引き起こす顔料である。使用すべき顔料は、更にもちろん、無毒でかつ調剤学的要求に適している。これに関して、例えばDeutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, 25.08.1980が参照される。
被覆剤と不適合の顔料は、例えばアルミナ顔料であることができる。不適合な顔料の例は、オレンジイエロー、コチニールレッドレーキ、アルミナ系又はアゾ染料系の着色顔料、スルホン酸染料、オレンジイエローS(E 110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6)、インジゴカルミン(E 132, C.I. 73015, FD&C Blue 2)、タルトラジン(E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5)、ポンソー4R(E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A)、キノリンイエロー(E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10)、エリスロシン(E 127, C.I. 45430, FD&C Red 3)、アゾルビン(E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine)、アマランス(E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2)、アッシドブリリアントグリーン(E 142, C.I. 44090, FD&C Green S)である。
前記顔料について示されたE番号は、EUナンバリングに関する。これに関して、Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, 25.08.1980が参照される。前記FD&C番号は、米国食品医薬品局(FDA)による食品、医薬品及び化粧品における認可に関し、U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)に記載されている。
可塑剤
他の添加剤は可塑剤であってもよい。この通常量は、例えば外側層d)の(メタ)アクリラートコポリマーに対して0〜50質量%、有利に5〜20質量%である。
他の添加剤は可塑剤であってもよい。この通常量は、例えば外側層d)の(メタ)アクリラートコポリマーに対して0〜50質量%、有利に5〜20質量%である。
可塑剤は、タイプ(親油性又は親水性)及び添加量に応じて、ポリマー層の機能性に影響を及ぼすことができる。可塑剤は、前記ポリマーとの物理的相互作用によって、その添加量に応じて、ガラス転移温度の低下を達成し、かつ皮膜形成を促進する。適当な物質は、通常では100〜20000の分子量を有し、前記分子中に1つ以上の親水性の基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を有する。
適当な可塑剤の例は、アルキルシトラート、グリコールエステル、アルキルフタラート、アルキルセバカート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバカート、ジブチルセバカート及びポリエチレングリコール200〜12000である。有利な可塑剤は、トリエチルシトラート(TEC)、アセチルトリエチルシトラート(ATEC)及びジブチルセバカート(DBS)である。更に、通常室温で液状であるエステル、例えばシトラート、フタラート、セバカート又はヒマシ油を挙げることができる。クエン酸及びセバシン酸のエステルが有利に使用される。
可塑剤の調製物への添加は、公知の方法で、水溶液に直接行うか又は前記混合物の熱的な前処理の後に行うことができる。また、可塑剤の混合物を使用することもできる。
多層医薬剤形(ペレット)の製造方法
前記ペレット(多層医薬剤形)は、自体公知の方法で、通常の調剤学的方法、例えば直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、又は直接ペレット成形(例えばプレートに)、又は活性成分不含のビーズ又はコア(ノンパレイル)又は活性成分含有の粒子上への粉末の結合(粉末成層)、吹き付け法又は流動層造粒法により製造することができる。外側の制御層d)の適用は、公知でかつ通常の方法、例えばポリマー溶液又はポリマー分散液の吹き付け塗布により行うことができる。
前記ペレット(多層医薬剤形)は、自体公知の方法で、通常の調剤学的方法、例えば直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、又は直接ペレット成形(例えばプレートに)、又は活性成分不含のビーズ又はコア(ノンパレイル)又は活性成分含有の粒子上への粉末の結合(粉末成層)、吹き付け法又は流動層造粒法により製造することができる。外側の制御層d)の適用は、公知でかつ通常の方法、例えばポリマー溶液又はポリマー分散液の吹き付け塗布により行うことができる。
多粒子の医薬剤形
多粒子の医薬剤形は、多層ペレットを20〜60質量%、有利に40〜55質量%含有する。前記多層ペレットは、セルロース又はセルロース誘導体50〜100質量%、有利に70〜90質量%からなる外側相80〜40質量%、有利に60〜45質量%と混合して圧縮される。セルロース又はセルロース誘導体は高い圧縮性の利点を有する。このそれぞれの活性成分は、外側相と混合した形のペレットを圧縮することにより、前記ペレットの被覆を損傷させることなく、多粒子の医薬剤形を達成するために寄与する。圧縮は5〜40kN、有利に10〜20kNの圧力で行うことができる。
多粒子の医薬剤形は、多層ペレットを20〜60質量%、有利に40〜55質量%含有する。前記多層ペレットは、セルロース又はセルロース誘導体50〜100質量%、有利に70〜90質量%からなる外側相80〜40質量%、有利に60〜45質量%と混合して圧縮される。セルロース又はセルロース誘導体は高い圧縮性の利点を有する。このそれぞれの活性成分は、外側相と混合した形のペレットを圧縮することにより、前記ペレットの被覆を損傷させることなく、多粒子の医薬剤形を達成するために寄与する。圧縮は5〜40kN、有利に10〜20kNの圧力で行うことができる。
セルロースは、分枝なしの主に線状セルロース分子、例えば架橋したセルロースを除く微結晶セルロースからなるセルロースを意味する。
セルロース誘導体は、分枝なしの主に線状セルロース分子、例えば架橋したセルロースを除くヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はセラクトースからなるセルロース誘導体を意味する。
セルロース又はセルロース誘導体の他に、場合により他の調剤学的付形剤が、外側相中に0〜50質量%、有利に20〜40質量%の量で存在していてもよい。外側相の他の調剤学的付形剤は、本発明の範囲外の例えば崩壊剤として機能する分枝した又は架橋したセルロース、圧縮プロセス等を支援するための滑剤としてのタルク等であることができる。
本発明の対象は、医薬活性成分の少なくとも50%を8時間未満で放出する多粒子の医薬剤形を開発することであった。前記課題を達成するために、外側の制御層d)は比較的薄いことが見出された。前記層厚は、20〜55μm未満、特に25〜50μm、特に有利に30〜45μmの範囲内にある。前記層厚は、例えば前記ペレット構造の電子顕微鏡により測定することができる。
多粒子の医薬剤形の製造方法
本発明による多粒子の医薬剤形は、第一に多層構造を有するペレットを調剤学的に慣用の方法、例えば直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、又は直接ペレット成形、又は活性成分不含のビーズ又は中性のコア(ノンパレイル)又は活性成分含有の粒子上への粉末の結合、又は吹き付け法又は流動層造粒によって自体公知に製造し、かつ第二に多層構造を有する前記粒子10〜60質量%を、セルロース又はセルロース誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%とからなる外側相90〜40質量%と混合して圧縮することにより多粒子の医薬剤形を製造することができる。
本発明による多粒子の医薬剤形は、第一に多層構造を有するペレットを調剤学的に慣用の方法、例えば直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、又は直接ペレット成形、又は活性成分不含のビーズ又は中性のコア(ノンパレイル)又は活性成分含有の粒子上への粉末の結合、又は吹き付け法又は流動層造粒によって自体公知に製造し、かつ第二に多層構造を有する前記粒子10〜60質量%を、セルロース又はセルロース誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%とからなる外側相90〜40質量%と混合して圧縮することにより多粒子の医薬剤形を製造することができる。
前記圧縮プロセスは、シングルパンチプレス又はロータリープレスで異なる形状のパンチでかつ5〜40、有利に10〜20kNの圧力で実施することができる。
付加的な外側のポリマーフィルムコーティング
この多粒子の医薬剤形は、付加的に外側のポリマーフィルムコーティングを有することができ、前記コーティングは顔料の担体として、湿分バリアとして、味覚を遮断するため又は胃液の影響に対して耐性を供給するために機能することができる。ポリマー、例えば外側のコーティングの例は、顔料の担体としてのヒドロキシプロピルセルロース、又は湿分バリア及び/又は味覚の遮断としてのジメチルアミノエチルメタクリラートモノマーの残基を含有する(メタ)アクリル酸ポリマー(EUDRAGIT(R) Eタイプポリマー)、及び胃液の影響に対する耐性のための(メタ)アクリル酸残基を有する(メタ)アクリル酸ポリマー(EUDRAGIT(R) L, S, L100-55又はFSタイプポリマー)である。
この多粒子の医薬剤形は、付加的に外側のポリマーフィルムコーティングを有することができ、前記コーティングは顔料の担体として、湿分バリアとして、味覚を遮断するため又は胃液の影響に対して耐性を供給するために機能することができる。ポリマー、例えば外側のコーティングの例は、顔料の担体としてのヒドロキシプロピルセルロース、又は湿分バリア及び/又は味覚の遮断としてのジメチルアミノエチルメタクリラートモノマーの残基を含有する(メタ)アクリル酸ポリマー(EUDRAGIT(R) Eタイプポリマー)、及び胃液の影響に対する耐性のための(メタ)アクリル酸残基を有する(メタ)アクリル酸ポリマー(EUDRAGIT(R) L, S, L100-55又はFSタイプポリマー)である。
可能な放出特性
この多層医薬剤形は、特別な活性成分放出特性を達成するために特に適している。ゼロ次(線形)放出、一次(加速的)放出、速−遅放出、遅−速放出特性の活性成分放出特性が挙げられる。
この多層医薬剤形は、特別な活性成分放出特性を達成するために特に適している。ゼロ次(線形)放出、一次(加速的)放出、速−遅放出、遅−速放出特性の活性成分放出特性が挙げられる。
投与形/使用
本発明の多層医薬剤形は、最初に、タブレット又はペレットの形状である。これらは、それぞれ多粒子の医薬剤形、ペレット含有タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ、発泡性タブレット又は再構成用の粉末の成分として使用することができる。本発明の場合に、多粒子の医薬剤形は、異なる活性成分を有する成形されたペレットの粉末混合物中に含まれることも可能である。更なる可能性は、全く同一の活性成分を有しているが、異なるように調製されかつ異なる放出プロフィールを示すペレット集団を有する本発明の多粒子の医薬剤形のためである。このように1つ以上の活性成分の混合型の放出プロフィールを達成することが可能であり、かつ所望な治療のためのより洗練された適応を前記混合物により実施することが可能である。
本発明の多層医薬剤形は、最初に、タブレット又はペレットの形状である。これらは、それぞれ多粒子の医薬剤形、ペレット含有タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ、発泡性タブレット又は再構成用の粉末の成分として使用することができる。本発明の場合に、多粒子の医薬剤形は、異なる活性成分を有する成形されたペレットの粉末混合物中に含まれることも可能である。更なる可能性は、全く同一の活性成分を有しているが、異なるように調製されかつ異なる放出プロフィールを示すペレット集団を有する本発明の多粒子の医薬剤形のためである。このように1つ以上の活性成分の混合型の放出プロフィールを達成することが可能であり、かつ所望な治療のためのより洗練された適応を前記混合物により実施することが可能である。
実施例
EUDRAGIT(R) RS=メチルメタクリラート65質量%と、エチルアクリラート30質量%と、2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド5質量%とからのコポリマー、30%分散液;EUDRAGIT(R) RS 3OD=30%分散液;EUDRAGIT(R) NE 3OD=メチルメタクリラート50質量%とエチルアクリラート50質量%とからのコポリマー。
EUDRAGIT(R) RS=メチルメタクリラート65質量%と、エチルアクリラート30質量%と、2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリラートクロリド5質量%とからのコポリマー、30%分散液;EUDRAGIT(R) RS 3OD=30%分散液;EUDRAGIT(R) NE 3OD=メチルメタクリラート50質量%とエチルアクリラート50質量%とからのコポリマー。
ペレットの製造(層a〜c)
塩化ナトリウム1000gを強制ミキサー中でEUDRAGIT(R) NE 30 D 300g(コポリマー100gと同等)と共に造粒した。
塩化ナトリウム1000gを強制ミキサー中でEUDRAGIT(R) NE 30 D 300g(コポリマー100gと同等)と共に造粒した。
テオフィリン粉末1290g、Kollidon 25 65g及びAerosil 200 6.5gの混合物を、製造されたコア700g上にコーティングパン中で遅延放出に調節された送達が行われるように振りかけ、かつ脱塩水500g中のテオフィリン33g及びKollidon 25 10gの溶液を同時に吹き付けることにより前記コア材料と結合させた。
EUDRAGIT(R) RSを有する遅延放出被覆からなる外側の制御層d)の適用
層a、b及びcを有する活性成分で被覆されたペレットを、流動層装置(GLATT 3.1, top spray)中でEUDRAGIT(R) RS 30 D(層d)で被覆し、その際、多様な量のポリマーを適用して異なる厚さ(20〜80μm)の被覆を提供し、SEMで調査する。
層a、b及びcを有する活性成分で被覆されたペレットを、流動層装置(GLATT 3.1, top spray)中でEUDRAGIT(R) RS 30 D(層d)で被覆し、その際、多様な量のポリマーを適用して異なる厚さ(20〜80μm)の被覆を提供し、SEMで調査する。
2つの調製物を適用する:
調製物A(タルク)
水性被覆懸濁調製物は、分散した状態で、固体ポリマー8.5質量%、タルク4.2質量%、トリエチルシトラート1.7質量%を有する。
調製物A(タルク)
水性被覆懸濁調製物は、分散した状態で、固体ポリマー8.5質量%、タルク4.2質量%、トリエチルシトラート1.7質量%を有する。
この被覆懸濁液は、水中にトリエチルシトラート及びタルクを別々に分散させ、これらをEUDRAGIT(R) RS 30 Dに注ぎ込み、強力に撹拌することにより製造される。貯蔵及び吹き付けの間に撹拌を続ける。
調製物B(グリセロールモノステアラート)
水性被覆懸濁調製物は、分散した状態で、固体ポリマー8.5質量%、グリセロールモノステアラート0.21質量% 0.425質量%(=0.425% IMVITORTTM 900,、グリセロールモノステアラートを約45%含有)、及びトリエチルシトラート1.7質量%を有する。
水性被覆懸濁調製物は、分散した状態で、固体ポリマー8.5質量%、グリセロールモノステアラート0.21質量% 0.425質量%(=0.425% IMVITORTTM 900,、グリセロールモノステアラートを約45%含有)、及びトリエチルシトラート1.7質量%を有する。
この被覆懸濁液は、65℃〜70℃に加熱された水中にトリエチルシトラート及びグリセロールモノステアラートを分散させ、このエマルションを室温に冷却し、これをEUDRAGIT(R) RS 30 D中に注ぎ込み、強力に撹拌することにより製造される。貯蔵及び吹き付けの間に撹拌を続ける。
おおよそのプロセスパラメーター
導入空気温度:30〜40℃
生成物温度:24〜27℃
排出空気温度:24〜30℃
吹き付け速度:10g/kg・min
乾燥プロセス:40℃で60min流動、40℃で対流式オーブン中で24時間。
導入空気温度:30〜40℃
生成物温度:24〜27℃
排出空気温度:24〜30℃
吹き付け速度:10g/kg・min
乾燥プロセス:40℃で60min流動、40℃で対流式オーブン中で24時間。
崩壊する多粒子の剤形(タブレット)の製造:
外側被覆d)を有する被覆されたペレット50質量%、微結晶セルロース(VivapurTM 102)43.5質量%、Ac−Di−Sol 5質量%、AEROSILTM 200 0.5質量%、タルク2質量%及びステアリン酸マグネシウム0.5質量%を有する混合物1kgを、前記成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を20min混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに1min混合することにより製造する。前記混合物を、2つの長方形のパンチ(9×12mm、標準凹部)を用いたロータリープレスで16rpmで圧縮する。415mg〜450のタブレットは、100Nより高い硬度でかつ1%より低い破壊性で得られる。
外側被覆d)を有する被覆されたペレット50質量%、微結晶セルロース(VivapurTM 102)43.5質量%、Ac−Di−Sol 5質量%、AEROSILTM 200 0.5質量%、タルク2質量%及びステアリン酸マグネシウム0.5質量%を有する混合物1kgを、前記成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を20min混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに1min混合することにより製造する。前記混合物を、2つの長方形のパンチ(9×12mm、標準凹部)を用いたロータリープレスで16rpmで圧縮する。415mg〜450のタブレットは、100Nより高い硬度でかつ1%より低い破壊性で得られる。
溶解方法論
溶解試験を、バスケット装置(USP Type I)を100rpmで、試験媒体としてEPリン酸塩緩衝液6.8(欧州薬局方)を用いて行った。試料を異なる期間の後に取り出し、溶解されたテオフィリンを吸光の最大でUV分光光度計により検出した。
溶解試験を、バスケット装置(USP Type I)を100rpmで、試験媒体としてEPリン酸塩緩衝液6.8(欧州薬局方)を用いて行った。試料を異なる期間の後に取り出し、溶解されたテオフィリンを吸光の最大でUV分光光度計により検出した。
実施例I(本発明によらない)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを75〜80μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを75〜80μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より少ない。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違しない。
実施例II(本発明によらない)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを55〜60μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを55〜60μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より少ない。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違しない。
実施例III(本発明によらない)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを30〜35μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Aを30〜35μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より多い。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違する。
実施例IV(本発明による)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを20〜25μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを20〜25μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より多い。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違しない。
実施例V(本発明による)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを30〜35μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを30〜35μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より多い。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違しない。
実施例VI(本発明による)
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを40〜50μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
ペレットを、前記したように製造し、その際、外側被覆調製物4Bを40〜50μmに適用する。多粒子の形状(タブレット)は上記のように製造した。
このペレットの溶解プロットは、ゼロ次プロフィールを示し、つまりこれは実質的に線形である。8時間後に放出された薬剤の量は50%より多い。前記タブレットの溶解プロフィールは、前記ペレットの溶解プロフィールから15質量%より大きく相違しない。
Claims (11)
- a) 場合により中性のコア(ノンパレイル)、
b) 調節物質の送達に影響を及ぼし、かつ調剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又はタンパク質を有するマトリックス中に埋め込まれた調節作用を有する物質と、場合により活性成分とを有する内側の制御層、
c) 医薬活性成分と、場合により調節作用を有する物質とを有する活性成分層、
d) (メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に第4級アミノ基を有するメタクリラートモノマー2〜15質量%とから構成された(メタ)アクリラートコポリマーの1種又は複数の混合物を少なくとも60質量%有し、及び、場合により他の調剤学的に使用可能なポリマーを40質量%まで有する外側の制御層を有し、
その際、前記層は、付加的に及び自体公知のように、調剤学的に通常の付形剤を有することができ、前記の外側の制御層は20〜55μm未満の厚さを有しかつグリセロールモノステアラートを0.1〜10質量%含有し、多粒子の医薬剤形はペレット20〜60質量%を有し、前記ペレットは外側相80〜40質量%と混合して圧縮され、前記外側相はセルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%からなる、制御された活性成分放出のための多層構造を有するペレットを有する、多粒子の医薬剤形。 - 内側の制御層のマトリックスが1種以上の次のポリマー:
メチルメタクリラート及び/又はエチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルアクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、ブチルメタクリラート及びジメチルエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート、エチルアクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート及びエチルアクリラートのコポリマー、エチルアクリラート、メチルアクリラート、ブチルメタクリラート及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセタート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸の9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/mol)より高い分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メチルメタクリラート20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とからなる(メタ)アクリラートコポリマー、架橋した及び/又は架橋されていないポリアクリル酸、アルギン酸Na、及び/又はペクチン、
セルロース、例えば、アニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC, Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC, Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC, Ethocel(R), Aquacoat(R), Surelease(R))、メチルセルロース(MC, Viscontran, Tylopur, Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalate, NF, Aquateric(R))、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS-LF, -MF, -HF)を有することを特徴とする、請求項1記載の多粒子の医薬剤形。 - 内側の制御層のマトリックスはワックス、例えばカルナバワックス及び/又は蜜ろうを有することを特徴とする、請求項1記載の多粒子の医薬剤形。
- 内側の制御層のマトリックスが樹脂セラックを有することを特徴とする、請求項1記載の多粒子の医薬剤形。
- 内側の制御層のマトリックスはタンパク質、例えばアルブミン、ゼラチン、ゼイン、コラーゲン、グルテン及び/又はレシチンを有することを特徴とする、請求項1記載の多粒子の医薬剤形。
- 調節作用を有する物質は、500より低い分子量を有し、かつ固体の形状であり、イオノゲンであることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項記載の多粒子の医薬剤形。
- 調節作用を有する物質が水に溶解することを特徴とする、請求項6記載の多粒子の医薬剤形。
- 調節作用を有する物質は、有機酸又は有機又は無機酸の塩であることを特徴とする、請求項6又は7記載の多粒子の医薬剤形。
- 調節作用を有する物質は、コハク酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、前記酸の塩、又は次のアニオンの塩:タウロコール酸塩及び他のコール酸塩、塩化物、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩及び/又は硫酸塩であることを特徴とする、請求項6から8までのいずれか1項記載の多粒子の医薬剤形。
- 多粒子の医薬剤形は、付加的に外側のポリマーフィルムコーティングを有し、前記コーティングは顔料の担体として、湿分バリアとして、味覚を遮断するため又は胃液の影響に対して耐性を供給するために機能することができることを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項記載の多粒子の医薬剤形。
- 第一に多層構造を有するペレットを調剤学的に慣用の方法、例えば直圧縮、乾燥、湿潤又は焼結された顆粒の圧縮、押出及び引き続く丸め成形、湿式又は乾式造粒、又は直接ペレット成形、又は活性成分不含のビーズ又は中性のコア(ノンパレイル)又は活性成分含有の粒子上への粉末の結合、又は吹き付け法又は流動層造粒によって自体公知に製造し、かつ第二に多層構造を有する前記ペレット20〜60質量%を、セルロース又はセルロース誘導体50〜100質量%及び場合により他の調剤学的付形剤0〜50質量%とからなる外側相80〜40質量%と混合して圧縮することにより多粒子の医薬剤形を製造する、請求項1から10までのいずれか1項記載の多粒子の医薬剤形の製造方法。
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