JP2002526401A

JP2002526401A - 制御された作用物質放出性を有する被覆された医薬品形

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Publication number: JP2002526401A
Application number: JP2000573346A
Authority: JP
Inventors: ペーテライトハンス−ウルリヒ; ベッケルトトーマス; リネンスクヨルドエヴァ
Original assignee: レームゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディートゲゼルシャフト
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-09-28
Publication date: 2002-08-20
Anticipated expiration: 2019-09-28
Also published as: EP1117387A2; SK285295B6; ATE286724T1; ES2234303T3; AU6197499A; BR9913104A; CN1182840C; BR9913104B1; KR100657779B1; SK4262001A3; HK1058152A1; EP1117387B1; DE59911452D1; CA2346062C; WO2000019984A2; MXPA01003392A; WO2000019984A3; PL193899B1; KR20010075502A; CA2346062A1

Abstract

(57)【要約】【課題】制御された作用物質放出性を有する被覆された医薬品形【解決手段】本発明は、（ａ）作用物質、場合によっては担持剤及び慣用の薬剤学的添加物及び核重量に対するその割合が２.５〜９７.５質量％になる有機酸の塩を含有する核及び（ｂ）（メタ）アクリレート−コポリマー１種以上及び場合によっては慣用の薬剤学的助剤からなる外側被覆膜より成り、この際（メタ）アクリレート−コポリマーの４０〜１００質量％は、９３〜９８質量％がアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、かつ、７〜２質量％がアルキル基中に４級化アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーから成り、かつ場合によっては、最初に記載の（メタ）アクリレート−コポリマーとは異なる他の（メタ）アクリレート−コポリマー（それは８５〜１００質量％がアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、かつ、場合によっては１５質量％までのアルキル基中に塩基性基又は酸基を有する他の（メタ）アクリレート−モノマーから構成されている）１種以上１〜６０質量％と混合して存在していてよい、薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、制御された作用物質放出性を有する被覆された医薬品形の分野に関
する。

【０００２】

【従来の技術】

ＥＰ−Ａ０４６３８７７は、薬物学的作用物質を有する核及び撥水性の塩とア
クリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニウムエチルメタク
リレート−クロリドからの水不溶性のコポリマーを含有する１層の被覆膜より成
る、遅延された作用物質放出性を有する薬剤組成物を記載している。この撥水性
の塩は、例えばＣａ−又はＭｇ−ステアリン酸塩であってよい。Ｓ字状（sigmoi
de）の放出曲線が得られる。

【０００３】ＥＰ−Ａ０２２５０８５、ＥＰ−Ａ０１２２０７７及びＥＰ−Ａ０１２３４
７０は、有機溶液からの種々の被覆を備えている医薬品核中の有機酸の使用を記
載している。これは、実質的にＳ字状の放出特性の結果を示している。ＥＰ−Ａ
０４３６３７０は、薬物学的作用物質及び有機酸を含有する核及び水性スプレー
により施され、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニ
ウムエチルメタクリレート−クロリドからのコポリマーである外側被覆膜より成
る遅延された作用物質放出性を有する薬剤組成物を記載している。この際、同様
にＳ字状放出曲線が得られる。塩の形の有機酸の使用は、この引用文献のどこで
も考慮されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】

ＥＰ−Ａ０４６３８７７及びＥＰ−Ａ０４３６３７０から公知の薬剤学的
製剤を更に発展させる課題が存在した。この際、特に比較的小さい層厚で既に、
さもなければ被覆剤のより多い施与量によってのみ達成できるようなＳ字状放出
曲線が得られるべきである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】

この課題は、（ａ）作用物質、場合によっては担持剤及び慣用の薬剤学的添加物及び核重量に
対するその割合が２.５〜９７.５質量％になる有機酸の塩を含有する核及び（ｂ）（メタ）アクリレート−コポリマー１種以上及び場合によっては慣用の薬
剤学的助剤よりなる外側被覆膜より成り、この際、この（メタ）アクリレート−コポリマーの４０〜１００質量
％は、９３〜９８質量％がアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ _１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、かつ７〜２質量％がアルキル基中に４級化ア
ンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーから成り、かつ場合によ
っては、最初に記載の（メタ）アクリレート−コポリマーとは異なる他の（メタ）アクリ
レート−コポリマー（これは、８５〜１００質量％がアクリル−又はメタクリル
酸のラジカル重合されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、及び場合によって
は１５質量％までがアルキル基中に塩基性基又は酸基を有する他の（メタ）アク
リレート−モノマーより構成されている）１種以上１〜６０質量％と混合して存
在していてよい、薬剤組成物によって解決された。

【０００６】

【発明の実施の形態】

核（ａ）最も簡単な場合には、この核は作用物質及び有機酸の塩のみからの組成を有し
ていてよく、通常、これは、付加的に担持剤、例えばノンパレイル（Nonpareill
)及び薬剤学的助剤、例えば高分散性の珪酸又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）を含有する。

【０００７】従って、核（ａ）は次のものより成る：・作用物質９７.５〜２.５、有利に８０〜５質量％・有機酸の塩１種以上２.５〜９７.５、有利に５〜８０、殊に１０〜５０質
量％・薬剤学的助剤０〜９５、有利に１０〜５０質量％・担持剤０〜９５、有利に１０〜１０質量％。

【０００８】この核は、例えば、直接圧縮、押出成形及び引き続く丸め、湿式又は乾式造粒又は直接的ペレット化（例えば盤上で）により又は作用物質不含の球（ノン
パレイル）又は作用物質含有粒子上への粉末の結合（粉末成層）により製造する
ことができる。

【０００９】作用物質に付加的に含有する薬剤学的助剤は、例えば、結合剤、例えばセルロ
ース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、（メタ）ア
クリレート、澱粉及びその誘導体又は糖類であってよい。

【００１０】この核は均質であってよいか又は層状の構造を有していてよく、この際、作用
物質は外側の層中に存在するのが有利である。

【００１１】有機酸の塩使用される有機酸の塩は、毒物学的に無害で、薬品中で使用可能であるべきで
ある。アルカリ金属塩（アルミニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム）が有
利である。有利なタイプは、特別な処方に依存するが、本発明による機能と並ん
でイオンの薬物学的作用も考慮すべきである。弱い有機酸、例えばクエン酸、フ
マル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、グルタール酸又は乳酸の塩が有利で
ある。

【００１２】コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムが特に有利であ
る。酢酸ナトリウムとしての酢酸の使用は、液体を用いるのではなく固体を用い
て操作できる利点を提供する。

【００１３】酸のタイプは、殊にＳ字状放出曲線の場合の急傾斜作用物質放出曲線を制御す
る。

【００１４】本発明による処方物中で、塩は、核の外側層として存在し、結合剤により結合
されている。これらは溶液からのスプレーにより、又は結合剤溶液の同時添加下
での粉末状施与により施こされる。

【００１５】しかしながら、詳細には、作用物質を塩と混合して施与するか又は作用物質層
と塩層の間に１つの隔離層を施す変法も有意義である。有機酸の塩を、最後に核
上に施与することもでき、こうして外側層が生じる。

【００１６】核質量に対する有機酸の塩の割合は２.５〜９７.５質量％、有利に５〜８０質
量％、殊に１０〜５０質量％である。

【００１７】外側被覆膜（ｂ）この外側被覆膜は、（メタ）アクリレート−コポリマー１種以上及び場合によ
り慣用の薬剤学的助剤、例えば軟化剤、染料、細孔形成剤、湿潤剤、離型剤等よ
り成る。

【００１８】本発明の原理は、おそらく、有機酸の塩とアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル９３〜９８質量％及びアルキル基中に４級化アンモニ
ウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７〜２質量％より成る（メタ）ア
クリレート−コポリマーとの間の交換作用に基づいている。この交換作用を確実
にするためには、所望の交換作用を達成するために、前記の（メタ）アクリレー
ト−コポリマーは少なくとも４０％が被覆の構成に関与すべきである。このよう
な（メタ）アクリレート−モノマーは、市販されており、従来から遅延性被覆の
ために使用されている。これらは、実際に水不溶性である。これらは、単独で又
は他の（メタ）アクリレート−コポリマーと混合して使用することができる。Ｓ
字状の作用物質放出特性を得ようとするなら、この被覆（ｂ）は少なくとも８０
質量％、有利に９０〜１００質量％が前記タイプのコポリマーから成っているべ
きである。

【００１９】有利なアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルは、アク
リル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル及び
メタクリル酸メチルである。

【００２０】４級化アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、２−
トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドが特に有利である。

【００２１】相応するコポリマーは、例えばメタクリル酸メチル５０〜７０質量％、アクリ
ル酸エチル２０〜４０質量％及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート
−クロリド７〜２質量％から構成されていてよい。

【００２２】有利なコポリマーは、メタクリル酸メチル６５質量％、アクリル酸エチル３０
質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量
％を含有して構成されている（EUDRAGIT^（Ｒ）RS）。

【００２３】（メタ）アクリレート−コポリマーの混合物前記コポリマーと他の（メタ）アクリレート−コポリマーとの混合物は、個々
の作用物質−放出プロフィルの調節を可能とする。即ち、Ｓ字状曲線の代わりに
例えば直ちの放出のプロフィル又は例えば連続的放出プロフィル又は０次（ゼロ
次）又は１次のプロフィルを得ることもできる。作用物質要求に応じて前記タイ
プの移行プロフィル（Uebergangsprofil）も実現できる。

【００２４】従って、本発明によれば、外側被覆膜（ｂ）は、アクリル−又はメタクリル酸
のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル９３〜９８質量％及びアルキル基中に４級化ア
ンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー７〜２質量％から成っ
ている少なくとも４０質量％で存在する（メタ）アクリレート−コポリマーと有
利に他の（メタ）アクリレート−コポリマー（これは８５〜１００質量％がアク
リル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、及び場合によっ
ては１５質量％までがアルキル基中に官能性の塩基性基又は酸基を有するから構
成されている他の（メタ）アクリレート−モノマーから構成されている）１種以
上１〜６０質量％、有利に４０〜６０質量％との混合物であってよい。アルキル
基中の１５質量％より多い塩基性基又は酸基の含量の際には、成分相互の交換作
用は、不所望に又は全く予想外に影響される。

【００２５】このような混合物にとって好適な（メタ）アクリレート−コポリマーは、例え
ばアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル８５〜９３質量
％及びアルキル基中に４級化アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノ
マー７〜１５質量％から構成されていてよい。このような（メタ）アクリレート
−モノマーは、市販されており、従来から遅延性被覆のために使用されている。

【００２６】具体的に好適なコポリマーは、例えばメタクリル酸メチル６０質量％、アクリ
ル酸エチル３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−
クロリド１０質量％を含有する（EUDRAGIT^（Ｒ）RL）。

【００２７】混合のために好適なもう一つの他の（メタ）アクリレート−コポリマーは、ア
クリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル９５〜１００質量％
及びアクリル−又はメタクリル酸０〜５質量％から成る。このような（メタ）ア
クリレート−コポリマーは市販されている。

【００２８】（メタ）アクリレート−コポリマー一般の製造（メタ）アクリレート−コポリマーは、自体公知の方法でラジカル性塊状重合
、溶液重合、パール重合又は乳化重合により得られる。これらは、押し出された
顆粒、粉砕された粉末、溶液又は分散液として存在してよい。

【００２９】被覆ポリマー施与量は、核の大きさ又は表面積、作用物質の溶解性及び所望の放出
プロフィルに依存して決まる。これは、核に対して５〜８０質量％、有利に１０
〜６０質量％である。

【００３０】この被覆は、多層で、又は混合物として施与することもできる。ポリマーの混
合物は、放出プロフィルの第２相での特定の傾斜を調節することを可能にする。
被覆中の４級化アンモニウム基の含量は、溶解した物質の浸透性及びそれに伴う
拡散速度を調節する（McGinity, Ed. Aqueous Polymeric Coatings for Pharmac
eutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc..Chapter ４章、208-216頁）。親
水性の４級化アンモニウム基の割合が高いほど、放出速度は速い。従って、放出
プロフィルの第２相での作用物質放出のために付加的な制御可能性が得られる。

【００３１】更なる添加物質これらは、特に加工助剤として役立ち、安全かつ再現可能な製造法及び良好な
長時間貯蔵安定性を保証すべきである。これらは、被覆の浸透性に影響すること
ができ、このことが場合によっては付加的な制御パラメータとして利用すること
ができる。

【００３２】 − 軟化剤：軟化剤として好適である物質は、通常１００〜２００００の分子量を有し、分
子中に１個以上の親水性基、例えばヒドロキシル−、エステル−又はアミノ基を
有する。適当な軟化剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル
、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエス
テル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール４
０００〜２０００００である。有利な軟化剤は、クエン酸トリエチル及びアセチ
ルトリエチルシトレートである。通常はエステルであり、室温で液状である：シ
トレート、フタレート、セバケート、ヒマシ油。

【００３３】 − 付着防止剤：通常、親油性を有するこれらの物質は、スプレー懸濁液に添加され、膜形成の
間の核の凝集を阻止する。タルク、粉砕された珪酸又は３〜８のＨＬＢ−値を有
する非イオン性の乳化剤を使用するのが有利である。その量はポリマーに対して
３〜１００質量％である。

【００３４】 − 更なる添加剤として、自体公知のように、例えば安定剤、色素、酸化防止剤
、湿潤剤、孔形成剤、顔料、艶だし剤等を添加することができる。

【００３５】被覆膜の施与：施与法は、有機溶液又は水性分散液からのスプレー施与を用いて、融液又は直
接粉末施与により行なわれる。この際、この実施のためには、一様な細孔不含の
被覆が生じることが重要である。

【００３６】技術水準による施与法は、例えば次に記載されている：Bauer,Lehmann,Osterw
ald,Rothgang,"Ueberzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgese
llschaft mbH Stuttgart, ７章、１６５−１９６頁。

【００３７】適用のために適切な特性、要求される試験及び詳細は医薬品集中に挙げられて
いる。

【００３８】詳細は、通常の教科書、例えば次の文献に記載されている： − Voigt,G.(1984):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie;Verlag
Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel、 − Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:Pharmazeutische Technologie,Georg Th
ieme Verlag Stuttgart(1991)、殊に１５章及び１６章、６２６−６４２頁、 − Gennaro,A.,R.(Editor)，Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack P
ublishing Co,Easton Pennsylvania(1985)，８８章、１５６７−１５７３頁、 − List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre,Wissenschaftliche Verlagsgesellsc
haft mbH,Stuttgat。

【００３９】作用物質（生物学的活性物質）：本発明の意味で使用される医薬物質は、ヒト又は動物の身体で次のために使用
されるものである：１．病気、苦痛、身体障害又は病的苦訴を快癒し、緩和し、予防し又は認識する
、２．身体の素質、状態又は機能又は精神的状態を認識させる、３．ヒト又は動物の身体から生じる作用物質又は体液を補充する、４．病原体、寄生動物又は異物を避け、排除し又は無害にする、又は、５．身体の素質、状態又は機能又は精神的状態に影響する。

【００４０】慣用の医薬物質は、参考書、例えばRoten Liste 又はMerck Indexに記載さ
れている。

【００４１】本発明によれば、所望の治療作用を前記の定義において満足し、充分な熱安定
性を有する全ての作用物質を使用することができる。

【００４２】重要な例（群及び個々の物質）は、完全に要求されるものでないが、次のもの
である：鎮痛薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病薬、解
毒薬、抗癲癇薬、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、抗菌剤、消炎薬、β−受
容体遮断薬、カルシウム拮抗剤及びＡＣＥ−抑制剤、気管支緩解／抗喘息薬、コ
リン作動薬、コルチコイド（interna）、皮膚病薬、利尿剤、酵素阻害剤、酵素
製剤及び輸送蛋白質、去痰薬、老人病薬、痛風薬、流行性感冒薬、ホルモン及び
それらの抑制剤、催眠剤／鎮静剤、強心剤、脂質低下剤、副甲状腺ホルモン／カ
ルシウム物質代謝調節剤、精神病薬、性ホルモン及びその抑制物質、鎮痙剤、交
感神経末端抑制剤、交感神経興奮剤、ビタミン、傷処置剤、静細胞剤。

【００４３】遅延された作用物質放出のために好適な作用物質は次のものである：ニフェジピン（Nifedipin）、ジルチアゼム（Diltiazem）、テオフィリン、ジク
ロフェナックＮａ（Diclofenac Na）、ケトプロフェン（Ketoprofen）、イブプ
ロフェン、インドメタジン、ジルチアンゼム（Diltianzem）、アンブロキソール
（Ａｍｂｒｏｘｏｌ）、テルブタリン（Terbutalin）、ビンカミン（Vincamin）
、プロプラノロール、ペントキシフィリン、コデイン、モルフィン、エチレフリ
ン、カルバマゼピン又はそれらの治療に使用される塩。

【００４４】適用形及び他の構成：原則的に、記載の医薬形は、直接、経口適用により使用されうる。有利にマル
チパーテイキュラー形（マルチユニット適用形）の場合には、更なる加工工
程がこれに引き続く：本発明により製造され、被覆された形は、単一適用形としてゼラチンカプセル
及び袋（Sachets）中に、又は配量装置を有する適当な多適用容器（Mehrdosenbe
haelter）中に充填することができる。服用は固体形で又は液体中に懸濁して行
う。

【００４５】圧縮により、顆粒から場合によっては他の助剤の混合の後に、錠剤が得られ、
これは、服用の後に崩壊し、遅延して構成成分を放出させる。同様に、坐剤又は
膣用医薬品形を製造するために、凝集体をポリエチレングリコール又は脂質中に
埋め込むことができる。

【００４６】被覆（ｂ）は、付加的になお、技術水準の被覆と組合せるか又はそれで被覆す
ることができる。そのためには、殊に１０〜６０質量％がメタクリル酸−基を含
有し、更に例えばメタクリル酸メチル及び／又はアクリル酸エチルから構成され
ている（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT^（Ｒ）Ｌ又はＳ型）が好適
である。こうして、本発明の処方物と組み合わせて付加的に、味隔離特性（gesc
hmackisolierende Eigenschaften）又は結腸内での目標放出のための処方物を実
現することができる。

【００４７】

【実施例】使用コポリマーコポリマー１：メタクリル酸メチル６５質量％、アクリル酸エチル３０質量％及び２−トリメ
チルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％（EUDARGIT^（Ｒ）RS
）。

【００４８】コポリマー２：メタクリル酸メチル６０質量％、アクリル酸エチル３０質量％及び２−トリメ
チルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％（EUDARGIT^（Ｒ） RL）。

【００４９】コポリマー３：アクリル酸エチル３０質量％、メタクリル酸メチル６９質量％及びメタクリル
酸１質量％（EUDARGIT^（Ｒ）NE 30D）。

【００５０】被覆されたテオフィリン−製剤の製造：作用物質含有ペレット核の製造を、自体公知の方法で、慣用の施糖衣釜中で、
撒布法で行う。この際、担持剤核（ノンパレイル）をこの釜中で回転させ、連続
的に結合剤溶液で湿らせ（スプレー、ノズル直径１ｍｍ、スプレー圧０.５バー
ル、スプレー速度３〜６ｇ／ｍｉｎ）、粉末混合物を用いて（撒布）ペレットを
形成させる。引き続き、この生成物を乾燥箱中で（４０℃で２４時間）乾燥させ
、必要な粒子寸法フラクシヨンに篩別する。

【００５１】全ての実施例で、担持剤としてノンパレイル（０.５〜０.６ｍｍ）を使用した
。この上に、作用物質としてのテオフィリン、それぞれ使用有機酸の塩を種々異
なる量で施与した。薬剤学的助剤として、ポリビニルピロリドン（コリドン２５
）及び高分散性珪酸（アエロジル２００）又はサッカロースを使用した。撒布時
間は、１分当たり４０回の釜回転で、７７〜１４２分であった。

【００５２】被覆を、公知方法で流動層装置中で施与する。コポリマー含有率３０質量％を
有する水性分散液を使用した。付加的に軟化剤としてのクエン酸トリエチル及び
離型剤としてのタルクを使用した。

【００５３】テオフィリン−放出の測定：作用物質放出の測定は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．による自体公知の方法で、パド
ル−装置中、精製水又は燐酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中での、１００／ｍｉｎの
回転数で行う。放出される作用物質量の測定は、光学的測定法で行う。測定時間
は、標定放出プロフィルに応じて決まり、それぞれ１又は２時間の後の測定点で
１０〜２４時間である。この測定の終了後に、試験液体を任意のペレット残分と
均質に混合し、含有作用物質量を１００％−値として計算の基礎にする。

【００５４】例１：コポリマー１３０質量％の被覆量を有するテオフィリン／酢酸ナトリウム−
核での、種々の量（２１、３２及び４３質量％）の酢酸ナトリウムの影響に関す
る放出曲線。

【００５５】例２：テオフィリン／酢酸ナトリウム−核上のコポリマー１の種々の層厚（２０、３
０及び４０質量％）の影響に関する放出曲線。

【００５６】例３：コポリマー１の４２及び６０質量％被覆施与量でのテオフィリン／酢酸ナトリ
ウム−コハク酸塩（コハク酸ナトリウム）及びテオフィリン／コハク酸−製剤か
らのテオフィリンの放出の比較。

【００５７】例４：コポリマー１及びコポリマー２の混合物（１：１）の種々の層厚（１０、２０
、３０及び４０質量％）のテオフィリン／酢酸ナトリウム−核上への影響に関す
る放出曲線。

【００５８】例５：コポリマー１及びコポリマー３の混合物（１：１）の種々の層厚（１０、２０
、３０及び４０質量％）のテオフィリン／酢酸ナトリウム−核上への影響に関す
る放出曲線。

【００５９】例１〜５の処方を次の表中にまとめる（全ての記載数値単位はｇである）

【００６０】

【表１】

【図面の簡単な説明】

【図１】例１の作用物質放出曲線。

【図２】例２の作用物質放出曲線。

【図３】例３の作用物質放出曲線。

【図４】例４の作用物質放出曲線。

【図５】例５の作用物質放出曲線。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 Ｃ０８Ｆ 220/18 Ｃ０８Ｆ 220/18 Ｃ０８Ｌ 33/04 Ｃ０８Ｌ 33/04 //(Ｃ０８Ｆ 220/18 (Ｃ０８Ｆ 220/18 220:34）Ｃ０８Ｆ 220:34） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ (72)発明者エヴァリネンスクヨルドアメリカ合衆国ワシントンベルヴューフォーティナインスストリートサウスイースト 14911 Ｆターム(参考） 4C076 AA02 AA32 AA40 AA45 AA58 AA61 AA63 AA67 BB01 BB29 CC15 DD27A DD41K DD41M DD42K DD42M DD43K DD43M EE10K EE10M EE13A EE13K EE13L EE13M EE31L EE32L EE38L EE42L FF02 FF04 FF05 FF25 FF27 FF28 FF29 FF31 4J002 BG03X BG07W GB00 4J100 AL03P AL08Q BA32 BA33 JA50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）作用物質、場合によっては担持剤及び慣用の薬剤学的添加物及び核重量に
対するその割合が２.５〜９７.５質量％である有機酸の塩を含有する核及び（ｂ）（メタ）アクリレート−コポリマー１種以上及び場合によっては慣用の薬
剤学的助剤からなる外側被覆膜より成り、この際、（メタ）アクリレート−コポリマーの４０〜１００質量％は
、９３〜９８質量％がアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ_１〜
Ｃ_４−アルキルエステルから、かつ７〜２質量％がアルキル基中に４級化アンモ
ニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーから成っており、かつ場合に
よっては、最初に記載の（メタ）アクリレート−コポリマーとは異なる他の（メタ）アクリ
レート−コポリマー（これは、８５〜１００質量％がアクリル−又はメタクリル
酸のラジカル重合されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステルから、及び場合によって
は１５質量％までがアルキル基中に塩基性基又は酸基を有する他の（メタ）アク
リレート−モノマーから構成されている）１種以上１〜６０質量％と混合して存
在していてよい、薬剤組成物。
【請求項２】外側被覆膜（ｂ）の（メタ）アクリレート−コポリマー分は
、その９３〜９８質量％がアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエ
ステルから、かつ７〜２質量％がアルキル基中に４級化アンモニウム基を有する
（メタ）アクリレートーモノマーから成る（メタ）アクリレート−コポリマー９９〜４０質量％及びその８５〜９２質量％がアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエ
ステルから、かつ７〜１５質量％がアルキル基中に４級化アンモニウム基を有す
る（メタ）アクリレート−モノマーから構成されている（メタ）アクリレート−
コポリマー１〜６０質量％からの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】外側被覆膜（ｂ）の（メタ）アクリレート−コポリマー分は
、その９３〜９８質量％がアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエ
ステルから、かつ７〜２質量％がアルキル基中に４級化アンモニウム基を有する
（メタ）アクリレートーモノマーから成る（メタ）アクリレート−コポリマー９９〜４０質量％及びその９５〜１００質量％がアクリル−又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル
エステルから、かつ０〜５質量％がアクリル−又はメタクリル酸から構成されて
いる（メタ）アクリレート−コポリマー１〜６０質量％からの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】アルキル基中に４級化アンモニウム基を有する（メタ）アク
リレート−モノマーとして、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−ク
ロリドが使用されている、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】有機酸の塩として、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、グルタール酸又は乳酸のアンモニウム−、リチウム
−、ナトリウム−又はカリウム塩が使用されている、請求項１から４のいずれか
１項に記載の組成物。
【請求項６】それが錠剤に打錠されている、請求項１から５のいずれか１
項に記載の組成物。
【請求項７】それがゼラチンカプセルにより被包されている、請求項１か
ら６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】それが付加的にメタクリル酸基１０〜６０質量％を含有する
（メタ）アクリレート−コポリマーで被包されている、請求項１から６のいずれ
か１項に記載の組成物。
【請求項９】有機酸の塩が核の外側層を形成している、請求項１から８の
いずれか１項に記載の組成物。