CN102471523A - 包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物 - Google Patents

包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物 Download PDF

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CN102471523A CN2009801599703A CN200980159970A CN102471523A CN 102471523 A CN102471523 A CN 102471523A CN 2009801599703 A CN2009801599703 A CN 2009801599703A CN 200980159970 A CN200980159970 A CN 200980159970A CN 102471523 A CN102471523 A CN 102471523A
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Abstract

本发明涉及一种包含至少30重量％的组分(a)、(b)和(c)的混合物的粉末状或粒状组合物，其中(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物，和(b)基于(a)计的0.5-10重量％具有3-10个碳原子的二羧酸，以及(c)基于(a)计的5-20重量％具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸。

Description

包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物
技术领域
本发明涉及作为在药物、营养药或化妆品领域中用于活性成分的涂覆或粘结的即可使用的含水分散体的包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物。
背景技术
WO 02067906 A1(US20030064036A1)描述了一种具有改进的储存稳定性的涂覆剂和粘结剂，其基本上由以下物质组成：
(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和包含官能叔氨基的其他(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物，所述共聚物为具有1-40μm的平均粒子尺寸的粉末形式，
(b)基于(a)的3-15wt％的具有至少14的HLB值的乳化剂，
(c)基于(a)的5-50wt％的C12-C18-单羧酸或C12-C18-羟基化合物。
该发明的有益效果之一是蒸气渗透性降低。化合物(a)优选为EPO。实施例中优选的化合物(b)是月桂基硫酸钠，其可与作为化合物(c)的月桂酸、硬脂酸或月桂醇一起使用。该发明实施例的分散体加工时间约为3-6小时。
发明内容
问题和解决方案
持续需要用于制药学或营养药学目的的改进的涂覆剂和粘结剂。消费者优选即可使用的包含合适共聚物的粉末状或粒状组合物，所述共聚物在将它们分散于水中后可用于涂覆或粘结工艺。
普遍的问题是，添加剂，比如乳化剂，必须加入将用于涂覆或粘结工艺的共聚物中以允许快速的分散时间。然而，另一方面，允许快速分散时间的添加剂有时可能以不利的方式影响分散体的粘度，阻碍完整的膜形成或者增加水蒸气渗透性。尤其是如果分散体的粘度过高，则这可能导致在随后的涂覆或粘结工艺中的问题。为了改进的治疗，经常期望药物从涂覆的剂量形式中的释放在水或类似的中性介质中尽可能快。因此，优选的聚合物配制剂使得能实现涂层的水溶性。
此外，一些频繁使用的添加剂，例如月桂基硫酸钠(参见WO02067906 A1)，尽管通常是适合的并且被接受用于制药目的，但同时被认为表现出过高的毒性水平。这可能取决于在预期的药物、营养药或化妆品形式的日常剂量中存在的聚合物和添加剂组合物的总量。然而，一般而言，当然优选具有尽可能低的毒性的添加剂。
因此，本发明的一个目的是提供用于涂覆或粘结目的的粉末状或粒状组合物，其以尽可能短的加工时间变得完全分散在水中。用于支持快速分散时间的添加剂将表现出尽可能低的毒性水平。此外，分散体的粘度必须在允许随后成功的涂覆或粘结操作步骤并且导致得到可溶于水的完整膜的范围内。
该问题通过包含至少30重量％的以下混合物的粉末状或粒状组合物解决，该混合物是以下物质的混合物：
(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物，和
(b)基于(a)计0.5-10重量％的具有3-10个碳原子的二羧酸，以及
(c)基于(a)计5-20重量％的具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸。
本发明组合物意于作为在水中迅速溶解或分散的粉末或颗粒形式使用。分散的含水组合物表现出低粘度并且因此可以直接加工为制药学或营养药学目的用的涂覆剂和粘结剂。优选的实施方案可以制备成具有至多30％(重量/体积)的干重含量的分散体。主要组分(a)、(b)和(c)优选表现出在2000mg/kg LD50(老鼠)或者甚至更少的毒性的极低毒性数据。
组分(a)
组分(a)是由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物。
氨基甲基丙烯酸酯共聚物
共聚物组分(a)可以是所谓的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或者
Figure BDA0000122284090000031
E类型的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE)”。合适的
Figure BDA0000122284090000032
E类型共聚物例如从EP 0 058 765 B1已知。
氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由30-80重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和70-20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
具有官能叔氨基的合适单体详述于US 4 705 695，第3栏第64行-第4栏第13行中。应特别提及丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙基酯、丙烯酸二甲基氨基苄基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯。特别优选甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯。
共聚物中具有叔氨基的单体的含量可以有利地为20-70重量％，优选40-60重量％。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯的比例为70-30重量％。应提及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
合适的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯聚合的。
特别合适的商业氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯形成(
Figure BDA0000122284090000041
E100(颗粒形式)或
Figure BDA0000122284090000042
E PO(粉末形式))。
Figure BDA0000122284090000043
E100和
Figure BDA0000122284090000044
E PO在约pH 5.0以下是水溶性的并且因此也是胃液可溶性的。
组分(b)
组分(b)是一种或多种具有3-10个碳原子的二羧酸。可以包括羟基和双键，然而优选具有4-6个碳原子的二羧酸。基于共聚物组分(a)，合适的量为0.5-10、0.5-9，优选2-8重量％。
相对于聚合物组分(a)中的阳离子基团，组分(b)可以0.8-30，优选5-20，最优选7-17mol％的摩尔比存在。
具有3-10个碳原子的二羧酸
具有3-10个碳原子的合适二羧酸为例如：
丙烷二酸(HOOC-CH2-COOH)＝丙二酸，
丁烷二酸(HOOC-C2H4-COOH)＝琥珀酸，
富马酸(HOOC-C2H2-COOH)，
苹果酸(HOOC-CH2-HCOH-COOH)，
酒石酸(HOOC-(HCOH)2-COOH)，
戊烷二酸(HOOC-C3H6-COOH)＝戊二酸
己烷二酸(HOOC-C4H8-COOH)＝己二酸，
庚烷二酸(HOOC-C5H10-COOH)，
辛烷二酸(HOOC-C6H12-COOH)＝辛二酸，
壬烷二酸(HOOC-C7H14-COOH)，
癸烷二酸(HOOC-C8H16-COOH)＝癸二酸
优选具有4-10或者4-6个碳原子的二羧酸。最优选富马酸、苹果酸、酒石酸和琥珀酸或其混合物。
组分(c)
组分(c)是一种或多种具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸。基于共聚物组分(a)，合适的量为5-20，优选6-18重量％。
相对于聚合物组分(a)中的阳离子基团，组分(c)可以5-45，优选9-37，最优选12-33mol％的摩尔比存在。
具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸
以下单羧酸优选适用于本发明的目的：
C8：辛酸(C7H15COOH)，
C9：壬酸(C8H17COOH)，
C10：癸酸(C9H19COOH)，
C12：月桂酸(C11H23COOH)，
C14：肉豆蔻酸(C13H27COOH)，
C16：棕榈酸(C15H31COOH)，
C18：硬脂酸(C17H35COOH)。
饱和的，优选未支化的，具有8-18，优选8或10或16或18个碳原子的单羧酸(脂肪酸)优选是未取代的。优选辛酸(C7H15COOH)、癸酸(C9H19COOH)、月桂酸(C11H23COOH)、棕榈酸(C15H31COOH)或硬脂酸(C17H35COOH)或其混合物，最优选以与富马酸、苹果酸、酒石酸或癸二酸作为单个组分(b)或者其混合物的任意组合。
药物、营养药或化妆品赋形剂
根据本发明的组合物进一步特征在于，基于组分(a)、(b)和(c)的总重量，可以包含至多200重量％、至多70重量％、至多60重量％、至多50重量％、至多40重量％、至多30重量％、至多20重量％或至多10重量％的不同于组分(a)、(b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂。然而，根据本发明的组合物也可以包含任何或基本上任何药物、营养药或化妆品赋形剂。因此，所述组合物可以基本上由组分(a)、(b)和(c)组成或者以100％由组分(a)、(b)和(c)组成。
术语“药物、营养药或化妆品赋形剂”是本领域技术人员公知的。许多赋形剂常规用于药物，但也用于营养药或化妆品领域，偶尔它们也被称为常规添加剂。当然，使用的所有赋形剂或常规添加剂总是必须是毒物学可接受的并且可特别用于食品或药品而对于消费者或患者没有风险。
尽管在制药领域中的要求通常较高，但用于制药目的的赋形剂和用于营养药或化妆品目的的那些存在宽范围重叠。通常所有的药物赋形剂都可用于营养药或化妆品目的，并且至少大量营养药赋形剂也被允许用于药物目的。优选在颗粒制备或者粉末混合期间，可以将赋形剂加入本发明的配制剂。
出于实际原因，例如避免粘性、增加光泽或者添加颜色，可以包含不同于组分(a)、(b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂。然而，这些赋形剂通常不会对这里要求保护的发明本身做出贡献或者表现出任何影响或几乎没有表现出影响。
在基于组分(a)、(b)和(c)的相互作用的狭义上，不同于组分(a)、(b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂对本发明没有贡献。应该避免并且可以排除不同于组分(a)、(b)和(c)并且可能对本发明的主要有益效果，例如制备时间或分散体粘度，具有显著不利影响的药物、营养药或化妆品赋形剂。例如，应该避免加入显著量的十二烷基硫酸钠或者不同于组分(b)和(c)的具有乳化剂性能的类似物质。优选地，应该避免十二烷基硫酸钠或者不同于组分(b)和(c)的具有乳化剂性能的类似物质的任何加入。
典型的不同于组分(a)、(b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂是本领域技术人员熟知的。例子是抗氧剂、增白剂、香味剂、流动助剂、香料、助流剂(隔离剂)、渗透促进剂、颜料、增塑剂、聚合物、成孔剂或稳定剂。它们可以用作加工助剂并且意在确保可靠并且可再现的制备工艺以及良好的长期储存稳定性，或者它们以药物形式实现另外的有利性能。它们在加工前加入聚合物配制剂中并且可以影响涂料的渗透性。如果必要，该性能可以用作另外的控制参数。
可以排除可能与聚合物组分(a)相互作用的阴离子聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。还可以排除具有10-18个碳原子的脂肪单羧酸和/或具有8-18个碳原子的脂肪醇的盐。
当然，使用的所有类型赋形剂必须当然是毒物学安全的并且将用于营养药或药物而对于消费者或患者没有风险。
增塑剂
取决于加入量，增塑剂通过与聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度降低并且促进成膜。合适的物质通常具有100-20000的分子量并且在分子中包含一个或多个亲水性基团，例如羟基、酯基或氨基。
合适的增塑剂的例子是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。另外应提及在室温下通常为液体的酯，例如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯。
增塑剂加入配制剂中可以已知的方式，直接在水溶液中或者在混合物的热预处理后进行。也可以使用增塑剂的混合物。
助流剂/隔离剂/防粘剂：
助流剂、隔离剂或防粘剂通常具有亲脂性能并且通常被加入以喷射悬浮液。它们防止在成膜期间芯附聚。优选使用滑石、硬脂酸Mg或Ca、研磨的二氧化硅、高岭土或具有2-8的HLB值的非离子乳化剂。相对于组分(a)、(b)和(c)，在本发明的涂覆剂和粘结剂中隔离剂使用的标准比例为0.5-100wt％。
颜料：
仅很少将色料以可溶形式加入。通常，氧化铝或铁的氧化物颜料以分散形式使用。二氧化钛用作增白颜料。相对于组分(a)、(b)和(c)，在本发明的涂覆剂和粘结剂中颜料使用的标准比例为20-200wt％。
制备工艺
组分(a)、(b)和(e)在粉末状阶段或者通过粒化工艺彼此互混，所述粒化工艺可以是干、湿或熔体粒化工艺。作为选择，各组分可以随后加入含水分散相中。
粉末混合物工艺
组分(a)、(b)和(c)在粉末状阶段通过使用混合机设备彼此互混。粉末状阶段可以定义为其中组分的粒子可以具有小于2mm，优选小于1mm，尤其为100μm或更小，优选10-100μm的平均粒子尺寸。平均粒子尺寸可以通过筛分技术或通过激光衍射法确定。
干粒化工艺
组分(a)、(b)和(c)通过使用混合机设备以颗粒形式彼此互混。颗粒可以具有1mm或更大，优选1-5mm的平均粒子尺寸。
湿粒化工艺
组分(a)、(b)和(c)的粉末或颗粒剂在湿阶段通过用水或有机溶剂润湿粉末或颗粒剂并且然后使用混合机或捏合设备而彼此互混。湿阶段应是指存在可以手动捏合的具有的水含量例如为10-100重量％的湿物料。在润湿和分别混合或捏合后，干燥湿物料并且然后再次将其磨碎成颗粒剂或粉末。湿粒化工艺是本领域技术人员公知的。在湿粒化工艺中也可以使用组分(a)、(b)或(c)或者其组合于有机溶剂比如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮中的溶液。有机溶剂可以任选地包含至多50％(v/v)的水。
熔体粒化工艺
组分(a)、(b)和(c)的粉末或颗粒剂通常在不加入溶剂的条件下在升高的温度下彼此互混，其中至少所述共聚物处于熔融阶段。合适的温度例如为80-200℃。这可以在加热的混合机或挤出机中，优选在具有优选反向旋转的机筒的双螺杆挤出机中进行。混合后，使熔融物料冷却并且然后再次磨碎成颗粒剂或粉末。熔体粒化工艺是本领域技术人员公知的。
分散体或溶液工艺
在室温下用常规搅拌机温和搅拌的同时，将组分(a)、(b)和(c)作为粉末混合物、颗粒剂或者单个逐个地加入含水分散或溶解剂，优选净化水。有利地，根据本发明，将不必定需要高剪切混合机或特定的分散机。另外，将不必定加热悬浮液。搅拌少于3小时后，形成能够在涂覆或粒化工艺中喷射和/或在干燥后成膜的分散体或溶液。所述分散体或溶液可以具有小于35％，优选小于25％的总固含量，和5-9的pH值。分散体或溶液的pH值可以为5-9，优选6-8。
分散体或溶液制备时间
分散体或溶液制备时间可以例如通过偏光显微镜观察和确定。当粉末状或颗粒混合物加入水中时的时间被定义为起始点。分散的含水混合物然后在室温(约22℃)下进一步搅拌。开始时存在混浊分散体，其首先变白并且然后在搅拌期间越来越澄清。然后每10分钟取出分散的含水混合物液滴，并且在偏光显微镜下采用相滤器支持用100倍放大率观察。当在显微镜下在该液滴流中没有或几乎没有观察到粒子(视野中至少少于10个粒子)时的时间点被看作分散工艺的终点。在该时间点，分别制得澄清的分散体或溶液。在大多数情形中，该测定方法的精确度足以使不同分散体制剂的制备时间彼此区分开。本发明的组合物可以特征在于少于3小时，优选2.5小时或更少，最优选1.5小时或更少的分散体或溶液制备时间。制备时间从在室温下将干的粉末状或颗粒混合物加入水中，进一步搅拌并且由此溶解各组分开始，到分别为澄清溶液或分散体结束。
实际应用：
根据本发明的分散体可以用于在营养补充剂、营养药、化妆品、药用化妆品、药物中间体或药物的开发和制造中的粒化或涂覆工艺。由于保持在本发明的分散的化合物中的聚合物的物理化学性能，将多种功能，例如着色、味道掩蔽、保湿、光保护、气味掩蔽或易化溶胀，引入最终剂量形式。
应用操作步骤和方法是本领域技术人员已知的并且公开于例如：
G.Cole，J.Hogan，M.Aulton，Pharmceutical coatingTechnology Taylor & Francis，1995
K.H.Bauer，K.Lehmann，H.P.Osterwald，G.Rothgang，“Coated Dosage Forms”，CRC Press 1998
Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia，William AndrewPublishing；第3版，2005
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第3版，InformaHealthcare，2006
J.W.MeGini ty，L.A.Felton，aqueous Polymeric Coatingsfor Pharmaceutical Dosage Forms，第3版，Informa Healthcare，2008
营养药
营养药可被定义为要求对人体健康具有医疗效果的食品提取物。营养药通常以规定的剂量包含在医药形式例如胶囊、片剂或粉末中。营养药的例子是得自葡萄产品的作为抗氧剂的白藜芦醇，可溶的饮食纤维产品例如用于减少高胆固醇血症的亚麻籽壳，作为癌症防护剂的椰菜(硫烷)，和改善动脉健康的大豆或三叶草(异类黄酮)。其他营养药例子是类黄酮、抗氧剂、得自亚麻籽的α-亚油酸、得自金盏草花瓣的β-胡萝卜素或者得自浆果的花青苷。有时表述“营养药(neutraceuticals)”与“营养食品(nutraceuticals)”同义使用。
化妆品
化妆品是用于增强或保护人体的外观或气味的物质。典型的化妆品活性成分可以包括维生素、植物化学品、酶、抗氧剂和精油。化妆品可以包括护肤霜、洗剂、粉、香水、唇膏、手指甲和脚指甲上光剂、眼睛和面部美容品、长效卷发剂、有色隐形眼镜、染发剂、发用喷剂和凝胶、除臭剂、婴儿产品、浴油、泡沫浴剂、浴盐、黄油和许多其他类型产品。它们的使用是广泛的，尤其是在妇女中，但是也被男人使用。化妆品的子集被称为“美容品”，其主要是指意在改变使用者外观的有色产品。许多制造商在装饰化妆品与护理化妆品之间进行区分。术语“化妆品”意于包括局部施用形式，例如所谓的药用化妆品，以及口服形式，例如所谓的营养化妆品。
活性成分
本发明的组合物可与所有类型的药物、营养药或药用化妆品活性成分组合用作涂覆剂和粘结剂。然而，与在味道掩蔽形式或者防湿形式中配制所需的那些类型的活性成分组合，可以获得另外的有益效果。
药物、营养药或化妆品活性成分共同之处在于，它们是对有机体的健康，例如人体健康具有积极影响的活性成分。它们还共同在于，它们的配方经常相同或非常相似。经常还将相同类型的赋形剂或添加剂与这些类型的活性成分组合使用。药物活性成分用于治疗疾病并且或多或少直接地影响有机体的健康，例如人体健康。营养药活性成分用于补充营养并且因此间接支持有机体的健康，例如人或动物体的健康。化妆品活性成分意于例如通过平衡人皮肤的水含量而间接支持人体健康。
方法
本发明还涉及一种制备本发明组合物的方法，其特征在于通过粉末混合、干粒化、湿粒化或熔体粒化，使组分(a)、(b)和(c)彼此互混。在湿粒化的情形中，组分(a)、(b)和(c)可以有机溶液的形式使用。
用途
本发明公开了所述组合物作为涂覆剂或粘结剂用于喷涂或粘结药物、营养药或化妆品组合物的用途。优选的含活性成分的组合物可以为丸剂、颗粒剂、小型片剂、片剂或胶囊或者营养药组合物或化妆品组合物的形式。作为涂料溶液的用途应包括与其他涂料组合作为子涂层或顶涂层的使用。
具体实施方式
实施例：
在实施例中使用以下共聚物。
共聚物：
碱性丁基化甲基丙烯酸化共聚物
Figure BDA0000122284090000111
E PO或
Figure BDA0000122284090000112
E100。
Figure BDA0000122284090000113
E是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯组成的共聚物。
模型药物
使用采用硫酸奎尼定(立即苦涩的味道)或硅胶(550mg总重，11mm直径)作为标记物的片剂(300mg)进行研究。
赋形剂
所有赋形剂以制药品质使用
崩解研究：
根据USP 28<701>崩解(Disintegration)测试崩解
溶解研究
根据USP 28-NF23，总章<711>，溶解(Dissolution)测试涂覆的片剂
溶解参数：
装置：USP型号-II(桨叶)
RPM：50/min.
温度：37.5±0.5℃
溶解体积：900ml.
波长：250nm
溶解介质1：
0.1摩尔盐酸(HCl)，(欧洲药典＝EP)
溶解介质2：
磷酸盐缓冲液pH 6.0(欧洲药典＝EP)
下表解释了根据本发明的配制剂实施例1-35以及非本发明的比较例：
通过将组分(b)、(a)和(c)以该顺序分开地，或者将所有组分的预混物，以提供特定的干固体含量的量加入净化水中而制备分散体。用磁力搅拌机或提供低剪切力的简单搅拌机进行搅拌。
在实施例33、34和35中，使用有机溶剂用于粒化。在温和搅拌的同时，将
Figure BDA0000122284090000121
E 100溶于异丙醇(95％w/w)以形成15％(w/w)溶液。随后加入组分(b)和(c)并且搅拌直到完全溶解。在也使用助流剂的情形中，将其加入澄清溶液并且短时间搅拌以得到均匀悬浮液。在真空烘箱中在50℃下完全干燥最终悬浮液24h。将干燥的膜研磨得到约0.5mm粒子直径的粉末。根据实施例1-32测试粉末。
Figure BDA0000122284090000131
Figure BDA0000122284090000141
Figure BDA0000122284090000151
Figure BDA0000122284090000161
Figure BDA0000122284090000171
Figure BDA0000122284090000181
实施例20A
涂料悬浮液制备：
将实施例20的配制剂与滑石(相对于聚合物为50％w/w)混合并且通过温和搅拌使粉末配混物分散在净化水中而制备涂料组合物。涂料悬浮液具有18％w/w的干固体含量。继续搅拌经过整个涂覆工艺。
涂覆工艺：
将1800g硫酸奎尼定片剂装入侧面通风的涂料盘(Hi Coater LHC30，Loedige)并且在合适的条件，即约5g/min涂料悬浮液/kg芯的喷射速率和约28-33℃的床温下用涂料悬浮液涂覆。将干聚合物重量增加量调节至2mg/cm2片剂表面。涂覆后，片剂在涂覆机中在40℃下干燥5min，并且在烘箱上在托盘上在40℃下干燥2小时。
结果：
所有涂覆的片剂在超过10分钟内提供中性味道。
实施例20B
根据实施例20A进行实施例20B，但干聚合物重量增加量为4mg/cm2片剂表面。
结果：
所有涂覆的片剂在超过10分钟内提供中性味道。
表7：所有涂覆的片剂在净化水中在15min内释放超过90％的硫酸奎尼定。这比根据对比实施例20D的片剂显著更快。
表7
Figure BDA0000122284090000201
实施例20C
根据实施例20A进行实施例20C，但干聚合物重量增加量为10mg/cm2片剂表面。
结果：
所有涂覆的片剂在超过10分钟内提供中性味道。
表8：所有涂覆的片剂在溶解介质1(0.1N HCl，pH 1.2)中在10min内释放超过90％的硫酸奎尼定。实施例20C的结果几乎与对比实施例20D的相同。
表9：所有涂覆的片剂在溶解介质2(缓冲液pH 6.0)中在15min内释放超过90％的硫酸奎尼定。在10min后，实施例20C的片剂释放超过80％，相比于少于50％
表8
Figure BDA0000122284090000211
表9：
Figure BDA0000122284090000221
对比实施例20D
根据EP1368007 B1进行实施例20D。配制剂包含
Figure BDA0000122284090000222
EPO、10％月桂基硫酸钠、15重量％硬脂酸和50％滑石(重量％表示基于聚合物)。
涂料悬浮液制备：
通过将配混物分散在净化水中由实施例20D的组分制备涂料组合物。涂料悬浮液具有18％w/w的干固体含量。继续搅拌经过整个涂覆工艺。
涂覆工艺：
将1800g硫酸奎尼定片剂装入侧面通风的涂料盘(Hi Coater LHC30，Loedige)并且在合适的条件，即约5g/min涂料悬浮液/kg芯的喷射速率和约28-33℃的床温下用涂料悬浮液涂覆。将干聚合物重量增加量分别调节至4mg/cm2或10mg/cm2片剂表面。涂覆后，片剂在涂覆机中在40℃下干燥5min，并且在烘箱上在托盘上在40℃下干燥2小时。
实施例20E
涂料悬浮液制备：
将实施例20的配制剂与滑石(相对于聚合物为50％w/w)混合并且通过温和搅拌使粉末配混物分散在净化水中而制备涂料组合物。涂料悬浮液具有18％w/w的干固体含量。继续搅拌经过整个涂覆工艺。
涂覆工艺：
将1800g硅胶片剂硫酸盐片剂装入侧面通风的涂料盘(Hi CoaterLHC 30，Loedige)并且在合适的条件，即约5g/min涂料悬浮液/kg 芯的喷射速率和约38-33℃的床温下用涂料悬浮液涂覆。将干聚合物重量增加量调节至4mg/cm2片剂表面。涂覆后，片剂在涂覆机中在40℃下干燥5min，并且在烘箱上在托盘上在40℃下干燥2小时。
结果：
在敞开的容器中在40℃和75％相对湿度下储存经涂覆和未经涂覆的片剂。8小时测试后，与设置为100％的未经涂覆的片剂相比，经涂覆的片剂的吸湿率小于45％。
实施例20F
涂料悬浮液制备：
将实施例20的配制剂与滑石(相对于聚合物为50％w/w)混合并且通过温和搅拌使粉末配混物分散在净化水中而制备涂料组合物。涂料悬浮液具有18％w/w的干固体含量。继续搅拌经过整个涂覆工艺。
涂覆工艺：
将1800g硅胶片剂硫酸盐片剂装入侧面通风的涂料盘(Hi CoaterLHC 30，Loedige)并且在合适的条件，即约5g/min涂料悬浮液/kg 芯的喷射速率和约28-33℃的床温下用涂料悬浮液涂覆。将干聚合物重量增加量调节至10mg/cm2片剂表面。涂覆后，片剂在涂覆机中在40℃干燥5min，并且在烘箱上在托盘上在40℃下干燥2小时。
结果：
在敞开的容器中在40℃和75％相对湿度下储存经涂覆和未经涂覆的片剂。8小时测试后，与设置为100％的未经涂覆片剂相比，经涂覆的片剂的吸湿率小于15％。

Claims (12)

1.一种包含至少30重量％的如下混合物的粉末状或粒状组合物，该混合物是组分(a)、(b)和(c)的混合物，其中
(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物，和
(b)基于(a)计的0.5-10重量％具有3-10个碳原子的二羧酸，以及
(c)基于(a)计的5-20重量％具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于组分(a)是由30-80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和70-20重量％的烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于组分(a)是由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯的聚合单元组成的共聚物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的组合物，其特征在于组分(b)是富马酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸或其混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的组合物，其特征在于组分(c)是辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸，或其混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的组合物，其特征在于基于组分(a)、(b)和(c)的总重量，包含至多200重量％的不同于组分(a)、(b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于所述赋形剂选自以下类别：抗氧剂、增白剂、香味剂、流动助剂、香料、助流剂(隔离剂)、渗透促进剂、颜料、增塑剂、成孔剂或稳定剂。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的组合物，其特征在于所述组合物以具有5-40重量/体积％的干重含量的含水分散体的分散或溶解形式存在。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的组合物，其特征在于从在室温下将干粉末状或颗粒混合物搅拌到水中，进一步搅拌并且由此溶解所述组分直到分别制得澄清分散体或溶液，测得小于3小时的分散体或溶液制备时间。
10.制备根据权利要求1-9中一项或多项的组合物的方法，其特征在于通过粉末混合物、干粒化、湿粒化或熔体粒化，使组分(a)、(b)和(c)彼此互混。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于通过湿粒化使组分(a)、(b)和(c)彼此互混，其中组分(a)、(b)和(c)以有机溶液的形式使用。
12.根据权利要求1-9中一项或多项的组合物用作用于药物、营养药或化妆品组合物的涂覆剂或粘结剂的用途。
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