CN1478481A - 依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物，含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。所述的药物组合物还包括有肠溶性成膜材料，其剂型为片剂和硬胶囊。经药效学实验、安全性实验和药代动力学实验证实，本发明的药物组合物临床疗效好，毒副反应低，口服生物利用度高。

Description

依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含依托泊甙的药物组合物及其制备方法，特别是依托泊甙的肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法。

背景技术：

依托泊甙为一种细胞毒性的广谱抗肿瘤药，其药物代谢动力学方面有二大特性：1、由于依托泊甙与拓扑异构酶II的结合是可逆性的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期及G₂期，因此血药浓度持续时间的长短比峰浓度高低对药效的影响更大，是较为突出的时间依赖性药物[参见：Cavalli F，Sonntag RW，Jung F，et al.VP-16-213monotherapy for remission induction of small cell lung cancer：a randomized trialusing three dosage schedules.Cancer Treat Rep，1978，62：473]，当血浆浓度在1～3mg·L^-1时，细胞毒效应较好，骨髓毒性也较轻，当血浆浓度＞5mg·L^-1时，抗肿瘤效果增加不明显，而骨髓毒性却明显增强[参见：Wolff SN，Grosh WW，Prater K，et al.In vitropharmacodynamic evaluation of VP-16-213 and implications for chemotherapy.CancerChemother Pharmacol.1987，19：246]。目前，用于临床的依托泊甙有两种剂型，即注射剂和口服软胶囊剂。注射剂使用不便，成本高；依托泊甙的溶解性极差，且其在胃酸的作用下容易降解，故现有技术的口服软胶囊制剂生物利用度低，仅为25％-74％。为增加有效血药浓度的持续时间，需增大口服软胶囊的剂量或增加服用次数，但这样会造成毒副作用增加。

发明内容：

本发明要解决的技术问题是研制降低依托泊甙的毒副反应、增加治疗的耐受性，进而提高其抗肿瘤疗效的口服制剂。

本发明提供了一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物。

本发明的药物组合物中含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。

本发明的药物组合物中所含的固体分散载体是药学上可以接受的水溶性载体或水不溶性载体或肠溶性载体中的一种或几种。

所述水溶性载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、柠檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，优选聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68。

所述水不溶性载体选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡，优选乙基纤维素。

所述肠溶性载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸树脂，优选聚丙烯酸树脂。

本发明的药物组合物中的缓(控)释材料包括骨架型缓(控)释材料和膜控型缓(控)释材料。

所述骨架型缓(控)释材料选自不溶性骨架材料、生物溶蚀性骨架材料和亲水凝胶骨架材料。

所述不溶性骨架材料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，优选乙基纤维素。

所述生物溶蚀性骨架材料选自硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸树脂，优选丙烯酸树脂。

所述亲水凝胶骨架材料选自海藻酸钠、羟内基甲基纤维素、脱乙纤壳多糖、聚乙烯醇，优选海藻酸钠或羟丙基甲基纤维素。

所述膜控型缓(控)释材料选自乙基纤维素类或聚丙烯酸树脂类。

所述乙基纤维素包括乙基纤维素水分散体。

所述聚丙烯酸树脂类选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散体及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。

本发明的药物组合物还可包括有肠溶性成膜材料，包覆于缓(控)释片剂或缓(控)释微丸(胶囊填充物)的表面。

所述肠溶性材料选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。

本发明的药物组合物还包含本领域公知的肠溶制剂及缓(控)释制剂常用的辅料。

本发明药物组合物的剂型为片剂和胶囊，包括膜控型和骨架型两种。所述胶囊可以是普通硬胶囊或肠溶性硬胶囊。

本发明药物组合物采用固体分散技术、缓(控)释技术和肠溶制剂技术制备。现分述膜控型和骨架型片剂和胶囊的制备方法。

1.膜控型胶囊制备：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；

2)将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上；

3)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述2)的微丸上；

4)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；

5)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述4)的微丸上；

6)将上述5)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述4)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；2.骨架型胶囊制备：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。

3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。

4)将上述3)的软材，制成微丸。

5)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。

6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的微丸上。

7)将上述6)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述5)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中。3.膜控型片剂制备：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。

3)将上述2)的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材。

4)制粒，干燥。

5)整粒，压片。

6)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5)的片剂上。

7)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6)的片剂上。4.骨架型片剂制备：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。

3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。

4)制粒，干燥。

5)整粒，压片。

6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的片剂上。

经药效学实验、安全性实验和药代动力学实验结果证实，本发明的药物组合物临床疗效好，毒副反应低。其肿瘤抑制率为73％，与空白对照组相比，抑制率有显著性差异(p＜0.01)；与市售依托泊甙软胶囊组相比，亦有显著性差异(p＜0.05)。

本发明药物组合物组的生命延长率与空白对照组相比有显著性差异(p＜0.01)，与市售依托泊甙软胶囊组相比亦有显著性差异(p＜0.05)。

在不良反应方面，本发明药物组合物骨髓抑制率约为市售依托泊甙软胶囊的1/2(32％/58％)。

在药代动力学实验中，本发明药物组合物的半衰期约为16小时，为市售依托泊甙软胶囊(7小时)的2.3倍，口服生物利用度为85％，约为市售依托泊甙软胶囊的2倍。

具体实施方式：

以下借助实施例对本发明加以详细阐述，实施例并不限制本发明。实施例1  依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格：25mg)成分：依托泊甙                 25mg丙酮                     0.05ml羟丙基甲基纤维素E4M CR   1.5mg丙烯酸树脂II             75mg乙醇                     0.8ml蔗糖微丸                 100mg羟丙基甲基纤维素E4M CR   3mg聚乙二醇4000             0.15mg蒸馏水                   50μl乙基纤维素水分散体       15mg(30％)癸二酸二丁酯             0.75mg蒸馏水                   15μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM    16.8mg蒸馏水                   67.2μl制备：

1.将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，缓慢加入羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂II，边加边搅拌，直至全部溶解。

2.将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上。

3.将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇4000溶解于水，喷雾包衣于上述(2)的微丸上。

4.将乙基纤维素水分散体及癸二酸二丁酯加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述(3)的微丸上。

5.干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。

6.将OPADRY^ACRYL-EZE^TM加于水中，制成20％(W/V)的混悬液，喷雾包衣于上述(5)的微丸上。

7.将上述(6)的微丸装填于适合的胶囊中。或者直接将上述(5)的微丸装填于适合的肠溶性硬胶囊中。实施例2  依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格：25mg)成分：依托泊甙                 25mg丙酮                     0.05ml聚乙二醇6000             75mg乙醇                     0.8ml蔗糖微丸                 100mg羟丙基甲基纤维素K4M CR   3mg聚乙二醇4000             0.15mg蒸馏水                   50μlEUDRAGIT^RS PO         10mgEUDRAGIT^RL PO         5mg滑石粉                   2mg柠檬酸三乙酯             1.5mg乙醇                     320μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM    17.7mg蒸馏水                   70.8μl实施例3  依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格：50mg)成分：依托泊甙                 50mg聚乙二醇6000             25mg乙基纤维素               50mg丙烯酸树脂II             100mg乙醇                     1ml丙酮                     0.15ml蔗糖微丸                 150mg羟丙基甲基纤维素E4M CR   5mg聚乙二醇4000             0.35mg蒸馏水                   60μl乙基纤维素水分散体(30％) 18mg癸二酸二丁酯             0.85mg蒸馏水                   20μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM    28mg蒸馏水                   112μl实施例4  依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格：25mg)成分：依托泊甙                 25mg聚乙二醇6000             25mg乙基纤维素               50mgEUDRAGIT^L 100         100mg丙酮                     0.2ml乙醇                     2.0ml微晶纤维素               60mg羟丙基甲基纤维素E4M CR   150mgPLASDONE^S-630         30mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)适量制备：

1.将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。

2.将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。

3.将上述2的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。

4.将上述3的软材，制成微丸。

5.干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。

6.将上述5的微丸装填于肠溶性硬胶囊中。实施例5  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：25mg)成分：依托泊甙                        25mg泊洛沙姆F-68                    0.15mg聚乙二醇6000                    50mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K15           50mg乙醇                          1ml丙酮                          0.05ml乳糖                          25mg微晶纤维素                    30mg羟丙基甲基纤维素K15M CR       90mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)   适量硬脂酸镁(0.5％)              适量OPADRY^ACRYL-EZE^TM        22mg蒸馏水                       112μl制备：

1.将依托泊甙与聚乙烯吡咯烷酮PVP_K15溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，将泊洛沙姆F-68和聚乙二醇6000加热熔，然后将两者混合，搅拌均匀。

2.在50℃下，真空干燥，粉碎，过80目筛。

3.以聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)的水溶液为粘合剂，硬脂酸镁(0.5％)为润滑剂，制粒，压片。

4.包肠溶薄膜衣，即包覆OPADRY^ACRYL-EZE^TM，使增重约7％。实施例6  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：25mg)成分：依托泊甙                 25mg聚乙二醇6000             150mg丙酮                     0.1ml乙醇                     1.0mlEUDRAGIT^L 100         50mgEUDRAGIT^RL PO         75mg微晶纤维素               50mg羟丙基甲基纤维素E4M CR   125mg海藻酸钠(1％)            适量硬脂酸镁(0.5％)          适量OPADRY^ACRYL-EZE^TM    7％实施例7  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：25mg)成分：依托泊甙                 25mgPluromic F68             50mgPLASDONE^S-630          10mg丙酮                      0.1ml乙醇                      0.8ml乳糖                      170mg微晶纤维素                30mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)适量硬脂酸镁(0.5％)           适量EUDRAGIT^RS PO          14mgEUDRAGIT^RL PO          6mg滑石粉                    4mg柠檬酸三乙酯              2mg乙醇                      340μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM     7％制备：

1.将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。

2.将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。

3.将上述2的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材。

4.制粒，干燥。

5.整粒，压片。

6.将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5的片剂上。

7.将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6的片剂上。实施例8  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：25mg)成分：依托泊甙                     25mg聚乙二醇6000                 50mg丙酮                         0.1ml乙醇                         0.5ml乳糖                         100mg微晶纤维素                   50mg羟丙基甲基纤维素E10M CR      25mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)  适量硬脂酸镁(0.5％)              适量乙基纤维素水分散体           25mg(30％)癸二酸二丁酯                1.25mg蒸馏水                      25μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM       7％实施例9  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：35mg)成分：依托泊甙                    35mg聚乙二醇6000                175mg聚乙二醇10000               175mg丙酮                        0.1ml乙醇                        0.8ml微晶纤维素                  100mgL-HPC                       50mg羟丙基甲基纤维素El0M CR 165mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)  适量硬脂酸镁(0.5％)             适量OPADRY^ACRYL-EZE^TM       7％实施例10  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：40mg)成分：依托泊甙                     40mgEUDRAGIT^L100-55           40mg丙酮                         0.15ml乙醇                         0.6ml微晶纤维素                   10mg羟丙基甲基纤维素K15M CR      40mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K30(10％)   适量硬脂酸镁(0.5％)              适量OPADRY^ACRYL-EZE^TM        7％实施例11  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：35mg)成分：依托泊甙                     35mgEUDRAGIT^L100              105mg丙酮                         0.15ml乙醇                         1.0mlL-HPC                     50mgEUDRAGIT^RL PO          100mg羟丙基甲基纤维素K4M CR    185mg海藻酸钠(1.0％)           适量硬脂酸镁(0.5％)           适量OPADRY^ACRYL-EZE^TM     7％实施例12  依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格：35mg)成分：依托泊甙                  35mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K15     70mg丙酮                      0.1ml乙醇                      0.5mlEUDRAGIT^L100           150mg羟丙基甲基纤维素K4M CR    20mg乳糖                      40mg微晶纤维素                100mg聚乙烯吡咯烷酮PVP_K3(10％)适量硬脂酸镁(0.5％)           适量EUDRAGIT^RS PO          4.5mgEUDRAGIT^RL PO          4.5mg滑石粉                    1.8mg柠檬酸三乙酯              0.9mg乙醇                      175μlOPADRY^ACRYL-EZE^TM     7％实施例13  本发明药物组合物抗肿瘤的药效学实验

1、实验动物：Lewis肺癌模型小鼠

2、实验药物：实施例1的药物组合物175mg/m2/日，市售依托泊甙软胶囊175mg/m2/日，空白胶囊175mg/m2/日

3、实验方法：给小鼠灌服实验药物，连续给药5日，然后分别测定三种药物的肿瘤抑制率。

4、实验结果：

肿瘤抑制率分别为：本发明药物组合物组73％，市售依托泊甙软胶囊组52％，空白胶囊组0。本发明药物组合物组与空白胶囊组相比，抑制率有显著性差异(p＜0.01)；本发明药物组合物组与市售依托泊甙软胶囊组相比，抑制率亦有显著性差异(p＜0.05)。实施例14  本发明药物组合物的安全性实验

1、实验动物：L615网织细胞白血病模型小鼠

2、实验药物：实施例1的药物组合物175mg/m²/日，

对照：市售依托泊甙软胶囊175mg/m²/日，空白胶囊175mg/m²/日

3、实验方法：给小鼠灌服实验药物及对照品，连续给药5日，然后分别测定三种药物的生命延长率、骨髓抑制率及进行有关药代动力学实验。

4、实验结果：

本发明药物组合物组和市售依托泊甙软胶囊组的生命延长率与空白胶囊组相比有显著性差异(p＜0.01)，本发明药物组合物组的生命延长率与市售依托泊甙软胶囊组相比亦有显著性差异(p＜0.05)。

在不良反应方面：本发明药物组合物骨髓抑制率约为市售依托泊甙软胶囊的1/2(32％/58％)。实施例15  本发明药物组合物的药代动力学实验

实验动物及实验药物同实施例10。

实验方法：给小鼠灌服实验药物及对照品，连续给药5日，然后分别测定本发明药物组合物与市售依托泊甙软胶囊的半衰期，计算口服生物利用度。

结果：本发明药物组合物的半衰期约为16小时，为市售依托泊甙软胶囊(7小时)的2.3倍，口服生物利用度为85％，约为市售依托泊甙软胶囊的2倍。

Claims (10)

1、一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物，所述药物组合物含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。

2、权利要求1所述的药物组合物，所述固体分散载体是药学上可以接受的水溶性载体或水不溶性载体或肠溶性载体中的一种或几种。

3、权利要求2所述的药物组合物，所述水溶性载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、柠檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，优选聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68；

所述水不溶性载体选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、优选乙基纤维素；

所述肠溶性载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸树脂，优选聚丙烯酸树脂。

4、权利要求1所述的药物组合物，所述缓(控)释材料包括骨架型缓(控)释材料和膜控型缓(控)释材料。

5、权利要求4所述的药物组合物，所述骨架型缓(控)释材料选自不溶性骨架材料、生物溶蚀性骨架材料和亲水凝胶骨架材料；所述膜控型缓(控)释材料选自乙基纤维素类或聚丙烯酸树脂类。

6、权利要求5所述的药物组合物，所述不溶性骨架材料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，优选乙基纤维素；

所述生物溶蚀性骨架材料选自硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸树脂，优选丙烯酸树脂；

所述亲水凝胶骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、脱乙纤壳多糖、聚乙烯醇，优选海藻酸钠或羟丙基甲基纤维素。

7、权利要求5所述的药物组合物，所述乙基纤维素类包括乙基纤维素水分散体；所述聚丙烯酸树脂类选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散体及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。

8、权利要求1所述的药物组合物，包括有肠溶性成膜材料，选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。

9、权利要求1所述的药物组合物的剂型为片剂和硬胶囊。

10、权利要求1所述的药物组合物的制备方法：

膜控型胶囊：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；

2)将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上；

3)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述2)的微丸上；

4)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；

5)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述4)的微丸上；

6)将上述5)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述4)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；

骨架型胶囊：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；

3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材；

4)将上述3)的软材，制成微丸；

5)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；

6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的微丸上；

7)将上述6)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述5)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；

膜控型片剂：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；

3)将上述2)的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材；

4)制粒，干燥；

5)整粒，压片；

6)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5)的片剂上；

7)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6)的片剂上；

骨架型片剂：

1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；

2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；

3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材：

4)制粒，干燥；

5)整粒，压片；

6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的片剂上。