CN106924189A

CN106924189A - 一种替米考星缓释肠溶粉及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN106924189A
Application number: CN201710296643.9A
Authority: CN
Inventors: 黄显会; 魏开赟; 张申
Original assignee: South China Agricultural University
Current assignee: South China Agricultural University
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2017-07-07
Anticipated expiration: 2037-04-28
Also published as: CN106924189B

Abstract

本发明公开了一种替米考星缓释肠溶粉及其制备方法和应用。本发明所述替米考星缓释肠溶粉包括以下质量百分比的各组分：替米考星5～40％；疏水性载体10～50％；肠溶性材料20～60％，其中疏水性载体为胆固醇、棕榈酸甘油酯或蓖麻油蜡中的一种或几种；肠溶性材料包括醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯或Ⅱ号聚丙烯酸树脂中的一种或几种。本发明替米考星缓释肠溶粉一方面药物被疏水性载体包括，提高肠溶粉的适口性；另一方面提高药物的耐酸性，使药物到达肠道环境才崩解释放，使得禽畜体内的血药浓度较平稳，大大降低了替米考星心脏毒性的风险，同时有效血药浓度维持时间显著延长，减少给药次数，节省人工。

Description

一种替米考星缓释肠溶粉及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于动物药品的制备技术领域，具体地，涉及一种治疗畜禽体内呼吸道感染的药物，更具体地，涉及一种替米考星缓释肠溶粉及其制备方法和应用。

背景技术

20世纪80 年代，英国 Elanco 公司以泰乐菌素的水解产物为前体合成了大环内酯类广谱抗生素替米考星。替米考星为动物专用抗生素，目前已在包括我国的多个国家上市，主要用于治疗治疗猪、牛、山羊、绵羊、肉鸡、火鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是针对畜禽的呼吸道感染。替米考星具有较高的的抗菌活性和特殊的药代动力学特征，使其对所有的革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、螺旋体、支原体等均较为敏感，能产生较强的抑制效果，特别是对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和畜禽支原体等。是一种动物常用的抗菌及促生长药物。

替米考星口服毒性低，急性毒性试验表明，小鼠经口喂服的半数致死量（LD₅₀）大于800mg/kg，但非肠道给药时毒性较大，静注或肌注7.5~30mg/kg的替米考星可引起多种动物死亡。替米考星经肌内注射时可产生局部刺激作用。对动物的毒性作用主要体现在心血管系统，可引起心动过速、收缩力减弱等。在给的犬静脉注射替米考星后，使窦性节律明显加快，心肌收缩力减弱，动脉压下降。有报道显示，替米考星中有一种快速耗竭细胞内韩离子的物质，干扰通过钙离子通道，造成负性肌力作用。替米考星的毒性作用除直接作用于心脏细胞外，还促进肾上腺素的释放，从而有助于血压升高。猪肌内注射替米考星时，10mg/1kg可引起呼吸加快、呕吐和惊厥，20mg/kg剂量则可引起大部分试验猪的死亡。所以替米考星供内服和皮下注射。

替米考星不易溶于水，一般通过拌料给药预防和治疗畜禽疾病。但替米考星原料本身适口性差，味道苦，且对胃黏膜具有刺激性，动物厌食，严重制约了其在畜禽疾病预防和治疗上的应用。替米考星药动学特征为吸收迅速，具有良好的组织穿透力，若剂量控制不严格或错误投喂，瞬时血药浓度可能会超出安全范围，引发畜禽心脏毒性。

因此，急需一种能够掩盖替米考星苦味，改善其适口性，并控制替米考星药物成分穿过胃环境，使其在肠道中缓慢释放，防止突释，减缓药物的释放和吸收，同时维持有效血药浓度维持时间更长，减少给药量与给药次数，提高预防和治疗畜禽疾病的效果，减少养殖成本与工作量并提高生产用药安全性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有替米考星制剂适口性差、耐酸性弱、在畜禽体内释放速度太快的技术不足，提供一种通过耐酸环境，实现肠道缓慢释放，且掩味效果好的替米考星缓释肠溶粉。

本发明要解决的另一技术问题是提供上述替米考星缓释肠溶粉的制备方法。

本发明还一要解决的技术问题是提供上述替米考星缓释肠溶粉在治疗畜禽呼吸道疾病方面的应用。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

提供一种替米考星缓释肠溶粉，其特征在于，包括以下质量百分比的各组分：替米考星5～40％；疏水性载体10～50％；肠溶性材料20～60％；

其中，所述疏水性载体为胆固醇、棕榈酸甘油酯或蓖麻油蜡中的一种或几种；

所述肠溶性材料包括醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯或Ⅱ号聚丙烯酸树脂中的一种或几种。

优选地，所述替米考星原料所占质量百分比为5％、10％、20％、30％或40％。

优选地，所述疏水性载体的质量百分比为10％、20％、30％、40％或50％。

优选地，所述肠溶性材料的质量百分比为为20％、30％、40％、50％或60％。

提供上述替米考星缓释肠溶粉的制备方法，包括以下步骤：

S1.按照比例称取疏水性载体，加热融化，混合均匀，得混合物A；

S2.将替米考星原料加入到步骤S1所述混合物A中，搅拌均匀，得混合物B；

S3.将肠溶性材料加入到步骤S2所述混合物B中，搅拌均匀，得混合物C；

S4.将步骤S3所述混合物C雾化，经流化床冷却制成粉粒状；

S5.将步骤S4所述粉粒过筛，收集粒径在40目以下的粉粒；

优选地，步骤S1所述加热融化温度为80～135℃。

优选地，步骤S3所述搅拌的温度为40～90℃。

优选地，步骤S4所述流化床喷雾液滴的线速度在55～135米/秒。

优选地，步骤S4所得粉粒粒径为40～200目。

提供上述替米考星缓释肠溶粉在治疗畜禽呼吸道疾病方面的应用。

本发明具有以下有益效果：

本发明所述替米考星缓释肠溶粉所选辅料在畜禽体内耐受强酸性环境，在弱酸或中性环境中易于溶出，有利于药物通过动物胃环境，并保证在肠道内释放，在排出肠道前全部释放，提高生物利用率；

本发明所述替米考星缓释肠溶粉能很好地掩盖了药物本身的苦味，减少了对胃黏膜的刺激性，较好的解决了药物适口性问题，科学的确定疏水性载体和肠溶性材料等的配伍比例，成功实现了替米考星通过胃环境，在肠道内缓慢释放，同时防止药物在胃内过早释放，进一步增强替米考星的药物治疗效果；

本发明所述替米考星缓释肠溶粉在临床混饲给药时，不会造成畜禽瞬时血药浓度过高，以至心脏毒性反应。本发明所述替米考星缓释肠溶粉，用药方便，与现有产品相比能减少给药次数，节约劳动及经济成本，降低给药风险，临床使用更安全，适合农户自用或集约化大型企业使用；

本发明所述替米考星缓释肠溶粉，在畜禽采食后，药物在肠道释放缓慢，防止突释，减缓药物吸收的同时可长时间维持血药浓度满足临床治疗要求，临床治疗预防效果更好，安全性更高。

本发明所述替米考星缓释肠溶粉相比于传统预混剂生产工艺，本发明辅料价廉、易得，适合产业化生产使用。

本发明所述替米考星缓释肠溶粉制剂的制备方法工艺简单，原材料成本价格低廉，易于实现产业化；其制备的替米考星缓释肠溶粉制剂外观呈淡黄色或黄色，粉末或球形细小颗粒，粒径大小为40至200目，流动性和分散性较好，更有利于与饲料混合均匀。且本发所述替米考星缓释肠溶粉制剂的制备方法可避免产生粉尘和静电，防止批次间的污染，避免生产安全隐患。

附图说明

图1不同释放介质下20%替米考星缓释肠溶粉累积释放曲线图。

图2不同释放介质下20%替米考星预混剂累积释放曲线图。

图3不同实施例20%替米考星缓释肠溶粉在pH1.2释放介质累积释放曲线图。

图4不同实施例20%替米考星缓释肠溶粉在pH4.4释放介质累积释放曲线图。

图5不同实施例20%替米考星缓释肠溶粉在pH6.8释放介质累积释放曲线图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，仅为示例性说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

实施例1

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取胆固醇35%、替米考星原料5%、醋酸纤维素酞酸酯60%，胆固醇80℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S2.将替米考星原料加入到步骤S1所述混合物中，搅拌均匀，得混合物；

S3.将醋酸纤维素酞酸酯加入到步骤S2所述混合物中，45℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 28℃，线速度55米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 5% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为100目；

实施例2

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取棕榈酸甘油酯30%、替米考星原料10%、羟丙甲纤维素酞酸酯60%，棕榈酸甘油酯80℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将羟丙甲纤维素酞酸酯加入到步骤S2所述混合物中，45℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 15℃，线速度75米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 10% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为200目；

实施例3

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取蓖麻油蜡25%、替米考星原料20%、Ⅱ号聚丙烯酸树脂55%，蓖麻油蜡100℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将Ⅱ号聚丙烯酸树脂加入到步骤S2所述混合物中，85℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 25℃，线速度95米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 20% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为120目；

实施例4

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取胆固醇30%、替米考星原料20%、羟丙甲纤维素酞酸酯50%，蓖麻油蜡110℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将羟丙甲纤维素酞酸酯加入到步骤S2所述混合物中，75℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 13℃，线速度115米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 20% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为60目；

实施例5

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取蓖麻油蜡22%、替米考星原料20%、醋酸纤维素酞酸酯58%，蓖麻油蜡100℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将醋酸纤维素酞酸酯加入到步骤S2所述混合物中，60℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 10℃，线速度105米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 20% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为80目；

实施例6

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取棕榈酸甘油酯30%、替米考星原料30%、Ⅱ号聚丙烯酸树脂40%，棕榈酸甘油酯90℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将Ⅱ号聚丙烯酸树脂加入到步骤S2所述混合物中，75℃度下搅拌均匀，得混合物；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 30% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为60目；

实施例7

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取棕榈酸甘油酯30%、替米考星原料40%、醋酸纤维素酞酸酯30%，棕榈酸甘油酯135℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将醋酸纤维素酞酸酯加入到步骤S2所述混合物中，85℃度下搅拌均匀，得混合物；

S4.将步骤S3所述混合物雾化，经流化床冷却制成粉粒状，流化空气温度为 17℃，线速度125米/秒；

S5.将步骤S4所述粉粒冷却，过筛，收集得到 40% 替米考星缓释肠溶粉，粒径约为50目；

对比实施例1

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取硬脂酸30%、替米考星原料20%、羟丙甲纤维素酞酸酯50%，硬脂酸110℃加热融化，混合均匀，得混合物；

对比实施例1

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

对比实施例2

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取硬脂酸甘油酯30%、替米考星原料20%、羟丙甲纤维素酞酸酯50%，硬脂酸甘油酯110℃加热融化，混合均匀，得混合物；

对比实施例3

按照以下步骤制备替米考星缓释肠溶粉：

S1.按照比例称取硬脂酸甘油酯30%、替米考星原料20%、聚丙烯树脂50%，硬脂酸甘油酯110℃加热融化，混合均匀，得混合物；

S3.将聚丙烯树脂加入到步骤S2所述混合物中，75℃度下搅拌均匀，得混合物；

实施例8替米考星缓释肠溶粉体外释放度试验

未免赘述，本实施例参照现有常规20%替米考星预混剂选择本发明20%替米考星缓释肠溶粉体外释放度试验结果进行说明，并不因此限定本发明缓释肠溶粉范围。

1、供试药品：20%替米考星缓释肠溶粉（以实施例4制得的试验结果进行说明）、市售20%替米考星预混剂。

2、试验方法：按照《中华人民共和国兽药典》（2010年版）溶出度测定法第一法（篮法），精密称取20%替米考星缓释肠溶粉和20%替米考星预混剂各1g，将药物装入溶出仪转蓝内，参考《美国药典》和《日本药典》在900ml不同pH释放介质（pH=1.2盐酸、pH=4.1醋酸缓冲盐、pH=6.8磷酸缓冲盐、水）条件下，恒温37℃±0.5℃，以100r/min转动转蓝。20%替米考星缓释肠溶粉分别在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h取样5ml，同时向溶出杯中补加5ml新鲜的释放介质；20%替米考星预混剂分别在5min、10min、15min、30min、45min、60min取样5ml，同时向溶出杯中补加5ml新鲜的释放介质。取出的样品过0.22um滤膜，用释放介质稀释至合理浓度，用紫外分光光度计测其个采样点浓度，计算累积释放度，绘制曲线图。

20%替米考星缓释肠溶粉在不同释放介质下不同时间点累积释放度见表1及附图1所示，20%替米考星预混剂在不同释放介质下不同时间点累积释放度见表2及附图2所示。

20%替米考星缓释肠溶粉在不同释放介质下不同时间点累积释放曲线见附图1所示；20%替米考星预混剂在不同释放介质下不同时间点累积释放曲线见附图2所示。

从上述结果及附图表明，常规20%替米考星预混剂60min内体外溶出达95%以上，且在各pH值环境溶出速度相似；而20%替米考星缓释肠溶粉可以保持在强酸性环境下6h释放率低于50%，在弱酸及中性环境下6h释放高于90%。20%替米考星缓释肠溶粉可以顺利通过动物胃酸环境而不降解或少许降解，而替米考星预混剂产品易于胃环境降解，不利于药物吸收；20%替米考星缓释肠溶粉到达动物肠道后缓慢释放并吸收，大大提高生物利用率，并且能通过延缓替米考星药物的释放，延长动物体内有效血药浓度时间，同时又能保证在排便前全部释放，避免药物的流失而浪费。与现有预混剂产品相比，临床使用时给药次数大大减少，瞬时释放浓度低，瞬时血药浓度不会过高，危及动物生命安全。由此说明本发明替米考星缓释肠溶粉使用安全性更高，临床疗效更佳，经济高效。

实施例9替米考星缓释肠溶粉体外释放度试验

1、供试药品：4种20%替米考星缓释肠溶粉，分别采用上述实施例4、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3制得的替米考星缓释肠溶粉

2、试验方法：按照《中华人民共和国兽药典》（2010年版）溶出度测定法第一法（篮法），精密称取4种20%替米考星缓释肠溶粉各1g，将药物装入溶出仪转蓝内，参考《美国药典》和《日本药典》在900ml不同pH释放介质（pH=1.2盐酸、pH=4.1醋酸缓冲盐、pH=6.8磷酸缓冲盐、水）条件下，恒温37℃±0.5℃，以100r/min转动转蓝。20%替米考星缓释肠溶粉分别在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h取样5ml，同时向溶出杯中补加5ml新鲜的释放介质；20%替米考星预混剂分别在5min、10min、15min、30min、45min、60min取样5ml，同时向溶出杯中补加5ml新鲜的释放介质。取出的样品过0.22um滤膜，用释放介质稀释至合理浓度，用紫外分光光度计测其个采样点浓度，计算累积释放度，绘制曲线图。

4种20%替米考星缓释肠溶粉在不同释放介质下不同时间点累积释放度见表3至5以及附图3至5所示。

从上述结果及附图表明，本发明实施例4所述20%替米考星缓释肠溶粉在强酸环境下释放量远远低于对比实施例1至3所述20%替米考星缓释肠溶粉；说明本发明替米考星缓释肠溶粉具有显著的耐酸性，不易在胃环境中降解。

在弱酸环境，特别是在pH值6.8环境下，本发明实施例4所述20%替米考星缓释肠溶粉稳定缓慢地释放，瞬时释放浓度稳定，瞬时血药浓度不会过高，危及动物生命安全，安全性大大提高；同时，能延长动物体内有效血药浓度时间，又能保证在排便前全部释放，大大提高生物利用率。

Claims

1.一种替米考星缓释肠溶粉，其特征在于，包括以下质量百分比的各组分：替米考星5～40％；疏水性载体10～50％；肠溶性材料20～60％；

所述疏水性载体为胆固醇、棕榈酸甘油酯或蓖麻油蜡中的一种或几种；

2.根据权利要求1所述的替米考星缓释肠溶粉，其特征在于，所述替米考星原料所占质量百分比为5％、10％、20％、30％或40％。

3.根据权利要求1所述的替米考星缓释肠溶粉，其特征在于，所述疏水性载体的质量百分比为10％、20％、30％、40％或50％。

4.根据权利要求1所述的替米考星缓释肠溶粉，其特征在于，所述肠溶性材料的质量百分比为为20％、30％、40％、50％或60％。

5.权利要求1～4任一所述的替米考星缓释肠溶粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S4.将步骤S3所述混合物C雾化，经流化床冷却制成粉粒状；

S5.将步骤S4所述粉粒过筛，收集粒径在40目以下的粉粒。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S1所述加热融化温度为80～135℃。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S3所述搅拌的温度为40～90℃。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S4所述流化床喷雾液滴的线速度在55～135米/秒。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S4所得粉粒粒径为40～200目。

10.权利要求1～4任一所述的替米考星缓释肠溶粉在治疗畜禽呼吸道疾病方面的应用。