CN103830187B - 一种替米考星固体分散颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替米考星固体分散颗粒及其制备方法和应用。所述替米考星固体分散颗粒由替米考星和载体辅料组成。所述载体辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、饱和甘油三脂、甘油单脂、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种混合。所述替米考星固体分散颗粒的制备方法为：按照配方比例称取各载体辅料，加热融化，混合均匀；再加入替米考星，搅拌均匀，冷却后经流化床喷雾制粒球化，冷却，过筛，收集即得。本发明所述替米考星固体分散颗粒制剂解决了药物适口性问题，混饲给药，流动性和分散性好，用药方便；动物采食后，药物释放缓慢，安全性高，同时也提高了替米考星药物的生物利用度，临床使用效果显著。

Description

一种替米考星固体分散颗粒及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于动物药品的制备技术领域。更具体地，涉及一种替米考星固体分散颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

替米考星（Tilmicosin）是英国Elanco公司上世纪80年代开发的一种以泰乐菌素为前体的半合成动物专用大环内酯类抗生素。替米考星具有很强的抗菌活性，且抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、支原体、螺旋体等均有抑制作用。主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病，尤其是治疗畜禽呼吸道感染疾病的效果更为明显。对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及畜禽霉形体具有比泰乐菌素更强的活性。近年的研究发现它对猪蓝耳病、猪繁殖与呼吸综合征等疾病也有一定的防治作用，因此替米考星有广阔的市场应用前景。

但是，由于替米考星原料本身适口性比较差，味道苦，动物厌食，严重制约了其在畜禽疾病预防和治疗上的应用。目前，国内市场上常见的替米考星剂型有溶液、预混剂、可溶性粉剂、溶液剂及注射剂等。其中，可溶性粉剂和溶液剂难以达到掩味的目的，而一般的预混剂和粉剂流动性较差，分散性较低；注射剂型属于个体给药，不通过口服，虽然不存在适口性差的问题，但由于注射剂型临床应用比较繁琐，在集约化大规模养殖生产中适用性较差，一旦疾病大规模爆发，不能使替米考星切实地发挥最大功效。替米考星具有严重的心肌毒性，血中浓度过高即可损伤动物心血管系统，经试验，牛皮下注射150mg/kg则致死，猪肌内注射10mg/kg引起呼吸增数，呕吐和惊厥；20mg/kg可使3/4的试验猪死亡；猴一次肌内注射10mg/kg无中毒症状，20mg/kg引起呕吐，30mg/kg则致死。其他制剂如溶液、粉剂、预混剂等都属于口服常规制剂，都未能解决替米考星适口性差的难题。

混饲给药的方式对传染性较强的疾病的防治较为简便，但是替米考星药物本身味极苦，而且对胃黏膜具有刺激性，动物适口性差，现有替米考星剂型直接混饲给药很困难。

为了更好的推广替米考星在生产中的应用，研究生产工艺简单、掩味效果较好、缓慢释放的替米考星新制剂成为本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有替米考星制剂的缺陷和技术不足，提供一种生产工艺简单、掩味效果好、缓慢释放的替米考星固体分散颗粒制剂。

本发明要解决的另一技术问题是提供所述替米考星固体分散颗粒制剂的制备方法。

本发明还有一个目的是提供所述替米考星固体分散颗粒制剂的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种替米考星固体分散颗粒，其特征在于，由质量百分比含量为10～50%的替米考星原料和余量的载体辅料采用离心喷雾流化或采用压力喷雾流化制备得到；

所述载体辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、饱和甘油三脂、甘油单脂、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种。

优选地，所述替米考星固体分散颗粒由质量百分比含量为10～30%的替米考星原料和余量的载体辅料经流化喷雾工艺制备得到。

优选地，所述替米考星固体分散颗粒由质量百分比含量为10%、20%或30%的替米考星原料和余量的载体辅料经流化喷雾工艺制备得到。

更为优选地，所述载体辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种。

所述辅料组合使用时，混合比例不做严格限定。

本发明所用载体辅料均为市购。

所述动物蜡为市购的各种虫蜡、蜂蜡、鲸蜡或羊毛蜡等。

所述植物蜡为市购的各种常见植物蜡，如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、米糠蜡、甘蔗蜡或月桂蜡等。

所述替米考星固体分散颗粒制剂的粒径为150～850μm。

所述替米考星固体分散颗粒制剂为白色、淡黄色或黄色球形颗粒。

或所述替米考星固体分散颗粒制剂为白色、淡黄色或黄色粉末。

本发明同时提供了所述替米考星固体分散颗粒的优选制备方法，包括以下步骤：

S1.按照比例称取载体辅料，加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星原料加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却，进行流化床喷雾制粒球化；

S4.冷却，过筛，收集即得。

优选地，S1所述加热融化的温度为70～150℃，更为优选地的温度为70～95℃。S3所述冷却为冷却至70～90℃。

优选地，S3所述制粒球化阶段的流化空气温度越低越好，0℃以下更好。在温暖的气候条件下，考虑制备成本和制备效果，本发明选用20～30℃。如果在寒冷的气候条件下，例如寒冷的北方，可以采用0℃以下的温度。

采用本发明方法制备替米考星固体分散颗粒，优选了科学适宜的线速度可保证最优的制备效果。优选地，S3所述流化床喷雾液滴的线速度在15～150米/秒，优选为40～80米/秒。

优选地，S3所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃。

本发明所述制备方法制备得到的替米考星固体分散颗粒可以很好地应用于制备兽用替米考星口服制剂方面。尤其是在养殖业中制备治疗猪相关疾病药物方面的应用。

本发明具有以下有益效果：

本发明所述替米考星固体分散颗粒制剂的制备方法工艺简单，易于实现产业；其制备的替米考星固体分散颗粒制剂外观呈白色、淡黄色或黄色球形颗粒，或外观为白色、淡黄色或黄色粉末，显微镜下观察为半透明状，粒径大小为150～500μm，流动性和分散性好，更有利于与饲料混合均匀。

本发明所述替米考星固体分散颗粒制剂的制备方法制备与现有普通颗粒的制备相比，具有很大的改进，主要有以下几点：（1）所选载体辅料在动物体内易于分解，对动物毒副很小，而且载体辅料价廉、易得，适合产业化生产使用；（2）本发明制得的替米考星固体分散颗粒制剂很好地掩盖了药物本身的苦味和对胃黏膜的刺激性，防止药物在胃内失活，在较好的解决了药物适口性问题的同时，也不影响替米考星的药物治疗效果；（3）本发明颗粒可混饲给药，用药方便；（4）动物采食后，药物释放缓慢，血中浓度满足临床治疗要求，安全性高，同时也提高了替米考星药物的生物利用度，临床使用效果显著。

本发明提供了一种替米考星固体分散颗粒的制备方法，该方法工艺简单，所用载体辅料在动物体内易于分解，毒副作用很小，且廉价易得，易于实现产业化；制成的替米考星固体分散颗粒制剂掩盖了药物本身的苦味和对胃黏膜的刺激性，防治药物在胃内失活，在较好的解决了药物适口性问题的同时，也不影响替米考星的药物治疗效果；可混饲给药，流动性和分散性较好，用药方便；动物采食后，药物释放缓慢，血中浓度满足临床治疗要求，安全性高，同时也提高了替米考星药物的生物利用率，临床使用效果显著。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，本实施例所述百分比均为质量百分比。除非特别说明，本实施例所用替米考星、各载体辅料以及各实验材料均为市购。

实施例1 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  10%；

硬脂酸                      85%；

石蜡                          5%；

80℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到10%替米考星固体分散颗粒。

实施例2 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  20%；

单硬脂酸甘油酯      75%；

脂肪粉                      5%；

70℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为20℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到20%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例3 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  30%；

脂肪粉                      65%；

石蜡                          5%；

100℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为30℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例4 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  30%；

硬脂醇                      60%；

石蜡                          10%；

125℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为30℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例5 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  20%；

甘油单脂                  55%；

石蜡                          25%；

100℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为40℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例6 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  25%；

脂肪粉                      65%；

饱和甘油三脂          10%；

90℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例7 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  15%；

脂肪粉                      65%；

蜂蜡                          20%；

100℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例8 制备替米考星固体分散颗粒制剂

制备步骤如下：

S1.按照以下配方比例称取各载体辅料（以总质量为100g计）：

替米考星                  30%；

脂肪粉                      60%；

甘蔗蜡                      10%；

80℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化阶段，所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃；

S4.冷却，过筛，收集即得到30%替米考星固体分散颗粒制剂。

实施例1～8所制备的替米考星固体分散颗粒的粒径为150～500μm。为白色、淡黄色或黄色球形颗粒或粉末。

实施例9 替米考星固体分散颗粒制剂的适口性试验

1、试剂和药品

（1）实验药剂以实施例2制备的替米考星固体分散颗粒制剂为例进行说明。

本发明人经过大量实验，结果显示，上述实施例1～8所制备的替米考星固体分散颗粒的适口性都非常好，猪采食频率高、喂食饲料剩余少。由于数据庞大，为免赘述，本发明仅提供实施例2制备的替米考星固体分散颗粒制剂适口性的数据，用以说明本发明具体试验过程。

（2）对照药剂为替米考星预混剂（市购），替米考星原粉（市购）。

（3）实施例中各处理方式为：

A：空白饲料，不添加任何抗生素的全价饲料。

B：按600mg/kg（以替米考星计）剂量添加替米考星固体分散颗粒制剂（实施例2制备）的全价饲料。

C：按600mg/kg（以替米考星计）剂量添加替米考星预混剂（对照药）的全价饲料。

D：按600mg/kg（以替米考星计）剂量添加替米考星原粉的全价饲料。

2、试验动物

试验在增城长布猪场进行，分别在保育舍、产房随机分组。试验前饲喂不含任何抗生素的全价饲料，预饲喂一周。保育猪：随机选择12栏保育猪，每栏15头，大小、体重均一。母猪：随机选择15头母猪，单独饲喂。

3、试验动物分组与处理

（1）保育猪的分组与处理如表1所示。

表1

（2）母猪的分组与处理如表2所示。

表2

（3）评价指标

喂食添加定量药物的饲料，以猪的采食频率评定保育猪对试验药物的适口性，以饲料剩余量评定母猪对试验药物的适口性。

4、试验结果

（1）保育猪试验结果如表3所示

表3

（2）母猪试验结果如表4所示。

表4

由适口性试验结果可以知，如表3和表4所示，本发明所制备的得替米考星固体分散颗粒制剂与替米考星预混剂（对照药）对比，两者混饲给药后，采食用替米考星固体分散颗粒制剂拌料的保育猪频率比替米考星预混剂拌料的频率高，说明本发明所述替米考星固体分散颗粒制剂比普通替米考星颗粒的适口性更好；同样地，本发明所制备的替米考星固体分散颗粒制剂与替米考星原粉对比适口性更好；本发明所制的得替米考星固体分散颗粒进行干、湿混饲对于保育猪的采食频率基本没有影响，表明本发明替米考星固体分散颗粒进行干、湿混饲的适口性无差异。由母猪试验组剩余饲料量可知，本发明替米考星固体分散颗粒对于母猪适口性比一般产品好，与空白饲料比较基本无差异。

实施例10 本发明替米考星固体分散颗粒的安全性试验

1、试验主要试剂和药品

（1）替米考星固体分散颗粒（实施例2所制得的产品）

发明人经过大量实验，结果显示，上述实施例1～8所制备的替米考星固体分散颗粒制剂的安全性都非常好。本实施例仅提供实施例2制备的替米考星固体分散颗粒制剂安全性的数据，足以说明本发明提供的替米考星固体分散颗粒制剂的安全性好，喂食后猪的临床表现正常。

（2）替米考星原粉。

2、试验动物

二元杂交猪16头，体重31±2.5kg，饲喂不含任何抗生素的全价饲料，预饲喂一周。

3、动物试验方法

给猪称体重，打耳标，试验前禁食12h，自由饮水。试验猪随机分为两组，每组8头，分别为替米考星固体分散颗粒组和替米考星原粉组。试验猪处理如表5所示。按照所述处理后，观察两组猪的临床表现。

表5

4、试验结果

替米考星固体分散颗粒组的猪灌服药物后，临床表现正常，采食与饮水正常。替米考星原粉组的猪灌服药物后，8头试验猪中6头出现不同程度的呕吐，耳朵甚至全身发绀，精神沉郁。表明本发明制备的替米考星固体分散颗粒比替米考星原粉安全性高。

实施例11 替米考星固体分散颗粒制剂对猪传染性胸膜肺炎的临床效果试验

1、药剂：实施例2制备的替米考星固体分散颗粒。替米考星预混剂（市购）。

2、方法

（1）实验猪：150头猪传染性胸膜肺炎病猪（二元杂交），体重25～30kg，70日龄，未使用过喘气病疫苗，猪传染性胸膜肺炎放线杆菌（APP259）及其ApxIV毒素抗体检测呈阳性。

（2）试验猪随机分成5组，分别为替米考星固体分散颗粒混饲给药高、中、低剂量治疗组，替米考星预混剂对照组（CK1），发病不给药组（CK0）。

在实验猪出现发病症状时用药，替米考星固体分散颗粒混饲给药高、中、低剂量治疗组，给药剂量分别为400、200、100g/吨，连用15d。对照组替米考星预混剂（按推荐剂量，即每吨饲料添加200g），在出现发病症状时开始用药。观察并记录接种后各组猪临床表现，连续观察15d。对死亡猪剖检并取肺、肝涂TSA平板培养，检查是否有胸膜肺炎放线杆菌，同时用标准血清进行血清学鉴定。

3、结果如表6所示

表6

结果表明，替米考星固体分散颗粒高、中、低剂量治疗组的治愈率分别为98%、89%和80%，替米考星预混剂对照组为90%，感染对照组的死亡率为100%。

替米考星固体分散颗粒高、中、低剂量治疗组和替米考星预混剂对照组与健康对照组14天增重（5.51kg）之比分别为96.5%、93.5%、97.7%、94.3%，无显著差异。

试验结果表明，本发明所制得的替米考星固体分散颗粒以200g/kg混饲用药，连用15天，能够治疗猪传染性胸膜肺炎等细菌性呼吸系统疾病，临床效果明显。

实施例12 替米考星固体分散颗粒制剂在猪体内的药代动力学试验

1、药剂：实施例2制备的替米考星固体分散颗粒制剂。替米考星原粉（市购）。

2、实验猪及分组：选16头健康二元杂交猪，体重25～30kg，随机分为两组，每组8头，分别为替米考星固体分散颗粒组和替米考星原粉组。按照20mg/kg剂量灌服给药后采集血液，检测药物浓度。

3、替米考星固体分散颗粒和替米考星预混剂在猪体内的血药浓度测定结果分别如表7和表8所示，在猪体内的药动学参数分别如表9和表10所示。

表7 替米考星固体分散颗粒在猪体内的血药浓度测定值（X±SD，μg/mL）

注：ND表示未检测到，低于定量限0.02μg/mL

表8 替米考星原粉在猪体内的血药浓度测定值（X±SD，μg/mL）

注：ND表示未检测到，低于定量限0.02μg/mL

表9 替米考星固体分散颗粒在猪体内的药动学参数。

表10 替米考星原粉在猪体内的药动学参数。

通过以上试验数据表明，替米考星固体分散颗粒的达峰时间比替米考星原粉达峰时间明显延迟，分别是2.35h和1.61h；而替米考星固体分散颗粒组的药物峰浓度较替米考星原粉组略低，但在猪体内的药物浓度维持时间更长，替米考星固体分散颗粒在猪体内48h的血药浓度为0.025μg/mL，但是48h在灌服替米考星原粉的猪血液中检测不到药物，表明本发明制备的替米考星固体分散颗粒缓释性更好。

另外，替米考星固体分散颗粒给猪灌服后药-时曲线下面积（AUC）为9.48μg/mL·h，明显比猪灌服替米考星原粉后的5.73μg/mL·h要高，说明替米考星固体分散颗粒在猪体内的生物利用率更高。

Claims (7)

1.一种替米考星固体分散颗粒，其特征在于，由质量百分比含量为10～50%的替米考星原料和余量的载体辅料经流化喷雾工艺制备得到；

所述载体辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、饱和甘油三脂、甘油单脂、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种；

所述流化喷雾工艺包括以下步骤：

S1.按照比例称取载体辅料，70～150℃加热融化，混合均匀；

S2.将替米考星原料加入到S1得到的载体辅料中，搅拌均匀，得到混匀物料；

S3.将S2所得混匀物料冷却至70～90℃，进行流化床喷雾制粒球化；

S4.冷却，过筛，收集即得；

其中，S3所述流化床喷雾液滴的线速度在15~150米/秒；S3所述制粒球化阶段的流化空气温度不高于40℃。

2.根据权利要求1所述替米考星固体分散颗粒，其特征在于，由质量百分比含量为10～30%的替米考星原料和余量的载体辅料经流化喷雾工艺制备得到。

3.根据权利要求1所述替米考星固体分散颗粒制剂，其特征在于，由质量百分比含量为10%、20%或30%的替米考星原料和余量的载体辅料经流化喷雾工艺制备得到。

4.根据权利要求1至3任一项所述替米考星固体分散颗粒，其特征在于，所述载体辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种。

5.根据权利要求1至3任一项所述替米考星固体分散颗粒，其特征在于，所述替米考星固体分散颗粒制剂的粒径为150～850μm。

6.根据权利要求1所述替米考星固体分散颗粒，其特征在于，S3所述流化床喷雾液滴的线速度为40~80米/秒。

7.权利要求1所述替米考星固体分散颗粒在制备兽用替米考星口服制剂方面的应用。