CN104586774B

CN104586774B - 一种替米考星微丸的制备工艺

Info

Publication number: CN104586774B
Application number: CN201510038143.6A
Authority: CN
Inventors: 唐华侨; 李超; 杨海涵; 余琴
Original assignee: Chengdu Qiankun Veterinary Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Qiankun Veterinary Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2015-01-26
Publication date: 2017-09-01
Anticipated expiration: 2035-01-26
Also published as: CN104586774A

Abstract

本发明提供了一种替米考星微丸的制备工艺，它包括如下步骤：a、取替米考星与稀释剂、崩解剂混合均匀，加入乙醇润湿后，过筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，干燥，得骨架型缓释微丸I；b、取粘合剂和卡波姆溶解于80％乙醇溶液中，另取替米考星，加入乙醇溶液中不断搅拌，使其形成均匀的混悬液，将步骤a制备的微丸I作为丸芯加入流化床转盘，混悬液喷雾于丸芯表面，干燥，收集干燥后的微丸II；c、取包衣剂溶于80％的乙醇中，对微丸Ⅱ进行包衣，干燥得到替米考星微丸。本发明微丸化的替米考星不但稳定而且掩盖了苦味，方便使用，将微丸压制为微丸片剂，还可供宠物使用，适合工业生产和推广应用。

Description

一种替米考星微丸的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种替米考星微丸的制备工艺。

背景技术

随着集约化养殖的快速发展，病毒性疾病和细菌性疾病的传播非常快速，虽然对于病毒性疾病我们有疫苗作为有效的武器来阻断传播，但是对于许多能引起动物死亡的细菌性疾病还是要依靠抗菌药物。由于细菌耐药性的产生，我们迫切需要找到新的抗菌药物来对抗各种耐药细菌，但是抗菌药物研制成功的速度远远低于兽医临床的需要，因此如何充分合理的应用现有的抗菌药物是养殖业持续健康发展的保障。长期以来，兽药制剂的研究都存在简单粗放的问题，很多兽药制剂在设计的时候没有充分的考虑药物的药效学和药代动力学特征，导致许多抗菌药物在使用的时候超剂量和剂量不足，这样会直接导致中毒或者诱导耐药性的产生。所以，更多的关注兽药制剂的研发过程，有利于现有药物的合理使用。

注射给药是临床常用的给药方式，但是注射给药引起的应激反应对动物机体本身也是一种伤害，况且有的药物由于其刺激性过于强烈，不适于注射给药。通过拌料和饮水是兽医临床最方便的给药方式，但是由于有的药物在空气中或者水中不稳定，加之适口性问题，导致动物摄入困难限制了很多药物的使用，但是各种包衣材料的出现，又为大多数适口性不佳的药物提供了良好的解决途径。

替米考星是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的动物专用抗生素，抗菌谱广对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性，主要用于预防及治疗由溶血性巴斯德氏菌、出血败血性巴斯德氏菌、胸膜肺炎放线杆菌、支原体及其它对该药敏感的微生物所引起的牛、羊、猪和鸡的感染性疾病，特别是包括家畜肺炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病在内的呼吸道感染以及奶牛乳房炎，使用广泛。替米考星用于防治猪霉形体肺炎时，主要采用拌料饲喂的方式。预防和治疗禽支原体病时，则多加入饮水用药，但产蛋鸡不能用。替米考星内服和皮下注射吸收快，但不完全。表观分布容积大，肺组织中的药物浓度高。具有良好的组织穿透力，能迅速而完全地从血液进入乳房，乳中药物浓度较高，维持时间长，乳中半衰期长达1--2天，本品禁止静注，牛一次静注5mg/kg即可致死，对猪、马和灵长类也易致死，其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应。因此，临床中需求一种方便动物给药，且用药安全的，适合工业化生产的替米考星制剂。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种替米考星微丸的制备工艺。

本发明提供了一种替米考星微丸的制备工艺，它包括如下步骤：

a、取替米考星与稀释剂、崩解剂混合均匀，加入乙醇润湿后，过筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，干燥，得骨架型缓释微丸I；其中稀释剂为微晶纤维素、蔗糖或淀粉中的一种或两种以上的混合；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种的混合；

微丸I中替米考星的含量为40--60％；稀释剂和崩解剂的重量配比为(19-4)：1；

b、取粘合剂和卡波姆溶解于80％乙醇溶液中，另取替米考星，加入乙醇溶液中不断搅拌，使其形成均匀的混悬液，将步骤a制备的微丸I作为丸芯加入流化床转盘，混悬液喷雾于丸芯表面，干燥，收集干燥后的微丸II；

其中，所述的粘合剂为聚维酮K90、聚维酮K30或聚乙二醇；粘合剂与卡波姆的比例为3:1；粘合剂与替米考星的重量配比为：(9-15)：1；微丸I与混悬液的重量比例为1：(1-2.5)；

c、取包衣剂溶于80％的乙醇中，对微丸Ⅱ进行包衣，干燥得到替米考星微丸；

其中，所述的包衣剂为：羟丙甲纤维素或者聚丙烯酸树脂；包衣剂用量占总微丸量的0.5-6.0％。

其中，b步骤中微丸I与混悬液的重量比例为1：2。

其中，a步骤所述的稀释剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素；b步骤所述的粘合剂为聚维酮K90；c步骤所述的包衣剂为：羟丙甲纤维素。

其中，a、b、c所述的干燥温度为50℃。

为了掩盖替米考星的苦味，使其快速达到较高的血药浓度并维持较长的时间，达到最好的药效，发明人通过不断的考察筛选，将替米考星制备称长效掩味微丸，主要是通过骨架型的缓释丸心、速释的外层包衣和掩味包衣来实现。微丸化的替米考星不但稳定而且掩盖了苦味，方便使用，将微丸压制为微丸片剂，还可供宠物使用，适合工业生产和推广应用。

附图说明

图1对照组和实验组的药时曲线图比较

具体实施方式

实施例1本发明替米考星微丸的制备方法

1将替米考星与适量微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量稀释乙醇润湿后，过30目筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，50℃干燥，得到骨架型缓释微丸Ⅰ；其中替米考星含量为40％，MCC与低取代羟丙基纤维素的比例为19：1。其中微晶纤维素也可以是蔗糖或者淀粉；低取代羟丙基纤维素也可以是羟丙甲纤维素或者其他骨架材料，但是该方案为优选。

2将适量聚维酮K90(PVPK90)和卡波姆溶解于适量80％乙醇溶液中，加入替米考星不断搅拌，使其形成均匀的混悬液，将丸芯加入流化床转盘，将上述混悬液喷雾于丸芯表面，50℃干燥，收集干燥得到微丸Ⅱ；其中PVPK90与替米考星的比例为15:1，微丸Ⅰ与混悬液的比例为1：1。聚维酮K90也能是聚维酮K30、聚乙二醇(PEG)等，但是K90为优选。

3最后将适量羟丙甲纤维素溶解于80％的乙醇中，对微丸Ⅱ进行包衣，50℃干燥得到成品；其中羟丙甲纤维素的用量占总重量的0.5％。羟丙甲纤维素也可以是聚丙烯酸树脂包衣材料。

实施例2本发明替米考星微丸的制备方法

1将替米考星与适量微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量稀释乙醇润湿后，过30目筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，50℃干燥，得到骨架型缓释微丸Ⅰ；其中替米考星含量为60％，MCC与低取代羟丙基纤维素的比例为4：1。其中微晶纤维素也可以是蔗糖或者淀粉；低取代羟丙基纤维素也可以是羟丙甲纤维素或者其他骨架材料，但是该方案为优选。

2将适量聚维酮K90(PVPK90)和卡波姆溶解于适量80％乙醇溶液中，加入替米考星不断搅拌，使其形成均匀的混悬液，将丸芯加入流化床转盘，将上述混悬液喷雾于丸芯表面，50℃干燥，收集干燥得到微丸Ⅱ；其中PVPK90与替米考星的比例为9:1，微丸Ⅰ与混悬液的比例为1：2.5。聚维酮K90也能是聚维酮K30、聚乙二醇(PEG)等，但是K90为优选。

3最后将适量羟丙甲纤维素溶解于80％的乙醇中，对微丸Ⅱ进行包衣，50℃干燥得到成品；其中羟丙甲纤维素的用量占总重量的0.6％。羟丙甲纤维素也可以是聚丙烯酸树脂包衣材料。

实施例3本发明替米考星微丸的制备方法

1将替米考星与适量微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量稀释乙醇润湿后，过30目筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，50℃干燥，得到骨架型缓释微丸Ⅰ；其中替米考星含量为50％，MCC与低取代羟丙基纤维素的比例为10：1。其中微晶纤维素也可以是蔗糖或者淀粉；低取代羟丙基纤维素也可以是羟丙甲纤维素或者其他骨架材料，但是该方案为优选。

2将适量聚维酮K90(PVPK90)和卡波姆溶解于适量80％乙醇溶液中，加入替米考星不断搅拌，使其形成均匀的混悬液，将丸芯加入流化床转盘，将上述混悬液喷雾于丸芯表面，50℃干燥，收集干燥得到微丸Ⅱ；其中PVPK90与替米考星的比例为10:1，微丸Ⅰ与混悬液的比例为1：2。聚维酮K90也能是聚维酮K30、聚乙二醇(PEG)等，但是K90为优选。

以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物药动学试验

1试剂与动物

将15-20kg的猪随机分为两组，每组5头，分组后实验室饲养一周，禁食12h后一次性灌胃给于50mg/kg的替米考星原料药(对照组)和折算后等量替米考星微丸A、B、C(实验组)的水混悬液。灌胃后分别于0.25h、0.5h、1h、、2h、3h、4h、6h、12h、24h、36h、48h、72h、96h采集外周静脉血于抗凝管中，分离血浆保存备用。

2样品处理

取采集好的血浆200μl，加入2ml乙腈，涡旋混匀后，9000转每分离心10min，取0.22μm微孔滤膜过滤后，取续滤液50μl进样分析。

3检测方法

使用安捷伦1260高效液相色谱仪检测，流动相为乙腈：四氢呋喃：二丁胺磷酸缓冲液(65：11：5)；使用安捷伦ODS反向色谱柱，在290nm处检测，流速为1ml/min。

4数据处理

得到的数据统计为血药浓度后制作药时曲线图。

5实验结果

将实验得到的替米考星原料药和替米考星微丸药物浓度数据统计为平均值，并做出药时曲线图(见图1)。

表1不同时间点对照组和实验组的药物浓度均值

6分析讨论

从血药浓度和药时曲线可知，替米考星经过微丸化后，最高血药浓度比对照组低，达峰时间更晚，但是其血药浓度下降的速度明显低于对照组，而且能在较长时间维持较为平稳的血药浓度。微丸化的替米考星，速释层基本在胃部释放完毕，丸芯部分基本在肠道释放，当速释层药物浓度过大时，可能是由于代谢加快，反而不利于血药浓度的维持，卡波姆的加入能使微丸粘附于胃部持续释放药物，而不至于被很快排除。当丸芯与药物包衣层的比例为1:2时，达到了较好的药物释放曲线，有利于药效的发挥。

试验例2本发明药效学试验

1动物及实验设计

选取南充某支原体感染严重的猪场进行临床验证性实验，该场长期投喂抗生素控制支原体感染，但是效果不佳。猪支原体肺炎(Mycoplasmal pneumonia of swine)是由猪肺炎支原体引起的一种慢性、接触性、呼吸道传染病，又称猪地方流行性肺炎，我国俗称猪气喘病，主要临诊症状是咳嗽和气喘。剖检变化为肺的尖叶、心叶和膈叶的对称性实变。病多呈慢性经过，常有其他病菌继发感染。感染的猪群主要表现为清晨间歇性的咳嗽。随机选取具有咳嗽症状的猪40头，随机分为两组，每组20头，分别拌料投喂市售替米考星散剂(对照组)和替米考星微丸B(实验组)，折合为相同的临床剂量，连续五天，结束后连续两天分别于清晨饲喂前观察记录咳嗽的次数和头数，分析比较。

2结果及分析

由表2可知，相同的剂量同时投喂五天后，替米考星微丸组对猪肺炎支原体的治疗作用显著，明显减少咳嗽的数量和次数。替米考星做成微丸虽然成本略微提高，但是从效果来看，能显著减少投药的次数，而且效果显著，有利于疾病的控制和净化，也有利于生产性能的提高，整体上降低了养殖成本，值得推广使用。

表2咳嗽实验结果

Claims

1.一种替米考星微丸的制备工艺，它包括如下步骤：

a、取替米考星与稀释剂、崩解剂混合均匀，加入乙醇润湿后，过筛，颗粒置于滚圆机内滚圆，干燥，得骨架型缓释微丸I；

其中稀释剂为微晶纤维素、蔗糖或淀粉中的一种或两种以上的混合；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种的混合；

微丸I中替米考星的含量为40--60％w/w；稀释剂和崩解剂的重量配比为(19-4)：1；

其中，所述的包衣剂为：羟丙甲纤维素；包衣剂用量占总微丸量的0.5-6.0％。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：a步骤所述的稀释剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素；b步骤所述的粘合剂为聚维酮K90；c步骤所述的包衣剂为：羟丙甲纤维素。

3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：b步骤中微丸I与混悬液的重量比例为1：2。

4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：a、b、c所述的干燥温度为50℃。