CN105125524B - 替米考星肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替米考星肠溶微丸,由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成,微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径;包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。此外还涉及该替米考星肠溶微丸的制备方法。本发明能掩盖替米考星的苦味,保证制剂的酸中稳定性,并显著提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种替米考星肠溶微丸及其制备方法,属于兽药制剂技术领域。
背景技术
据发明人所知,替米考星(Tilmicosin)是英国Elanco公司于20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素,具有很强的抗菌活性,耐药性低,抗菌谱广,对所有的革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用,尤其是对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用。替米考星的抗菌活性优于泰乐菌素、单诺沙星、土霉素、氟苯尼考和壮观霉素等多种抗生素。替米考星主要用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病,特别是畜禽呼吸道感染,如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病,对奶牛的乳房炎也有很好的治疗效果。
由于替米考星杀菌谱广,杀菌效果好,因此受到广大养殖户的信任。目前,市场上替米考星的主要制剂有:预混剂、溶液、注射液等。其中,注射液属于个体给药,起效迅速,缺点是不适合集约化大规模养殖的使用;其他制剂均为口服剂型,适合规模化养殖,但替米考星气味大且味苦又易飞散,影响适口性,以致采食量下降,药物疗效降低,达不到理想效果。
因此,临床亟需稳定、高效、使用方便的替米考星新制剂,以保证其临床疗效、增强适口性以及减轻人工劳动强度。
经检索发现,申请号201310535665.8、申请公布号CN104606141A、名称《一种替米考星肠溶微丸》的中国发明专利申请中,先将替米考星、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠制成微丸丸芯,再加入粘合剂制成软材,挤出滚圆后包衣即得成品,能掩盖替米考星所特有的苦味,提高替米考星的酸中稳定性。
重庆大学的2014年硕士学位论文《脂质体、分散体和肠溶包衣替米考星体外释放和抑菌研究》中,以三种处方分别制备替米考星肠溶包衣颗粒,并检测其体外溶出度,结果除处方一外,其余两处方均能满足肠溶特性的溶出要求。然而,该文献并未涉及替米考星的掩味问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:克服现有技术存在的问题,提供一种替米考星肠溶微丸,能掩盖替米考星的苦味,保证制剂的酸中稳定性,并显著提高生物利用度;同时提供相应的制备方法。
本发明的主要技术构思如下:发明人经研究发现,现有技术的技术方案并不能兼顾“保证制剂酸中稳定性”、“掩盖苦味”、“具有较高生物利用度”三方面,往往只能实现“保证制剂酸中稳定性”,至多在实现“保证制剂酸中稳定性”的基础上实现“掩盖苦味”。有基于此,发明人经深入地实践研究后终于得出了能有效克服上述缺憾的技术方案。
本发明解决其技术问题的技术方案如下:
一种替米考星肠溶微丸,由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成,其特征是,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;所述微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径;所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
优选地,所述包衣层采用的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合。
更优选地,所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成:
柠檬酸三乙酯,
滑石粉,
以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
优选地,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星30-50%,泊洛沙姆18810-30%,微晶纤维素30-60%;或者,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星30-40%,泊洛沙姆18810-20%,微晶纤维素40-60%。
本发明还提供:
一种替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后,再与纯化水按固液重量比0.9-1.1:1进行混合均匀,制得软材;将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和滚圆,然后经干燥制得微丸丸芯;所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;
第二步、将微丸丸芯进行筛分,取大小位于24目筛筛孔孔径和28目筛筛孔孔径之间的微丸丸芯,待用;将包衣材料与纯化水制成包衣液,待用;
第三步、将待用微丸丸芯置流化床中,以待用包衣液进行包衣、形成包裹于微丸丸芯外侧的包衣层,干燥后即得替米考星肠溶微丸;所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
优选地,第三步中,包衣的具体过程为:将流化床的进风温度设定为70℃-80℃,出风温度设定为40℃-55℃,风机频率设定为25-55HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到45℃-55℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥30-60min后出料。
优选地,第二步中,所述包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合。
更优选地,所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成:
柠檬酸三乙酯,
滑石粉,
以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
优选地,第一步中,干燥过程在流化床中完成,干燥温度为40℃-50℃。
发明人在实践研究中发现,虽然加入泊洛沙姆188可以提高生物利用度,但是若在现有技术已知处方的基础上直接向微丸丸芯加入泊洛沙姆188,则需要在肠溶微丸的微丸丸芯和包衣层之间加设隔离层,才能确保制剂的酸中稳定性,以及保证掩盖苦味的效果。发明人在此发现的基础上进行了进一步地深入实践研究,终于得出了上述技术方案,其核心为严格的微丸丸芯组分组成限定、严格的微丸丸芯大小限定、以及严格的包衣层重量占比限定,这样即可使仅由微丸丸芯和包衣层构成的替米考星肠溶微丸同时具备“保证制剂酸中稳定性”、“掩盖苦味”、“具有较高生物利用度”三方面特性,彻底克服现有技术存在的缺憾。
本发明的替米考星肠溶微丸具备良好的酸中稳定性,可使药物免受胃酸的影响;具备良好的掩盖苦味效果,增加动物适口性,减少对胃肠道的刺激;具备较高的生物利用度,药效良好。此外,本发明的替米考星肠溶微丸流动性好,减少了粉尘,利于生产;用药方便,仅需拌料加入即可,有效保证动物的正常采食量,避免对动物养殖造成影响。
附图说明
图1为本发明实施例11的血药浓度-时间曲线示意图。
具体实施方式
具体实施时,本发明的替米考星肠溶微丸由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成,微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径;包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
包衣层采用的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合。
本发明的替米考星肠溶微丸制备方法包括:
第一步、先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后,再与纯化水按固液重量比0.9-1.1:1进行混合均匀,制得软材;将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和滚圆,然后经干燥制得微丸丸芯;所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆188 5-35%,微晶纤维素20-75%;
第二步、将微丸丸芯进行筛分,取大小位于24目筛筛孔孔径和28目筛筛孔孔径之间的微丸丸芯,待用;将包衣材料与纯化水制成包衣液,待用;
第三步、将待用微丸丸芯置流化床中,以待用包衣液进行包衣、形成包裹于微丸丸芯外侧的包衣层,干燥后即得替米考星肠溶微丸;所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
具体而言,第一步中,干燥过程在流化床中完成,干燥温度为40℃-50℃。第三步中,包衣的具体过程为:将流化床的进风温度设定为70℃-80℃,出风温度设定为40℃-55℃,风机频率设定为25-55HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到45℃-55℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥30-60min后出料。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 30%
泊洛沙姆188 35%
微晶纤维素 35%;
替米考星肠溶微丸的包衣层由以下组分按重量百分比组成:
聚丙烯酸树脂 60%
柠檬酸三乙酯 10%
滑石粉 30%;
包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的15-18%。
制备时,先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后,再与纯化水按固液重量比0.9:1进行混合均匀,制得软材;将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和滚圆,然后经干燥制得微丸丸芯;将微丸丸芯进行筛分,取大小位于24目筛筛孔孔径和28目筛筛孔孔径之间的微丸丸芯,待用;将包衣层组分与适量纯化水制成包衣液,待用;将流化床的进风温度设定为70℃,出风温度设定为40℃,风机频率设定为30HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到45℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥30min后出料,即得替米考星肠溶微丸。
实施例2
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 40%
泊洛沙姆188 15%
微晶纤维素 45%;
替米考星肠溶微丸的包衣层由以下组分按重量百分比组成:
羟丙基甲基纤维素 50%
柠檬酸三乙酯 15%
滑石粉 35%;
包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的18-20%。
制备时,制得软材时的固液重量比为1:1;将流化床的进风温度设定为70℃,出风温度设定为50℃,风机频率设定为40HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到50℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥45min后出料。
实施例3
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 45%
泊洛沙姆188 10%
微晶纤维素 45%;
替米考星肠溶微丸的包衣层由以下组分按重量百分比组成:
羟乙基纤维素 70%
柠檬酸三乙酯 5%
滑石粉 25%;
包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的12-15%。
制备时,制得软材时的固液重量比为1.1:1;将流化床的进风温度设定为80℃,出风温度设定为55℃,风机频率设定为50HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到55℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥60min后出料。
实施例4
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 20%
泊洛沙姆188 5%
微晶纤维素 75%;
替米考星肠溶微丸的包衣层由以下组分按重量百分比组成:
甲基乙基纤维素 55%
柠檬酸三乙酯 25%
滑石粉 20%;
包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-12%。
实施例5
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 60%
泊洛沙姆188 20%
微晶纤维素 20%;
实施例6
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 50%
泊洛沙姆188 20%
微晶纤维素 30%;
实施例7
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 30%
泊洛沙姆188 30%
微晶纤维素 40%;
实施例8
与实施例1基本相同,不同之处在于:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 30%
泊洛沙姆188 10%
微晶纤维素 60%;
需要说明的是,本发明在具体实施时的其他实例中,包衣层采用的包衣材料还选用了羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合,并非仅仅局限于上述实施例1至8所举内容;此处受篇幅所限,不再一一列举具体的制备实例。
实施例9
采用实施例2替米考星肠溶微丸,测定其肠溶制剂释放度。
按照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录释放度测定法第二法(用于肠溶制剂)方法1,以0.1mol/L的盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液分别模拟胃、肠溶液,测定实施例2替米考星肠溶微丸的酸中释放量和缓冲液中释放量;满足酸中溶出量不超过10%、且缓冲液中溶出量不低于70%的要求即为合格。
测定含量时按照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部替米考星的含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。
测定结果如下表所示:
其中,实施例2替米考星肠溶微丸在人工胃液中无明显破坏,形状保持完整,滤液残渣很少。
以上结果表明:实施例2替米考星肠溶微丸在人工胃液中不溶出,而在人工肠液中的溶出率达到98.1%,符合相关要求,具有良好的酸中稳定性,可使药物免受胃酸的影响,并具备良好的肠溶特性。
实施例10
采用实施例2替米考星肠溶微丸,与市售替米考星预混剂进行比较,测定实施例2替米考星肠溶微丸的适口性。
试验过程如下:
取60日龄长白猪18头,笼养,自由采食饮水。将长白猪分为3组,每组6头。第一组在饲料中添加实施例2替米考星肠溶微丸;第二组在饲料中添加市售替米考星预混剂;第三组饲料中不添加任何药物,作为对照。药物添加量为:以替米考星计,400g/吨饲料。三组长白猪同时投放饲料,2小时后计算饲料消耗量。
试验结果如下表所示:
第一组 | 第二组 | 第三组 | |
饲料消耗量(kg) | 1.9 | 0.9 | 2.0 |
试验结果表明:在饲料中添加实施例2替米考星肠溶微丸,对长白猪的饲料采食量没有任何影响,而市售替米考星预混剂则会显著降低长白猪的饲料采食量,由此可见,实施例2替米考星肠溶微丸具备良好的掩盖苦味效果,增加动物适口性,减少对胃肠道的刺激。
实施例11
采用实施例2替米考星肠溶微丸作为受试药,采用市售替米考星预混剂作为对照制剂,同时采用参比制剂作比较,进行药动学试验。
参比制剂由以下方法制得:
替米考星肠溶微丸的微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:
替米考星 30%
微晶纤维素 40%
羧甲基淀粉钠 30%
替米考星肠溶微丸的包衣层由以下组分按重量百分比组成:
聚丙烯酸树脂 50%
柠檬酸三乙酯 10%
滑石粉 40%;
制备时,先将替米考星、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与适量纯化水混合,固液比例为3:1,投入到槽型混合机中混合30min即得微丸丸芯,待用;将包衣层组分加入适量水中制备包衣液,待用;微丸丸芯重量与包衣液重量之比为2:1。将适量的羟丙基甲基纤维素加入纯化水中剪切15min,制备成质量浓度2.5%的粘合剂,将粘合剂与微丸丸芯投入到槽型机中混匀制得软材,粘合剂与微丸丸芯的重量比为1:20;将软材投入到挤出机和滚圆机中进行挤出、滚圆,并进行干燥;干燥后,选用30目和60目筛进行筛分,取30目和60目之间的物料,待用;将筛分后的待用物料投入到流化床中喷包衣液,进风温度60℃,出风温度40℃,风机频率35HZ;流化床启动后,当物料温度达到45℃后进行喷包衣液,物料温度维持在40℃-45℃之间进行包衣,包衣结束后,干燥30min出料,即得参比制剂。
试验方法:
采用不同的60日龄长白猪,将受试药、对照制剂和参比制剂分别以口服灌胃方式单次给药,给药剂量为以替米考星计20mg/kg动物体重。
单次给药后经前腔静脉采血,每次采血5ml。给药前采集空白血浆,给药后15、30、45min、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36、48、72h分别采集血浆样品,置于预先以肝素抗凝的聚乙烯管内,4000r/min离心5min,经分离的血浆置-20℃冰箱保存,待测。
检测时,准确取血浆0.5ml,置5ml带盖离心管中,加入700μL乙腈,涡旋30s,10000r/min离心10min,吸取上清液(全部转移),氮气吹干,用流动相复溶。经孔径0.2μm的滤膜过滤后,进行HPLC分析,测定血药浓度(μg/ml)。色谱条件如下:色谱柱为AgilentTC-C18;流动相为乙睛-四氢呋喃-二正丁胺磷酸缓冲液-水,(115:55.25:805,V/V/V);流速为1.0ml/min;柱温为30℃;检测波长为290nm;进样量为20μl。
检测结果如图1所示。该结果表明:在猪体内药代动力学实验中,实施例2替米考星肠溶微丸在体内最高血药浓度及药时曲线下面积均显著高于对照制剂和参比制剂。这说明,采用本法制备的替米考星肠溶微丸可显著提高生物利用度。
需要说明的是,除实施例2替米考星肠溶微丸外,其它实施例替米考星肠溶微丸、以及本具体实施方式未列出的本发明替米考星肠溶微丸实例均能实现与实施例9至11相符的测定结果,此处限于篇幅,不再一一列出具体试验数据。
除上述实施例外,本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种替米考星肠溶微丸,由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成,其特征是,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;所述微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径;所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
2.根据权利要求1所述替米考星肠溶微丸,其特征是,所述包衣层采用的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合。
3.根据权利要求2所述替米考星肠溶微丸,其特征是,所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成:
柠檬酸三乙酯,
滑石粉,
以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
4.根据权利要求1所述替米考星肠溶微丸,其特征是,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星30-50%,泊洛沙姆18810-30%,微晶纤维素30-60%;或者,所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星30-40%,泊洛沙姆18810-20%,微晶纤维素40-60%。
5.一种替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后,再与纯化水按固液重量比0.9-1.1:1进行混合均匀,制得软材;将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和滚圆,然后经干燥制得微丸丸芯;所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成:替米考星20-60%,泊洛沙姆1885-35%,微晶纤维素20-75%;
第二步、将微丸丸芯进行筛分,取大小位于24目筛筛孔孔径和28目筛筛孔孔径之间的微丸丸芯,待用;将包衣材料与纯化水制成包衣液,待用;
第三步、将待用微丸丸芯置流化床中,以待用包衣液进行包衣、形成包裹于微丸丸芯外侧的包衣层,干燥后即得替米考星肠溶微丸;所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20%。
6.根据权利要求5所述替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,第三步中,包衣的具体过程为:将流化床的进风温度设定为70℃-80℃,出风温度设定为40℃-55℃,风机频率设定为25-55HZ;流化床启动后,当待用微丸丸芯的温度达到45℃-55℃后喷包衣液,将待用微丸丸芯的温度维持在45℃-50℃之间进行包衣,包衣结束后,继续干燥30-60min后出料。
7.根据权利要求5所述替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,第二步中,所述包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其组合。
8.根据权利要求7所述替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成:
柠檬酸三乙酯,
滑石粉,
以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
9.根据权利要求5所述替米考星肠溶微丸制备方法,其特征是,第一步中,干燥过程在流化床中完成,干燥温度为40℃-50℃。
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