CN103070839A

CN103070839A - 一种西他沙星片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103070839A
Application number: CN2013100133102A
Authority: CN
Inventors: 陈令武; 包玉胜; 张海波; 梁慧兴; 路显锋; 李浩冬; 尹必喜
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-01-14
Filing date: 2013-01-14
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明公开了一种西他沙星片剂，该片剂的组成如下：（i）粒径为34～40目的含药微丸，所述的含药微丸是由西他沙星或其药学上可接受的盐、微丸辅料以及乙醇水溶液制成的；（ii）压片辅料，其中，含药微丸与压片辅料的重量比为1：2～5。本发明还涉及上述片剂的制备方法，即将西他沙星或其药学上可接受的盐和微丸辅料用乙醇水溶液制软材后挤出滚圆制备含药微丸，再将制备得到的含有西他沙星或其药学上可接受的盐的微丸加入压片辅料压片，得到西他沙星片剂。本发明的西他沙星片剂，具有制备过程简单环保，制得的片剂稳定安全，保证了临床用药的安全有效。

Description

一种西他沙星片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种西他沙星片剂及其制备方法。

背景技术

西他沙星（Sitafloxacin）是第一三共制药株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性，并且具有吸收好、生物利用度高，组织分布范围广的优点。

日本专利JP2231475A最先披露了西他沙星的化学结构、药物用途和制备方法。西他沙星的化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，Cas No.:127254-12-0，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有一顺式（1R，5R）-2-氟环丙胺基团，显示其具有良好的药动学特性，且不良反应少。

研究发现，西他沙星对光不稳定，在光照下易分解，并产生多种光降解产物，可能导致抗菌活性下降，产生不良反应，因此，在制成固体制剂的时候常常需要加入二氧化钛、氧化铁、二氧化硅等遮光剂进行包衣处理，原研公司日本第一三共制药公司上市的西他沙星片（GRACEVITTABLETS）中就加入了遮光剂钛白粉等包衣材料，以防止西他沙星的光降解，这种通过片剂最终包衣的制备方式只能在一定程度上缓解其光降解，而且增加了生产成本和操作难度。叶虹等人在中国专利申请CN 1013732277A披露的处方中也是加入0.1～5%的遮光剂，并试图在制药过程中减少西他沙星与光的接触机会，以增强西他沙星片的稳定剂，但是在制药过程中减少与光接触的机会是不可控制的，因此效果不明显。

另外，第一三共制药株式会社在西他沙星药品概略说明书（http://www.info.pmda.go.jp）中记载，西他沙星在水中几乎不溶，在中性介质中的释放很缓慢，在酸或碱性条件下的溶解度较高，但缓慢释放会产生酸降解和碱降解产物。而现有技术中披露的西他沙星片剂的释放率都不理想，因此改善西他沙星固体制剂的释放速率是必要的。

发明内容

本发明人成功地研发了一种无需加入遮光剂但是对光稳定并且具有比较理想释放率的西他沙星片剂及其制备工艺，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种无需加入遮光剂但是对光稳定并且具有比较理想释放率的西他沙星片剂。

本发明的另一个目的是提供了上述西他沙星片剂的制备方法。

具体地，本发明提供一种西他沙星片剂，该片剂的组成如下：

（i）粒径为34～40目的含药微丸，这里，所述的含药微丸是由西他沙星或其药学上可接受盐、微丸辅料以及乙醇水溶液制成的；

（ii）压片辅料，其中，含药微丸与压片辅料的重量比为1：2～5，优选地为1：4。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂，其中，所述的微丸辅料基本上是由填充剂、崩解剂和粘合剂组成；所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、蔗糖和微晶纤维素中的一种或几种，优选地选自蔗糖；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代的羟丙基纤维素中的一种或几种，优选地选自羧甲基淀粉钠；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚维酮中的一种或几种，优选地，选自聚维酮。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂，其中，填充剂占含药微丸的重量百分比为20～70%，优选地为35%；崩解剂占含药微丸的重量百分比为2～5%，优选地为5%；粘合剂占含药微丸的重量百分比为2～10%，优选地为10%。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂，其中，所述的乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为1～50%；进一步优选地，为20～30%。

在本发明的方案中，本发明提供了一种西他沙星片剂，其中，所述压片辅料为直压型的压片辅料，包括但不限于直压型微晶纤维素、乳糖，或二者的混合物。进一步较优地，选择直压型的微晶纤维素。

另一方面，本发明提供了上述西他沙星片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将西他沙星或其药学上可接受的盐和微丸辅料用乙醇水溶液制软材后挤出滚圆制备粒径为34～40目的含药微丸；

（2）将制备得到的含药微丸加入压片辅料压片，得到西他沙星片剂。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂制备方法，其中，所述的微丸辅料基本上是由填充剂、崩解剂和粘合剂组成；所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、蔗糖和微晶纤维素中的一种或几种，优选地选自蔗糖；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代的羟丙基纤维素中的一种或几种，优选地选自羧甲基淀粉钠；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚维酮中的一种或几种，优选地，选自聚维酮。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂制备方法，其中，填充剂占含药微丸的重量百分比为20～70%，优选地，为35%；崩解剂占含药微丸的重量百分比为2～5%，优选地为5%；粘合剂占含药微丸的重量百分比为2～10%，优选地为10%。

在本发明的方案中，本发明提供的西他沙星片剂制备方法，其中，所述的乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为1～50%；进一步优选地，为20～30%。

在本发明的方案中，本发明提供了一种西他沙星片剂制备方法，其中，所述压片辅料为直压型的压片辅料，包括但不限于直压型微晶纤维素、乳糖，或二者的混合物。进一步较优地，选择直压型的微晶纤维素。

在本发明的技术方案中，先将西他沙星或其药用盐做成特定粒径和韧度的微丸，然后再与直接压片辅料压片，避免了光降解，因此不必特地加入遮光剂进行包衣操作。

最重要的是，现有技术中的片剂的释放速率较慢，而本发明的技术方案采用滚圆技术制备含药微丸，使西他沙星分散在多单元的一个个特定粒径大小的微丸中，这就增大了释放的比表面积，使得西他沙星能够快速释放。口服西他沙星片后在胃肠道形成均匀分散的微粒系统，避免了局部药物浓度过高而引起的对胃黏膜的刺激，有利于药物的吸收，从而提高了生物利用度，减少了个体差异。

同时，本发明的技术方案未采取现有技术方案中过程耗时、操作繁琐而且污染环境的薄膜包衣操作，也避免了西他沙星片因包衣缺陷引起的光不稳定和释放不合格，保证了临床用药的安全性。

附图说明

图1表示的是本发明实施例1、市售商品以及对比例1的溶出曲线比较图。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明的技术方案做进一步的说明。应当说明的是，下述实验中使用的原料是按照现有技术制备的并符合相关的质量要求，所用辅料均购自安徽山河药用辅料股份有限公司，主要用到的设备与型号：深圳信宜特LTAES380低温挤出滚圆机，所用到的市售商品购自第一三共制药株式会社（50mg/片，产品批号：ZAA0019）。

实施例1西他沙星片剂

处方1：

（1）丸芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星盐酸盐	50g（以西他沙星计）
蔗糖	35g
		羧甲基淀粉钠	5g
聚维酮	10g
		20%乙醇溶液	100g
	制成1000粒

（2）片芯处方

材料名称	用量
		微晶纤维素	250g
乳糖	150g
			制成1000片

制备工艺

（1）西他沙星微丸制备：称取处方量的西他沙星主药和辅料按等量递加原则混合均匀，加入处方量的20%的乙醇溶液，充分搅拌均匀后放入双螺杆挤出机，孔板直径为0.4～0.5mm；挤出得到的长条状物料收集在滚圆机中，调节滚圆机于合适转速使其切断并滚圆物料，从而制备得到大小符合要求的西他沙星微丸，并将滚圆后的丸芯放入干燥箱中，烘干温度为60～70℃，时间2小时，得到干燥后的含药微丸。

（2）西他沙星片的制备：将上述含药微丸和处方量的直压型的微晶纤维素和乳糖混合均匀后，直接压片即得成品。

实施例2西他沙星片剂

处方2：

（1）丸芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星无水物	50g（以西他沙星计）
乳糖	35g
		交联羧甲基纤维素钠	5g
聚维酮	10g
		30%乙醇溶液	100g
	制成1000粒

（2）片芯处方

材料名称	用量
		微晶纤维素	500g
	制成1000片

制备工艺

（1）西他沙星微丸制备：称取处方量的西他沙星主药和辅料按等量递加原则混合均匀，加入处方量的30%的乙醇溶液，充分搅拌均匀后放入双螺杆挤出机，孔板直径为0.4～0.5mm；挤出得到的长条状物料收集在滚圆机中，调节滚圆机于合适转速使其切断并滚圆物料，从而制备得到大小符合要求的西他沙星微丸，并将滚圆后的丸芯放入干燥箱中，烘干温度为60～70℃，时间2小时，得到干燥后的含药微丸。

（2）西他沙星片的制备：将上述含药微丸和处方量的直压型的微晶纤维素混合均匀后，直接压片即得成品。

实施例3西他沙星片剂

处方3：

（1）丸芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星无水物	50g（以西他沙星计）
甘露醇	35g
		羧甲基淀粉钠	5g
羟丙甲基纤维素	10g
		25%乙醇溶液	100g
	制成1000粒

（2）片芯处方

材料名称	用量
		微晶纤维素	350g
乳糖	100g
			制成1000片

制备工艺

（1）西他沙星微丸制备：称取处方量的西他沙星主药和辅料按等量递加原则混合均匀，加入处方量的25%的乙醇溶液，充分搅拌均匀后放入双螺杆挤出机，孔板直径为0.4～0.5mm；挤出得到的长条状物料收集在滚圆机中，调节滚圆机于合适转速使其切断并滚圆物料，从而制备得到大小符合要求的西他沙星微丸，并将滚圆后的丸芯放入干燥箱中，烘干温度为60～70℃，时间2小时，得到干燥后的含药微丸。

实施例4西他沙星片剂

处方4：

（1）丸芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星无水物	50g（以西他沙星计）
乳糖	35g
		羧甲基淀粉钠	5g
聚维酮	10g
		20%乙醇溶液	100g
	制成1000粒

（2）片芯处方

材料名称	用量
		微晶纤维素	350g
乳糖	150g
			制成1000片

制备工艺

实施例5西他沙星片剂

处方5：

（1）丸芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星盐酸盐	50g（以西他沙星计）
糊精	40g
		交联聚维酮	5g
聚维酮	5g
		25%乙醇溶液	100g
	制成1000粒

（2）片芯处方

材料名称	用量
		微晶纤维素	400g
乳糖	100g
			制成1000片

制备工艺

对比例1现有技术制备的西他沙星片剂

（一）片芯处方：

原、辅料名称	用量
		西他沙星一水合物	53.3g（按无水物计为50g）
微晶纤维素	40.0g
		乳糖	40.0g
羧甲基淀粉钠	20.0g
		硬脂酸镁	2.0g
5%聚维酮（PVPK30）水溶液	适量
			制成1000片

（二）包衣处方：

材料名称	用量
		胃溶型薄膜包衣粉	4.8g
80%的乙醇溶液	约55.2g

制成约8%浓度的混悬液

制备工艺

片芯制备：

取处方量的西他沙星、微晶纤维素、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀后经100目筛过筛；以5%PVPK30水溶液作润湿剂，20目筛制粒，60℃干燥（干燥失重控制2.0%以下），18目筛整粒；混入处方量的硬脂酸镁，压片即得素片。

包衣制备：

1）将80%的乙醇溶液置搅拌器下匀速搅拌；称取胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入上述溶液中，搅拌使分散均匀，并维持搅拌状态至少60分钟。

2）取片芯，置包衣锅内，调节适宜的转速，鼓热风（进风温度60～80℃），使片芯温度维持40～50℃；控制适宜的喷枪空气压力、雾化压力、扇面控制雾化压力及包衣液流速进行包衣，使最终包衣增重约为3.0%，得到西他沙星片剂。

实施例6本发明制备的西他沙星片剂与市售商品以及对比例1制得的西他沙星片剂对比

下述实验中的高效液相色谱方法为：参照高效液相色谱法试验(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱，以乙腈-（0.05mol/L磷酸氢二钾和0.05mol/L醋酸铵，稀磷酸调pH至2.2）=25：75为流动相A，乙腈为流动相B，按下列方式进行梯度洗脱，检测波长为286nm，所使用仪器及型号：SHIMADZU LC-2010AHT。

时间	流动相A	流动相B
			0	100%	0%
10	100%	0%
			30	45%	55%
60	45%	55%

（一）按照《中华人民共和国药典（2010版）》的方法考察上述片剂，

0天检测结果均符合规定，具体结果如下表：

（二）按照《中华人民共和国药典（2010版）》的方法考察上述片剂的加速稳定性，结果均符合规定，具体结果如下表：

（三）按照《中华人民共和国药典（2010版）》的方法对上述片剂进行光稳定性对比

取供试品置于低温光照箱中，设定照度4500±500lux，温度20℃，10天后取样测定西他沙星有关物质变化情况，采取面积归一化法计算含量，其液相图谱数据汇总如下表：

由上表结果可知，在光照下，实施例1制得的西他沙星片剂的杂质个数少于对比例1和市售商品，实施例1制得的西他沙星片剂的总杂质含量也少于对比例1和市售商品，因此实施例1制得的样品表现出相对较好的光照稳定性。

（四）按照《中华人民共和国药典（2010版）》的方法对上述的片剂进行释放速率对比

西他沙星片在0.1mol/L盐酸溶液和pH3.8醋酸盐缓冲液介质条件下均能快速溶出；在水和pH6.8磷酸盐缓冲液介质条件下的溶出速率均较慢。因此为了比较本方案在溶出度上的优势，特别比较了水介质条件下的溶出曲线。

试验方法：参照中国药典2010版二部附录X C，以第二法（桨法）作为测定方法，以900ml水作溶出介质，取等量实施例1制品、对比例1制品和市售商品，以50r/min作为转速条件，于10min、15min、30min、45min、60min、90min取样各10ml（同时补加等量等温的溶出介质），微孔滤膜（0.8μm）滤过；弃去初滤液，精密量取续滤液3ml至25ml量瓶，加相应溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取西他沙星对照品适量，用相应的溶出介质制成每1ml约含5μg的溶液（加少量甲醇助溶），摇匀，作为对照品溶液。于288nm波长处测定吸收度，计算出每片在不同时间的溶出量。根据测得值，绘制各自的溶出曲线。

由图1可知，本发明制备的片剂的溶出速率大于对比例制备的片剂和市售片剂，更适用于临床使用。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种西他沙星片剂，该片剂的组成如下：

（i）粒径为34～40目的含药微丸，所述的含药微丸是由西他沙星或其药学上可接受的盐、微丸辅料以及乙醇水溶液制成的；

2.根据权利要求1所述的西他沙星片剂，其中，所述的微丸辅料基本上是由填充剂、崩解剂和粘合剂组成。

3.根据权利要求2所述的西他沙星片剂，其中，所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、蔗糖和微晶纤维素中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代的羟丙基纤维素中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚维酮中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的西他沙星片剂，其中，填充剂为蔗糖；崩解剂为羧甲基淀粉钠；粘合剂为聚维酮。

5.根据权利要求1所述的西他沙星片剂，其中，所述的乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为1～50%；进一步优选地，为20～30%。

6.根据权利要求1所述的西他沙星片剂，其中，所述压片辅料为直压型的压片辅料，选自直压型微晶纤维素、乳糖，或二者的混合物。

7.权利要求1至6中任一权利要求所述的西他沙星片剂的制备方法，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述的制软材用到的乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为1～50%。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述的制软材用到的乙醇水溶液中乙醇的重量百分含量为20～30%。