CN103494785A - 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。本发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。

Description

一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年默沙东公司的孟鲁司特钠薄膜衣片获得美国FDA批准上市，至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠咀嚼片更适用儿童哮喘及过敏性鼻炎患者使用。

公开号为CN101365450A的中国专利，公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。公开号为CN101773481A的专利，公布了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。上述两篇专利均未涉及孟鲁司特钠咀嚼片的溶出情况。公开号为CN103239450A的专利，通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。已检索到的绝大多数专利，是通过对孟鲁司特钠咀嚼片的辅料进行调整或添加附加剂的方式以提高制剂稳定性或溶出。

发明内容

本发明研究发现，只需将配制粘合剂的溶剂由95%乙醇改为无水乙醇，孟鲁司特钠咀嚼片的崩解速度和体外溶出度就能显著提高，且在不同介质中均能实现与原研对照药品顺尔宁相似的溶出行为，确保了与原研产品的生物等效性。

本发明采用的制备方法，工艺简单，成本低，质量可控，易于工业化生产，制备出的片剂外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。

具体地，本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片由以下组合物组成：孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂。所述黏合剂为采用无水乙醇作为溶剂配制的质量百分数为5%的羟丙基纤维素溶液。

本发明所述的稀释剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、果糖中的一种或多种，优选地，稀释剂为甘露醇及微晶纤维素两种。

本发明所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选地，崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，更优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

润滑剂为硬脂酸镁；甜味剂为阿司帕坦；矫味剂为草莓香精；着色剂为氧化铁红。甜味剂与矫味剂的添加有效改善了产品的口感，提高了本品的适用人群儿童哮喘及过敏性鼻炎患者的顺应性。着色剂的添加除了改善外观提高顺应性外，还起到一定的遮光作用，减少降解产物的生成。

更进一步优选地，上述的孟鲁司特钠咀嚼片各组分及其按照重量份数的配比为：

孟鲁司特钠 4-6份；

甘露醇 50-220份；

微晶纤维素 30-200份；

交联羧甲基纤维素钠 10-30份；

羟丙基纤维素 2-20份；

硬脂酸镁 1-5份；

红氧化铁 0.5-5份；

阿司帕坦 0.1-5份；

草莓香精 0.1-5份。

本发明所述的孟鲁司特钠咀嚼片制备工艺是将黏合剂用无水乙醇为溶剂进行配制后与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。

本发明所述的孟鲁司特钠咀嚼片制备方法包括以下步骤：

称量如上述重量份的原料，取原料中的羟丙基纤维素加入无水乙醇，搅拌至溶解完全，配制成5%黏合剂溶液；

取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀，加入上述配制成的5%黏合剂乙醇溶液湿法制粒，用20目筛整粒，湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1小时，干燥颗粒用20目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min，用旋转式压片机压成片剂。

本发明所述的孟鲁司特钠咀嚼片制备工艺中，作为配制黏合剂的溶剂为药用无水乙醇。所制得的片剂崩解时间小于40秒，30min溶出度达95%以上，均较以含水溶剂（包括药用95%乙醇）配制粘合剂进行湿法制粒所制备的片剂佳。

附图说明

图1为参照例、实施例1及顺尔宁在0.5%SDS中的溶出曲线比较图；

图2为实施例1及顺尔宁在水中的溶出曲线比较图；

图3为实施例1及顺尔宁在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较图；

图4为实施例1及顺尔宁在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线比较图。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。

参照例

孟鲁司特钠咀嚼片的处方及其制备；

孟鲁司特钠 5.2g；

甘露醇 220g；

微晶纤维素 50g；

交联羧甲基纤维素钠 20g；

羟丙基纤维素溶液 5g；

硬脂酸镁 3g；

红氧化铁 1g；

阿司帕坦 0.5g；

草莓香精 0.5g。

制备工艺如下：（制备过程应避光操作）

取羟丙基纤维素，加入95%药用乙醇，搅拌溶解，配制成5%黏合剂溶液。

取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀。加入已配制的5%黏合剂乙醇溶液湿法制粒，用20目筛整粒。湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1小时。干燥颗粒用20目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min。用旋转式压片机压成片剂。

实施例1

处方组成同参照例。

具体制备方法，除在黏合剂配制过程改用药用无水乙醇进行外，其余制备过程同参照例一致。

实施例2

崩解时间的测定

取参照例、实施例1及市售品顺尔宁（批号：100101）样品各6片，参照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）测定孟鲁司特钠咀嚼片的崩解时间。

表1崩解时间检测结果

由表1可知，采用95%乙醇为溶剂的样品，崩解时间较长。

实施例3

溶出度的测定

避光操作。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法），以0.5%十二烷基硫酸钠水溶液、水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液200ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于2、5、10、15、30、45分钟取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。依照含量测定项下的方法测定，分别取参照例、实施例1样品各6片计算各取样点的溶出量，并与对照样品顺尔宁（5mg，批号：100101）进行比较。

含量的测定

照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录ⅤD）。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25mmol/L醋酸铵溶液-乙腈（25:75，按0.02%加入十二烷基硫酸钠，用氨水调pH值至8.0）作为流动相；检测波长为270nm。理论板数按孟鲁司特计应不低于2000，孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。

测定法避光操作。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于孟鲁司特5mg），置25ml量瓶中，加流动相适量，超声5分钟，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

表2在0.5%SDS溶出介质中溶出度的检测结果

样品	2min	5min	10min	15min	30min	45min
							实施例1（%）	60	93	95	96	96	96
参照例（%）	15	29	35	36	41	45
							顺尔宁（100101）	35	88	93	94	95	95

由表2可知，采用无水乙醇为溶剂的样品，在5min时溶出量达到85%以上，而采用95%乙醇为溶剂的样品溶出量低于50%，可见溶剂中的水分对孟鲁司特钠咀嚼片体外溶出的影响甚大。其结果如图1所示。

表3在水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出结果

由表3可知，实施例1与对照样品顺尔宁（批号：100101）在不同溶出介质中，两者的溶出行为均相似。

实施例4

孟鲁司特钠咀嚼片的处方及其制备；

处方1：

孟鲁司特钠 4g；

甘露醇 50g；

微晶纤维素 30g；

交联羧甲基纤维素钠 10g；

羟丙基纤维素溶液 2g；

硬脂酸镁 1g；

红氧化铁 0.5g；

阿司帕坦 0.1g；

草莓香精 0.1g。

处方2

孟鲁司特钠 6g；

甘露醇 220g；

微晶纤维素 200g；

交联羧甲基纤维素钠 30g；

羟丙基纤维素溶液 20g；

硬脂酸镁 5g；

红氧化铁 5g；

阿司帕坦 5g；

草莓香精 5g。

制备工艺如下：（制备过程应避光操作）

取羟丙基纤维素，加入药用无水乙醇，搅拌溶解，配制成5%黏合剂溶液。

取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀。加入已配制的5%黏合剂乙醇溶液湿法制粒，用20目筛整粒。湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1小时。干燥颗粒用20目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min。用旋转式压片机压成片剂。

上述处方1和处方2所制得的片剂崩解时间小于40秒，30min溶出度达95%以上，均较以含水溶剂（包括药用95%乙醇）配制粘合剂进行湿法制粒所制备的片剂佳。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，它由以下重量份的原料制成：孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂，所述黏合剂为采用无水乙醇作为溶剂配制的质量百分数为5%的羟丙基纤维素溶液。

2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述稀释剂为乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、果糖中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁；所述甜味剂为阿司帕坦；所述矫味剂为草莓香精；所述着色剂为氧化铁红。

5.权利要求1所述孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，它由以下重量份的原料制成：

孟鲁司特钠 4-6份；

甘露醇 50-220份；

微晶纤维素 30-200份；

交联羧甲基纤维素钠 10-30份；

羟丙基纤维素 2-20份；

硬脂酸镁 1-5份；

红氧化铁 0.5-5份；

阿司帕坦 0.1-5份；

草莓香精 0.1-5份。

6.一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

称量如权利要求5所述重量份的原料，取原料中的羟丙基纤维素加入无水乙醇，搅拌至溶解完全，配制成5%黏合剂溶液；

取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀，加入上述配制成的5%黏合剂溶液湿法制粒，用20目筛整粒，湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1小时，干燥颗粒用20目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min，用旋转式压片机压成片剂。

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