CN104971066A - 一种含有伐地那非的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有伐地那非的药物组合物及其制备方法，用于男性性功能障碍的治疗，属于药学领域。本发明将伐地那非与微量元素锌进行合理组合，并加入药学上可接受的辅料，如保湿剂、成膜材料、填充剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂等，制成多种口服剂型，如口服膜剂、咀嚼片和口服溶液等以供临床应用。

Description

一种含有伐地那非的药物组合物及其制备方法

技术领域

 本发明属于药学领域，涉及一种含有伐地那非的药物组合物及其制备方法。

背景技术

一般而言，男性性功能障碍是指男性在性欲、阴茎勃起、性交、性高潮、射精等性活动的五个阶段中，其中某个阶段或几个阶段或整个阶段发生异常而影响性活动正常进行。最多见的男性性功能障碍是阴茎勃起和射精异常。患有此类疾病的患者往往精神压力很大、自尊心和意志力受到非常大的伤害，因此容易造成夫妻感情不和睦、家庭破裂进而影响社会的稳定，己引起国际医疗界的高度重视。

伐地那非（Tadalafi1）是一种强效、高选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，由德国拜耳医药保健有限公司研制开发用于治疗男性勃起功能障碍（ED）， 其通过特异性抑制PDE-5的活性，使阴茎内的海绵体平滑肌细胞松弛，从而增加血液关注量，增强或延长阴茎的勃起，以达到治疗效果。伐地那非是迄今为止上市的治疗ED的药物中起效最快的品种，上市后在临床应用中发现其在治疗早泄等射精功能障碍方面也有一定的疗效。

锌是一种人体内必须的微量元素，研究表明锌在动物体内不仅参与DNA、RNA、蛋白质、糖类、脂类、维生素、矿物质的代谢，还与胰岛素、胰高血糖素、前列腺素、性激素等的功能和活性有关 。在男性体内，锌主要分布在睾丸、附睾和前列腺及精液中，尤以精液中锌含量最高，可达到血浆中含量的100倍以上。另外，锌是垂体促性腺激素和睾丸间质细胞合成雄激素不可缺少的物质，还并可调节雄激素代谢，从而影响睾丸发育和精子发生。研究表明，缺锌时生精小管萎缩、变性，管壁变薄、塌陷、受损，生殖细胞数减少，精子生成受阻乃至停止 ，睾丸间质细胞数量减少。可见，锌与男性性功能密切相关，并且可以在治疗男性性功能障碍中与伐地那非起到协同作用。

经专利和科技文献的检索，尚未见伐地那非与微量元素锌组成的复方制剂的相关报道。

本发明意在提供一种由伐地那非和微量元素锌组成的新的复方制剂，用于治疗男性性功能障碍，两者协同使用要比单独使用效果更佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伐地那非与微量元素锌组成的复方制剂，用于治疗男性性功能障碍。本发明为口服制剂，方便患者服用。

本发明的复方制剂，包括伐地那非、微量元素锌及保湿剂、成膜材料、填充剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂等药学上可接受的辅料。

本发明的复方制剂，其中伐地那非可以是其盐酸盐，也可以是其其他药学上可接受的盐，优选盐酸伐地那非；微量元素锌的来源可以是其药学上可接受的盐，优选葡萄糖酸锌。

本发明的复方制剂，其中伐地那非和微量元素锌两种活性成分的重量比为5～20:0.5～3（W/W）。

本发明的复方制剂为口服制剂，优选剂型为口腔速溶膜、咀嚼片和口服液。

本发明的口腔速溶膜的配方组成如下：

成分	用量/（单位：g，1000片量）
		伐地那非	5～20
锌	0.5～3
		保湿剂	3～10
填充剂	7～11
		成膜材料	10～15
甜味剂	1～2
		芳香剂	适量
水	适量

其中所述的保湿剂包括但不限于聚乙二醇、甘油和丙二醇。

所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素和乳糖、预胶化淀粉和羧甲基纤维素钠以及甘露醇和糊精的任一组合。

所述的成膜材料包括但不限于聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚维酮和羟丙甲基纤维素。

所述的甜味剂包括但不限于甜菊糖、甘草甜素和三氯蔗糖。

本发明的咀嚼片的配方组成如下：

成分	用量/（单位：g，1000片量）
		伐地那非	5～20
锌	0.5～3
		填充剂	265～320
粘合剂	10～20
		崩解剂	8～12
润滑剂	10～15
		甜味剂	5～10
芳香剂	适量

其中所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素和木糖醇、麦芽糊精和赤藓糖醇、β-环糊精和山梨醇以及预胶化淀粉和甘露醇的任一组合。

所述的粘合剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。

所述的崩解剂包括但不限于交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。

所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和氢化蓖麻油中的一种或两种组合。

所述的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘草甜素和甜菊糖。

本发明的口服液的配方组成如下：

成分	用量/（单位：g；10mL/瓶，1000瓶量）
		伐地那非	5～20
葡萄糖酸锌	10～20
		填充剂	4000～6000
甜味剂	1～1.5
		稳定剂	5～10
芳香剂	适量
		水	适量

其中所述的填充剂包括但不限于木糖醇、甘露醇和单糖浆。

所述的甜味剂包括但不限于甘草甜素、阿斯巴甜和三氯蔗糖。

所述的稳定剂包括但不限于枸橼酸钠、尼泊金乙酯和甘草酸二钾。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

所述口腔速溶膜的制备方法：

实施例1

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	5
葡萄糖酸锌	10
		聚乙二醇	3
聚乙烯醇聚乙二醇共聚物	10
		微晶纤维素	6
乳糖	5
		甜菊糖	2
柠檬香精	2
		纯化水	100

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非和葡萄糖酸锌用聚乙二醇润湿，加入聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、微晶纤维素、乳糖、甜菊糖和水，搅拌均匀后放置至溶胀完全；

（3）加入香精，搅拌均匀；

（4）涂膜，干燥，脱膜即得。

实施例2

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	10
乳酸锌	10
		甘油	5
聚维酮	15
		预胶化淀粉	8
羧甲基纤维素钠	2
		甘草甜素	1
清凉香精	2
		纯化水	100

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非和乳酸锌用甘油润湿，加入聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、甘草甜素和水，搅拌均匀后放置至溶胀完全；

（3）加入香精，搅拌均匀；

（4）涂膜，干燥，脱膜即得。

实施例3

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	15
枸橼酸锌	2
		丙二醇	10
羟丙甲基纤维素	10
		甘露醇	4
糊精	3
		三氯蔗糖	1
苹果香精	2
		纯化水	100

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非和枸橼酸锌用丙二醇润湿，加入羟丙甲基纤维素、甘露醇、糊精、三氯蔗糖和水，搅拌均匀后放置至溶胀完全；

（3）加入香精，搅拌均匀；

（4）涂膜，干燥，脱膜即得。

产品溶化时限的测定方法：分别取实施例1-4制备的供试品6片药膜，分别采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录X A）测定，各片药膜均应在3分钟内全部溶解并通过筛网。

试食实验的方法：由5名健康志愿者试食复方口腔速溶膜，每人服用一片，在不喝水的情况下，记录放入口腔后的溶化时间，并对口感进行评价，评分标准为：0分：无苦味，口感优良，1分：有轻微口味，口感良好，2分：苦味较明显，口感一般，3分：有强烈苦味，口感差，具体的结果（平均值）详见下表。

实施例编号	1	2	3
				口感评分（分）	0	0	0
口腔溶化时限（秒）	32	37	30

所述咀嚼片的制备方法：

实施例4

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	5
葡萄糖酸锌	12
		微晶纤维素	200
木糖醇	65
		三氯蔗糖	5
淀粉	20
		交联聚维酮	8
苹果香精	5
		硬脂酸镁	10

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、葡萄糖酸锌、微晶纤维素、木糖醇、交联聚维酮、三氯蔗糖混合均匀后，加淀粉浆制软材；

（3）制粒、干燥；

（4）整粒后再加入香精、硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例5

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	10
甘氨酸锌	9
		赤藓糖醇	40
麦芽糊精	250
		阿斯巴甜	6
甲基纤维素	15
		低取代羟丙基纤维素	10
葡萄香精	5
		微粉硅胶	10
硬脂酸镁	5

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、甘氨酸锌、麦芽糊精、赤藓糖醇、阿司帕坦、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素混合均匀后，加水制软材；

（3）制粒、干燥；

（4）整粒后再加入香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例6

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	20
枸橼酸锌	5
		β-环糊精	200
山梨醇	100
		甘草甜素	10
羟丙甲基纤维素	15
		羧甲基淀粉钠	12
柠檬香精	5
		氢化蓖麻油	10

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、枸橼酸锌、β-环糊精、山梨醇、甘草甜素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水制软材；

（3）制粒、干燥；

（4）整粒后再加入香精、氢化蓖麻油混合均匀，压片即得。

实施例7

处方（1000片量）：

成分	用量/g
		伐地那非	20
乳酸锌	6
		预胶化淀粉	200
甘露醇	120
		甜菊糖	5
羧甲基纤维素钠	10
		交联羧甲基纤维素钠	8
柠檬香精	5
		微粉硅胶	10
滑石粉	5

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、乳酸锌、甘露醇、甜菊糖、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加水制软材；

（3）制粒、干燥；

（4）整粒后再加入香精、微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片即得。

按实施例4～7制备的咀嚼片均外观光滑，硬度适中，且口感良好。

所述口服液的制备方法：

实施例8

处方（10mL/瓶，共计1000瓶）：

成分	用量/g
		伐地那非	5
乳酸锌	10
		木糖醇	4000
菠萝香精	5
		枸橼酸钠	10
甘草甜素	1
		纯化水	适量

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、乳酸锌加适量水溶解；

（3）再加入木糖醇、甘草甜素、香精和枸橼酸钠搅拌均匀，过滤；

（4）调节pH至6～8，补齐水量，搅匀即得。

实施例9

处方（10mL/瓶，共计1000瓶）：

成分	用量/g
		伐地那非	10
甘氨酸锌	5
		甘露醇	5000
柠檬香精	5
		尼泊金乙酯	5
阿斯巴甜	1.5
		纯化水	适量

制备工艺：

（1）按上述处方称取各原辅料；

（2）将伐地那非、甘氨酸锌加适量水溶解；

（3）再加入甘露醇、阿斯巴甜、香精和尼泊金乙酯搅拌均匀，过滤；

（4）调节pH至6～8，补齐水量，搅匀即得。

实施例10

处方（10mL/瓶，共计1000瓶）：

成分	用量/g
		伐地那非	20
葡萄糖酸锌	20
		单糖浆	6000
甜橙香精	5
		甘草酸二钾	10
三氯蔗糖	1
		纯化水	适量

制备工艺：

（2）将伐地那非、葡萄糖酸锌加适量水溶解；

（3）再加入单糖浆、三氯蔗糖、香精和甘草酸二钾搅拌均匀，过滤；

（4）调节pH至6～8，补齐水量，搅匀即得。

按实施例8～10制备的口服液均为澄清溶液，且口感良好。

Claims (9)

1.一种含有伐地那非的药物组合物，其特征在于：所述的组合物以伐地那非和微量元素锌作为药物活性成分，其中伐地那非与微量元素两种活性成分的重量比为5～20:0.5～3（W/W）。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的伐地那非可以是其盐酸盐，也可以是其药学上可接受的盐，其中优选盐酸伐地那非；所述的微量元素锌的来源可以是其药学上可接受的盐，优选葡萄糖酸锌。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：是由伐地那非、微量元素锌及保湿剂、成膜材料、填充剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂等药学上可接受的辅料组成的。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：是任何口服制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：可以是口腔速溶膜、咀嚼片等固体制剂和口服液。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的口腔速溶膜的配方组成如下：

成分 用量/（单位：g，1000片量） 伐地那非 5～20 锌 0.5～3 保湿剂 3～10 填充剂 7～11 成膜材料 10～15 甜味剂 1～2 芳香剂 适量 水 适量

其中所述的保湿剂包括但不限于聚乙二醇、甘油和丙二醇；所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素和乳糖、预胶化淀粉和羧甲基纤维素钠以及甘露醇和糊精的任一组合；所述的成膜材料包括但不限于聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚维酮和羟丙甲基纤维素；所述的甜味剂包括但不限于甜菊糖、甘草甜素和三氯蔗糖。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的咀嚼片的配方组成如下：

成分 用量/（单位：g，1000片量） 伐地那非 5～20 锌 0.5～3 填充剂 265～320 粘合剂 10～20 崩解剂 8～12 润滑剂 10～15 甜味剂 5～10 芳香剂 适量

其中所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素和木糖醇、麦芽糊精和赤藓糖醇、β-环糊精和山梨醇以及预胶化淀粉和甘露醇的任一组合；所述的粘合剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；所述的崩解剂包括但不限于交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠；所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和氢化蓖麻油中的一种或两种组合；所述的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘草甜素和甜菊糖。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的口服液的配方组成如下：

成分 用量/（单位：g；10mL/瓶，1000瓶量） 伐地那非 5～20 锌 0.5～3 填充剂 4000～6000 甜味剂 1～1.5 稳定剂 5～10 芳香剂 适量 水 适量

其中所述的填充剂包括但不限于木糖醇、甘露醇和单糖浆；所述的甜味剂包括但不限于甘草甜素、阿斯巴甜和三氯蔗糖；所述的稳定剂包括但不限于枸橼酸钠、尼泊金乙酯和甘草酸二钾。

9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗男性性功能障碍中的用途。