JPH04502758A - 経口投与のためのｎ―アセチルグルコサミン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与のためのＮ−アセチルグルコサミン製剤人及びを椎動物の関節は、はな はだ強くて変動的な、一部は文明に原因する一方的な負荷にさらされる。関節面 に沿ったすこぶる滑らかな骨の表面、滑液の卓越した潤滑性、及び弾性的でしか も強度の機械的負荷に耐える軟骨と靭帯が、とりわけ若年時には完全な関節機能 を保証する。既に中年期には、最も負担の大きな関節、膝、臀部、を椎に退行性 変化過程が観察され、多くの場合臨床的に著しい苦痛をもたらす。このような変 化は、当初はとりわけ滑液と軟骨の質に関係し、その後の段階で骨自体の粗面化 と麿爛が認められる。疼痛と運動能力の制限、遂には関節の完全な硬直がその結 末である。

関節損傷過程が多くの外的影響により強められることがある。重い荷物の運搬、 悪い姿勢、完全な運動不足、過度のスポーツ等々である。更に誤った栄養、代謝 疾患、感染症、リューマチ病等が退行性関節疾患の急速な進行に関与し、又はこ れを発症させることがある。高年期には同様の苦痛を免れる人はほとんどいない 。

退行性関節変化の治療の問題は多様である。即ち発病が認識されない。最初の苦 痛が現れたときに既に、まだ可逆的な病変であることはまずない。原因は様々で あって、軟骨の変化やその他の病理的過程の機構がたいてい不明である。根治療 法が可能であるのはまれであり、又は開始が遅すぎる。

疼痛を伴い、一部では炎症も生じた症状の治療は、非ステロイド系消炎剤、例え ばインドメタシンを用い、又はコルチコイドにより専ら対症的に行なうことが多 い。

いずれの種類の治療薬も重大な副作用を生じるから、なるべく使用を少くしなけ ればならない。しかも、非ステロイド系消炎剤及びコルチコイドを使用するとき は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）の代謝を分解促進方向に変位させる危険 がある。従って、疾患の症候例えば関節の疼痛及び運動不能の一時的鎮静の利点 の一方で、他の危険と並んで疼痛の原因である退行過程を促進する恐れがある。

これに対して、グリコサミノグリカン即ちＧＡＧｓの構成単位の前駆体であるグ ルコサミンは、原因療法効果を発揮することが古くから知られている。この効果 は、一方では当該構成単位をＧＡＧｓに組み入れることに基づき、他方では合成 の前駆体の濃度を高めることによってＧＡＧｓの新規合成を刺激することによる ものである。

こうして、疾患の原因となる代謝過程に好都合な影響を与えると共に、疾患の根 底にある退行過程の治癒又は少くとも抑制に寄与することが可能になる。

ところが、最後に述べた原因療法のために利用可能な薬物もやはり理想的ではな い。

生物学的材料から分離したＧＡＧｓは、複雑な天然産物であるという欠点がある 。即ち、すこぶる定義しにくく又はほとんど明確に定義されない。十分な生物学 的有用性を保証するために非経口的投与が必要であるが、他方では長期治療の場 合は望ましくない。それと共に、必ずアナフィラキシ−反応の危険がある。濃縮 液の限られた溶解度と高い粘度のために、望ましい高い用量の投与が困難になる 。

天然ＧＡＧ　ｓの代わりに、硫酸グルコサミンも経口、筋肉内及び関節内投与さ れ良好な治療成績が挙げられている。硫酸グルコサミンは、同一性、純度及び安 定性に関して明確に定義し得る化合物であるという大きな利点がある。硫酸グル コサミンは、低分子天然物質としてアレルギーを引き起こさないし、必要な用量 でほとんど中毒作用が予想されない。他方、例えばオブフエルマン・アルツナイ ミッテル社、５０６０ベルギツシユ・グラドパツバ２　（Ｏｐｆｅｒｍａｎｎ− Ａｒｚｎｅｌｍｉｔｔｅｌｓ　５０６０　Ｂｅｒｇｉｓｃｈ　Ｇｌａｄｂａｃｈ 　２）の基礎情報ドナ（Ｄｏｎａ）■２００−３から読み取れるように、硫酸グ ルコサミンにも重大な欠点がある。

即ち、経口的適用形態は明らかに静脈又は筋肉注射よりはるかに効果が低い。５ ２５０ｍｇの経口的過用量が推奨されるが、これに対して非経口的には１２００ ｍｇしか必要でない。効果が高い注射製剤は生理的ｐＨ値の溶液で十分に安定で ないので、酸性ｐＨ値で調合、貯蔵及び供給され、使用前に医師が中和しなけれ ばならない。

この目的のために、硫酸グルコサミン溶液に緩衝溶液を加える。高い用量と濃度 が必要な場合は、硫酸グルコサミン溶液と緩衝液が全体として血液に比して高い 浸透圧を有するから、局部知覚麻酔薬としてリドカインを更に添加しなければな らない。この添加によって初めて関節注射の痛みが十分に少くなる。

経口投与したグルコサミンの過少な効果と少い化学的安定性の欠点を防止するた めに、特殊な塩及び塩混合物が使用されている。例えば、硫酸塩とヨウ化水素酸 塩の混合物を使用することによって、グルコサミンの効果を幾らか改善すること ができる（ロヴアキ（Ｒｏｖａｋｉ）　１９６１ｉ１年、米国特許第３８８３０ ７６号）。セニンら（Ｓｅｎｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）は１９８１年に、特に吸湿性 が少く、十分に安定であるといわれるＮａＣ１と硫酸グルコサミンの特殊な混晶 を作った（ドイツ特許出願公開第３２１５８４４Ａ１号）。ところが味がすこぶ る苦いとのことである。

グルコサミン塩による安定性問題を克服するため、ロヴアキらは１９６８年に例 えばＮ−アセチルグルコサミンを使用することを提案した（米国特許第３Ｈ７８ ５２号、ドイツ特許第１７９２３４６０３号）。効果を高めるために、ａ）注射 のために水溶液を選択し及び／又はｂ）Ｎ−アセチルグルコサミンに塩Ｎａ２Ｓ Ｏ４及びＮａＪを加えた。

マイスナー（Ｍｅｉｓｎｅｒ）は１９８５年に、退行性炎症疾患の予防又は治療 のため、Ｎ−アセチルグルコサミンを含むアミノ糖類の経口投与の十分な効果を 挙げるために、３種類の異なる物質を推奨した（米国特許第４８４７４５３号） すこぶる高い需要に拘らず、退行性及び／又は炎症性関節疾患又はその他の結合 及び支持組織の疾患の治療のための最適の薬物がこれまで入手不能であることは 明瞭である。

この種の疾患の治療のためのアミノ糖の使用は大きな利点をもたらす。なぜなら 、アミノ糖はコルチコイドや慣用の非ステロイド系消炎剤と異なり、ゲルコサミ ノグリカン合成を促進する専ら同化作用性の効果を発揮するからである。これは 明確に定義され、抗原性がなく、相容性が優れた物質である。グルコサミンの代 わりにＮ−アセチルグルコサミンを使用すれば、長時間貯蔵の場合に安定性の問 題がほとんどない。

しかし、患者が自分でたやすく適用できる製剤の単一の作用物質として使用する ために十分に効果的な形のアミノ糖はまだない。

注射形態は長期治療にとって望ましくない。医師の頻繁な、従ってすこぶる高価 な往診を必要とするからである。しかも、注射製剤はそれ自体高価であり、患者 にとって不快である。

数種の作用物質の併用もまた、以下の理由で望ましくない。

ａ）長時間貯蔵の条件で各個別成分の安定性を保証するのは困難である。

ｂ）多くの国の保健当局は、併合製剤の許可に際して当然の理由からすこぶる厳 格に振舞う。例えば、併合製剤の各個別内容物質が有効であること、しばしばそ の上更に個別成分の特定の量的比率の一定の組合せに特別の利点があることの証 明が要求される。３種類以上の作用物質の併用に対してこの証明を行なうことは まず無理である。

アミノ糖の中でＮ−アセチルグルコサミンは、安定であって、少くとも非経口的 投与により退行性関節疾患に対して疑いなく有効であるという利点がある。

ところが、特別の服用方式により、経口的投与でもＮ−アセチルグルコサミンの 効果が高められることが判明した。Ｎ−アセチルグルコサミンは、グルコサミン と異って味が意外に良く、純甘味があまり強くない。比較的高い分子量と分子の すこぶる親水性の性質に拘らず、既に口腔内で作用物質の一部が吸収される。こ のため、全身循環系に到達する前に腸粘膜や肝臓で分解することが回避される。

その結果、経口服用の場合、なるべく長時間口腟内に保持し、粘膜と接触させれ ば、Ｎ−アセチルグルコサミンがかなり良く生物的に利用可能となり、有効であ る。これはすこぶる簡単に達成することができる。

粉末又は顆粒状のＮ−アセチルグルコサミンを服用するときに、液体で直ちに流 し込まなければ、既に一部を口腔内で吸収することができる。

固定用量を含むしゃぶり錠剤又は咀しやく材料の添加物としての服用は大変快適 である。良好な効果、好ましい味覚や、面倒な静脈注射形態及び大きな錠剤の囁 下そのものを回避できることにより、新規な適用形態を退行性関節疾患の長期治 療のための理想的な手段とすることができる。Ｎ−アセチルグルコサミンは相容 性がすこぶる良好であり、代謝におけるこの天然物質の分解は老年患者の不利な 前提条件下でも何ら問題がないことに別の利点が認められる。

口膣投与のためのＮ−アセチルグルコサミンは５０Ｂないし１０００ｍｇの一日 量で使用することができる。

相容性が大変良いのでそれ以上の用量が可能であり、２００ｍｇ−６００ｍｇ／ １日が好ましい。

毎日数回服用の場合は一回量が１０ｍｇないし５００ｍｇのＮ−アセチルグルコ サミンを含むことが可能で、５０ｍｇないし２５０ｍｇが好ましい。

作用物質を既に口内で放出し、Ｎ−アセチルグルコサミンの快適な味を悪化せず 、生理的に不相容性の又は軟度が不快な添加物を含まないすべての調合形態が適 当である。しゃぶる時又は噛む時に作用物質が徐々に遊離すると共にひとりでに 溶解する調合物が好適である。

Ｎ−アセチルグルコサミン自体を適当に調合するか、又は慣用の薬物助剤を添加 することによって、この目的を達成することができる。適当な助剤は、例えば砂 糖及び近縁物質（サッカロース、乳糖、グルコース、マンニット、ソルビット、 果糖等）、膨潤剤（寒天、アラビアゴム、グアー、ゼラチン等）、澱粉、デキス トラン、デキストリン、調味料及び香料（クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、 ハツカ油等）、緩衝塩、可溶化剤である。

剤型としては、粉末、顆粒及び好ましくは錠剤、又はしゃぶり又は噛むためのす べての形態が適している。

実施例 １、しゃぶり錠剤 ２５００ｇのＮ−アセチルグルコサミンを乳糖１０００ｇ及びステアリン酸マグ ネシウム１５ｇと均一に混合し、粒状化し、高圧でプレスして錠剤にする。

錠剤の個別型ｊ１３５１．５ｍｇ １錠当りのＮ−アセチルグルコサミン含量：２５０ＩＩｇ食前服用。１錠を日中 でゆっくり溶解させる。

２、しゃぶり錠剤 ２５００ｇのＮ−アセチルグルコサミンをクエン酸２５０ｇ及びポリビニルピロ リドン１００ｇと均一に混合し、８０％エタノールで僅かに与湿して錠剤にプレ スし、約４０℃で空気流の中で乾燥する。

１錠当りの個別重量的１１７．５ｍｇ １錠当りのＮ−アセチルグルコサミン含量：　１００　ｍ　ｇ朝晩１−３錠を服 用。錠剤を逐次服用し、日中でゆっくり溶解させる。

３、顆粒 ２５００ｇのＮ−アセチルグルコサミンを味覚改善用のアスコルビン酸１００ｇ 、ポリビニルピロリドン１００ｇ及びトウモロコシ澱粉１０００ｇと均一に混合 し、８０％エタノールでかゆ状に掻き混ぜて粒状化し、目開き０．５−１ｍｍの フルイでふるい分ける。

約１００ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンを含む顆粒約１５０　ｍ　ｇを計量コ ツプによりさじで与え、食事時間のしばらく前に日中でゆっくり溶解する。後で 液体で流し込まない。

図の説明 第１図は、２０ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンの水溶液２ｍｌの胃内（経口） 及び口腔内投与の後のハムスターの血漿中濃度を比較したグラフである。

第２図は、２００ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンの水溶液２ｍｌの胃内（経口 ）及び口腔内投与の後のハムスターの血漿中濃度を比較したグラフである。

逮利凌−介 ＦＩＧ、２ 通」使−介 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．関節の並びに結合組織及び支持組織の退行性及び炎症性疾患及び関連疾患の 治療のためのＮ−アセチルグルコサミンの口膣内適用。
2. ２．固形のＮ−アセチルグルコサミンを口膣内に長時間残る粉末、顆粒、錠剤、 弾性又は塑性咀しゃく材料として使用することを特徴とする請求項１に記載のＮ −アセチルグルコサミンの使用。
3. ３．危険のない慣用の調味料；香料；安定化、成形及び放出調節のための薬剤担 体及び助剤を添加してＮ−アセチルグルコサミンを使用することを特徴とする請 求項１又は２の少くとも１つに記載のＮ−アセチルグルコサミンの使用。
4. ４．関節の並びに結合組織及び支持組織の退行性疾患及び関連疾患の治療のため に口膣内で適用される薬物の製造のためのＮ−アセチルグルコサミンの使用。
5. ５．固体、半固体又は液体状のＮ−アセチルグルコサミンを薬理的に危険のない 溶解物質、担体及び／又は助剤と共に使用することを特徴とする請求項４に記載 の薬物の製造のためのＮ−アセチルグルコサミンの使用。