JP4669960B2

JP4669960B2 - 局所麻酔薬を含有する口中用または咽頭部用製剤

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Publication number: JP4669960B2
Application number: JP2004165653A
Authority: JP
Inventors: 賢樹石橋; 英利 ▲浜▼本; 啓子山崎; 英輝横山; 彰彦平田; 尊藤井
Original assignee: 株式会社メドレックス
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2004-06-03
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2024-06-03
Also published as: US20060159632A1; JP2005015479A

Description

本発明は、局所麻酔薬剤を含有する口中用または咽頭部用製剤に関するものである。

ガン治療のための主要な手段の一つとして、化学療法（合成抗ガン剤の投与）を挙げることができる。ところが、ガン細胞は患者自身に由来する正常細胞から悪性化したものであることから、合成抗ガン剤は正常な細胞にもダメージを与える。その結果生じる副作用としては、例えば、悪心，嘔吐，脱毛や白血球減少などがあり、また、難治性の重篤な口内炎が生じることも知られている。

合成抗ガン剤による口内炎は化学療法の初期から生じ、口内乾燥，味覚異常，疼痛などを伴い、患者に精神的或いは肉体的苦痛を与えるのみならず、患者の世話をする医者や介護者など治療関係者にも二次的な負担を与える。また、患者の食欲が奪われることによって栄養状態が悪化し、体力が低下することから化学療法の中断も余儀なくされる場合があり、問題となっている。

そこで、口内炎による苦痛を直接的に緩和するために、局所麻酔薬を利用することが考えられる。局所麻酔薬は、歯科用として口中での使用が既に知られており、また、局所麻酔薬の中でもリドカイン等は、胃カメラ使用時の咽喉部麻酔に用いられている。更に近年、局所麻酔薬であるリドカインをカラギーナンによりゼリー化した製剤が、院内処方で癌患者の口内炎の疼痛緩和に用いられていることも知られている。

しかし、リドカインやパラアミノ安息香酸エチルに代表される局所麻酔薬には耐え難い苦味があり、口中で直接患部に作用させるには強い不快感が伴うため問題となっている。その一方で、口内炎による苦痛を軽減することは、ガン患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を高めるためにも重要である。

そしてガン治療以外でも、胃カメラは一般的な検査でありながらかなりの苦痛を伴うことから、局所麻酔薬による咽頭部の事前処置は不可欠である。ところが、その不快感にもかかわらず、斯かる事前処置では５分もの間にわたり局所麻酔薬を口中に含んだり、咽頭部に作用させるため少量ずつゆっくり薬剤を飲み込むといったことが必要となる。従って、医療現場では、局所麻酔薬の苦味を低減する技術が切望されていた。

ところで、局所麻酔薬は古典的な薬剤であり、既に様々な製剤が知られている。例えば特許文献１には、解熱鎮痛薬と局所麻酔薬を含有する経口用組成物が開示されている。ところが当該製剤における局所麻酔薬は、あくまで解熱鎮痛薬の不快感を改善するために添加されているに過ぎず、製剤中には局所麻酔薬の１〜１００００質量倍もの解熱鎮痛薬（いわゆる、非ステロイド性消炎鎮痛剤）が含まれる。従って、口内炎の痛みを直接軽減する目的においては、胃粘膜の荒れなど様々な副作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤が多量に含まれる製剤を用いることは好ましくない。また、特許文献１の実施例で調製されている液状製剤では局所麻酔薬と共にクエン酸ナトリウムが添加されており、口中や咽頭部で含嗽剤として用いることも考えられなくはない。しかし、これら内服液剤に含まれる局所麻酔薬はおよそ０．０５〜０．３％に過ぎず、この様な小容量では、有効成分として口内炎による苦痛を十分に軽減できるとは考えられない。

特許文献２には、苦味薬剤を含む液体医薬組成物であって味が改善されているものが開示されており、苦味薬剤の例としてリドカインが挙げられており、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを通常用いるとの記載もある。しかし、リドカインは他の薬剤と共に一例として例示されているのみで、これを含む具体的な製剤の開示はなく、もちろんリドカインとクエン酸等との組合せも記載されていない。また、当該製剤で苦味を抑制する成分はポリビニルピロリドン等であり、クエン酸等はｐＨ値の調製や維持のためにのみ用いられているに過ぎない。従って、特許文献２の実施例で添加されているクエン酸等の量はわずかであり、これのみによって苦味薬剤の不快感を抑制できるとは考えられない。更に、当該製剤では嚥下することのみ志向されており、製剤を口中や咽頭部で用いることについては、全く記載も示唆もされていない。

特許文献３には、局所麻酔薬を投与することによる鬱病の治療方法が開示されており、有機弱酸（ORGANIC WEAK ACID COMPONENT）を治療製剤に添加してもよいとの記載もある。しかし、当該製剤は鬱病治療のためのものであるため、口中や咽頭部で口内炎等のために用いる記載は勿論ない。また、添加すべき有機弱酸の量に関する記載もなく、唯一、局所麻酔薬である塩酸プロカイン 100mgに対して、安息香酸 6mg，ピロ亜硫酸カリウム（K₂S₂O₅）5mgおよび第二リン酸ナトリウム（Na₂HPO₄）0.5mgを5ccの水に溶解した製剤（Gerovital H3）が記載されている。ところが、塩酸プロカインのモル数（約0.37mmol）に対して、これら３つの酸のモル数の合計は約0.075mmolであり、この様な少量の酸では、局所麻酔薬の苦味を低減する作用は発揮できないと考えられる。
特開2001-10977号公報（特許請求の範囲，段落[0005]，実施例）特開2000-505093号公報（特許請求の範囲，第11頁，実施例）米国特許第4,041,174号明細書（クレーム1と6，ORGANIC WEAK ACID COMPONENTの説明）

上述した様に、局所麻酔薬を含有する製剤は既に知られているが、口中の口内炎による苦痛を直接緩和する目的のものは存在せず、また、口中や咽頭部で直接用いる場合の不快感が十分に抑制されているものもなかった。

そこで、本発明が解決すべき課題は、抗ガン剤の副作用等による重篤な口内炎の治療または処置や、咽頭部の麻酔等のために口中や咽頭部で用いられる製剤であって、局所麻酔薬を主要な薬効成分とするにもかかわらず、この局所麻酔薬の苦味による不快感が顕著に抑制されているものを提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、経口製剤として局所麻酔薬を一過的に通過させるのではなく、直接口中や咽頭部に作用させる場合であっても、苦味を低減できる製剤構成について鋭意研究を重ねた。その結果、弱酸を適量添加すれば局所麻酔薬の苦味を顕著に低減できることを見出して、本発明を完成した。

即ち、本発明の口中用または咽頭部用製剤は、局所麻酔薬を薬効成分として含み、更に弱酸若しくはその薬学上許容される塩またはこれらの混合物を有し、且つ局所麻酔薬に対する弱酸の配合比が、モル比で１：１以上であることを特徴とする。

上記製剤としては、局所麻酔薬を１．０質量％以上含むものが好ましい。本発明製剤の主要な薬効成分は局所麻酔薬であるので、全体に占める割合が１．０質量％未満であると、治療または処置の効果が十分でない場合があるからである。また、更に、アズレンスルホン酸ナトリウムを含むものが好適である。アズレンスルホン酸ナトリウムは口内炎の治療等に既に用いられているだけでなく、本発明者らによる知見によれば、局所麻酔薬の苦味を低減する作用をも示すからである。

本発明製剤に添加される弱酸としては、有機酸が好ましく、更に、リンゴ酸，クエン酸，酒石酸およびこれらの塩よりなる群から選択される１または２種以上が好ましい。また、局所麻酔薬としては、リドカインまたはその薬学上許容される塩が好適である。

また、本発明製剤としては、液状であり且つ含嗽剤として用いるものが好ましい。手軽に用いることができ、即効性に優れるからである。

ガン化学療法を受けるガン患者にとって、合成抗ガン剤の副作用による重篤な口内炎の疼痛緩和はＱＯＬ向上のためにも重要な問題であり、斯かる疼痛緩和に対しては、局所麻酔薬が有効であることが知られている。また、局所麻酔薬は咽頭部麻酔のため直接用いられる場合もある。しかし局所麻酔薬は、その耐え難い苦味のために、口内炎患部へ直接作用させると患者に強い苦痛を与えることになる。そこで、医療現場においては、局所麻酔薬の苦味を抑制する技術が切望されていた。

本発明を利用すれば、口中や咽頭部へ局所麻酔薬を直接投与する際における患者の苦痛を取り去ることができる。従って、本発明の口中用または咽頭部用製剤は、ガン患者の苦痛を低減するばかりでなく医療現場の要求を満たすものとして、産業上極めて有用なものである。

本発明の製剤は、口中と咽頭部で直接作用させることができるものであって、局所麻酔薬を薬効成分として含み、更に弱酸若しくはその薬学上許容される塩またはこれらの混合物を有し、且つ局所麻酔薬に対する弱酸の配合比が、モル比で１：１以上であることを要旨とする。

本発明で用いる局所麻酔薬は、末梢神経に作用することによって、口内炎による苦痛を直接低減できたり局部を麻酔できるものであれば特にその種類は限定されないが、例えば、リドカイン，パラアミノ安息香酸エチル，オキシブプロカイン，テトラカイン，プロカイン，パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチルまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられ、これらの混合物であってもよい。特に好ましくは、リドカインまたはその薬学上許容される塩が挙げられる。

本発明における局所麻酔薬は、口内炎による苦痛を直接低減したり局部を麻酔するための主要な薬効成分である。従って、製剤中１．０質量％以上（好ましくは１．５質量％以上、より好ましくは１．７質量％以上）含まれることが好ましい。また、本発明では口内炎による苦痛を局所麻酔薬により直接緩和すること等を目的としているため、本発明の目的を補佐する以外の目的によって、局所麻酔薬以外の薬剤を主要な薬効成分とすることはなく、少なくとも局所麻酔薬よりも多くの薬剤が含まれることはないものとする。例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤を、局所麻酔薬以上に含むことはない。

本発明で用いる弱酸とは、好ましくはその酸解離定数（ＰＫａ＝−ｌｏｇＫａ）が２以上のものであり、無機酸或いは有機酸を問わず弱酸であれば利用可能である。無機の弱酸としては、例えばリン酸，炭酸またはその塩が挙げられる。有機酸としては、例えばリンゴ酸，クエン酸，酒石酸，アスコルビン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，グルコン酸，グルクロン酸またはその塩が挙げられ、好ましい有機酸としてはリンゴ酸，クエン酸，酒石酸およびこれらの塩を挙げることができる。また、好ましい弱酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、リン酸等の２価または３価の弱酸が挙げられ、無機酸、有機酸を問わず、これらの混合物であってもよい。特に好ましくは、クエン酸を用いる。

局所麻酔薬に対する弱酸の配合比（弱酸／局所麻酔薬）は、モル比で１：１以上が好ましい。弱酸の配合比が高いほど局所麻酔薬の苦味を抑制できるといえ、当該モル比が１未満では、不快感を十分に低減できない場合があるからである。従って、当該モル比のより好ましい値は１：１．２以上，１：１．４以上，１：１．６以上，１：２以上である。但し、弱酸の配合比が高過ぎると相対的に局所麻酔薬の配合比が低くなって、十分に薬効を発揮できなくなるおそれがあるため、１：５以下とすることが好適である。

本発明の製剤には、アズレンスルホン酸ナトリウムを添加してもよい。アズレンスルホン酸ナトリウムは、炎症組織に対する直接的局所抗炎症作用を示す非ステロイド性抗炎症剤であり、胃炎や胃潰瘍の治療に用いられるだけでなく、含嗽剤の有効成分として口内炎にも使用されている。本発明では、アズレンスルホン酸ナトリウムを、局所麻酔薬の苦味を補助的に抑制する目的で添加する。従ってその添加量は、薬効が発揮されるほどにする必要はなく、局所麻酔薬に対して０．１〜１質量％程度でよい。なお、アズレンスルホン酸ナトリウムは、解熱作用を示す非ステロイド性鎮痛消炎剤とはカテゴリーが異なる。また、アズレンスルホン酸ナトリウムは傷付いた胃粘膜の治癒を促進したり、ペプシンの活性を抑制することによって胃を守るといった作用も示す。この点からも、胃粘膜を荒らす傾向のある非ステロイド性鎮痛消炎剤とは区別することができる。

本発明の製剤には、本発明の目的を逸脱しない範囲で、その他の添加成分を加えてもよい。例えば、甘味料を添加することができる。本発明で使用できる甘味料としては、例えばアスパルテーム，サッカリン，サッカリンナトリウム，ステビア，ソーマチン，エリスリトール，ソルビトール，キシリトール，グリセリン，グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましい甘味料としては、アスパルテーム，サッカリン，サッカリンナトリウム，ステビアを挙げることができる。

その他、香料を添加することができる。本発明で使用できる香料としては、例えばレモン，オレンジ，グレープフルーツ，パイン，バナナ，チョコレート，ヨーグルト，バニラ，メントール等の香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。

また、製剤上の一般的な添加成分で、薬学上許容される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、例えば、トウモロコシデンプン，バレイショデンプン，白糖，マンニトール，キシリトール，ソルビトール，タルク，カオリン，リン酸水素カルシウム，硫酸カルシウム，炭酸カルシウム，結晶セルロース等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロースナトリウム，低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤；ポリエチレングリコール，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，メチルセルロース，アラビアゴム末，ポリビニルアルコール等の結合剤；その他増粘剤，着色剤，矯味剤，吸着剤，防腐剤，安定化剤，湿潤剤，帯電防止剤，ｐＨ調整剤等が挙げられる。

本発明の製剤の剤形としては、液剤，軟膏剤，ゼリー剤，グミ剤，ドライシロップ等が挙げられ、常法に従って調製することができる。液剤は、上記成分を精製水や蒸留水などに溶解または懸濁したものであり、薬効（口内炎による痛みの軽減）が得られるまで口中に含むなど、含嗽剤として利用できる。斯かる含嗽剤には、手軽に用いることができ即効性に優れるといった利点がある。ドライシロップは、水などに溶解することによって、液剤と同様に用いることができる。また軟膏剤は、口内炎に直接塗布するなどして使用することができる。

ゼリー剤は、口内炎患部に直接あてることによって、局所的な表面麻酔作用が可能になる。その結果、薬剤が接触した部分全体に作用する液剤等と異なり、必要外の部分が麻酔される可能性が減るため、製剤を投与した後に食事をした場合等に口中を噛むといった事故を最小限にすることができる。

以下に、実施例を示すことにより本発明を更に詳細に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。なお、本実施例における配合量の値は、全て質量％である。

試験例１
先ず、表１の配合比に従い、局所麻酔薬として塩酸リドカインを含有する液状製剤（供試液１〜１５）を調製した。なお、以下における「モル比」は、局所麻酔薬に対する弱酸のモル比（弱酸／局所麻酔薬）とする。

次に、表１に従い調製した供試液１〜１５を用いて、健常者１０名による官能試験を実施した。即ち、それぞれの供試液約１ｍＬを口に含ませ、次いで吐き出させた後、うがいを行なうことなく３０秒間安静させ、その後における後味の不快感を判定した。「全く苦みを感じなかった」、「やや苦みを感じた」および「苦みを感じた」被験者数を表２に示す。

以上の結果より、弱酸としてクエン酸，リン酸またはこれらの塩を配合した局所麻酔薬含有製剤は、弱酸を配合しない場合（供試液１５）と比較して苦味の不快感が軽減されていることが実証された。また、斯かる苦味軽減効果は、局所麻酔薬と弱酸のモル比に依存しており、局所麻酔薬に対する弱酸のモル比が１：１以上である時に特に効果があることが示された。

試験例２
表３の配合比に従い、局所麻酔薬であるリドカインを含有する液状製剤（供試液１６〜２５）を調製した。

表３の配合比により調整した局所麻酔薬を含有する液状製剤である供試液１６〜２５を用いて、健常者１０名による官能試験を上記試験例１と同様に実施した。結果を表４に示す。

以上の結果より、弱酸を配合することにより局所麻酔薬の苦味を軽減できることが実証された。また、苦味の不快感が軽減される局所麻酔薬と弱酸のモル比は、実験例１の結果と同様であった。即ち、局所麻酔薬に対する弱酸のモル比が１：１以上である製剤において、特に有効な苦味の軽減効果がみられた。

試験例３
表５の配合比に従って、リドカインとアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する液状製剤である供試液２６と、アズレンスルホン酸ナトリウムを含まない供試液２７を調製した。

表５の配合比により調整した局所麻酔薬を含有する供試液２６と２７を用いて、上記試験例１と同様に官能試験を行なった。結果を表６に示す。

以上の結果より、本発明製剤にアズレンスルホン酸ナトリウムを配合することによって、後味の不快感をより一層低減できることが実証された。

試験例４
表７の配合比に従い、局所麻酔薬であるリドカインを含有するゼリー製剤（製剤２８〜３０）を調製した。

表７の配合比により調整したゼリー製剤２８〜３０を用いて、健常者１０名による官能試験を、５ｇの各製剤を口に含み噛み砕いた際の感覚により行なった。結果を表８に示す。

以上の結果より、弱酸を配合することによる局所麻酔薬の苦味軽減効果は、液状製剤の場合のみならず、ゼリー製剤においても有効であることが実証された。

試験例５
表９の配合比に従い、局所麻酔薬であるリドカインを含有する軟膏製剤を調製した。

表９の配合比により調整した局所麻酔薬を含有する軟膏製剤３１〜３３を用いて、健常者１０名による官能試験を実施した。即ち、約０．５ｇの各製剤を口腔内に塗布し、３０秒後の苦味による不快感を判定した。結果を表１０に示す。

以上の結果より、弱酸を配合することによる局所麻酔薬の苦味軽減効果は、軟膏製剤においても有効であることが実証された。また、苦味の不快感が軽減される局所麻酔薬物と弱酸のモル比も液状製剤やゼリー製剤の場合における結果と同様であった。即ち、局所麻酔薬に対する弱酸のモル比が１：１以上である製剤において、特に有効な苦味の軽減効果がみられた。

製剤例１リドカイン含有軟膏
リドカイン２．０，クエン酸２．５，サッカリンナトリウム２．０，Ｌ-メントール０．０２，ミリスチン酸イソプロピル１０．０，カルボキシメチルセルロースナトリウム１０．０，ポリビニルアルコール２．０，カルボキシビニルポリマー１．０，ポリエチレングリコール２０．０，濃グリセリン４０．０および適量の防腐剤を、全量１００となるように調整した精製水と共に練合し、５％リドカイン軟膏を調製した。

製剤例２リドカイン含有軟膏
リドカイン２．０，ＤＬ-リンゴ酸２．０，サッカリンナトリウム２．０，Ｌ-メントール０．０２，ポリビニルアルコール２．０，カルボキシビニルポリマー１．０，ポリエチレングリコール２０．０，濃グリセリン４０．０および適量の防腐剤を、全量１００となるように調整した精製水と共に練合し、５％リドカイン軟膏を調製した。

製剤例３パラアミノ安息香酸エチル含有軟膏
パラアミノ安息香酸エチル３．０，クエン酸５．０，サッカリンナトリウム２．０，Ｌ-メントール０．０２，カルボキシメチルセルロースナトリウム１８．０，白糖７．５，ポリエチレングリコール２０．０，カラギーナン７．５および適量の防腐剤を、全量１００となるように調整した精製水と共に練合し、３０％パラアミノ安息香酸エチル軟膏を調製した。

製剤例４リドカイン含有液状製剤（含嗽剤）
リドカイン２．０，クエン酸０．５，クエン酸ナトリウム１．６６，サッカリンナトリウム０．１，アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１，ポリビニルアルコール０．３，ポリエチレングリコール５．１，グリセリン１３．３，濃グリセリン４．２，プロピレングリコール４．６および適量の防腐剤を、全量１００となるように調整した精製水に溶解または懸濁し、２％リドカイン含有液状製剤を調製した。

製剤例５塩酸リドカイン含有ゼリー製剤
塩酸リドカイン２．０、クエン酸０．０９、クエン酸ナトリウム４．５、サッカリンナトリウム０．５、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００８，グリチルリチン酸二カリウム０．５，ポリビニルアルコール０．３、ポリエチレングリコール５．１、グリセリン１３．３、濃グリセリン４．２、プロピレングリコール４．６、カラギーナン０．７、キサンタンガム０．３、カンテン末０．１７、カロブビーンガム０．０５および適量の防腐剤を、全量１００となるように調整した精製水に溶解または懸濁し、加熱溶解後室温に冷却することによって、２％塩酸リドカインゼリー剤を調製した。

Claims

リドカインまたはその薬学上許容される塩を薬効成分として含み、更にリンゴ酸、クエン酸、酒石酸若しくはその薬学上許容される塩またはこれらの混合物を苦味抑制成分として含み、且つ前記薬効成分に対する前記苦味抑制成分の配合比が、モル比で１：１以上であり、更にアズレンスルホン酸ナトリウムを苦味抑制の補助成分として含むことを特徴とする口中用または咽頭部用製剤。
前記薬効成分に対する前記苦味抑制の補助成分の添加量が０．１〜１質量％である請求項１に記載の製剤。
前記薬効成分を１．０質量％以上含む請求項１または２に記載の製剤。
液状であり且つ含嗽剤として用いるものである請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
リドカインまたはその薬学上許容される塩を薬効成分として含み、更にリンゴ酸、クエン酸、酒石酸若しくはその薬学上許容される塩またはこれらの混合物と共に、アズレンスルホン酸ナトリウムを含み、前記薬効成分に対する前記アズレンスルホン酸ナトリウムの添加量が０．１〜１質量％であることを特徴とする局所麻酔薬の苦味が抑制された口中用または咽頭部用製剤。