JP2000204036A

JP2000204036A - グルタミン酸塩含有液剤

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Publication number: JP2000204036A
Application number: JP11240658A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Takemura; 等竹村; Masatsugu Kuramoto; 正嗣倉本
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2000-07-25
Anticipated expiration: 2019-08-27
Also published as: JP4959864B2

Abstract

(57)【要約】【課題】苦味が効果的に抑制されることにより服用
が容易で、かつ服用後も口腔内に不快な味が残らない液
剤の提供。【解決手段】 (a) 苦味成分、(b) 糖アルコール、(c)
酸味料及び(d) グルタミン酸塩を含有する経口用液剤組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、苦味を有する薬物
（以下、「苦味成分」と称する）を経口で投与するため
の水性液剤組成物に関し、さらに詳しくは、薬剤の強い
苦味を減じ、かつ味を良くして飲み易くすることを目的
とする経口用の液剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】苦味成
分、例えば、塩酸モルヒネは、強力な鎮痛薬として癌性
疼痛及び急性疼痛の治療に使用されているが、苦味が非
常に強く通常の方法では服用しにくいことが一般に知ら
れている。病院内では通常、苦味を軽減するために、英
国の準公式処方ブロンプトンカクテルに由来した処方と
してシロップ、ブドウ酒、レモンエッセンス等を添加し
た、いわゆる病院内製剤が用いられている。しかし、こ
のような病院内製剤を用いても塩酸モルヒネの強い苦味
を抑えるには十分ではなく、またアルコールを使った製
剤では小児や老人等の特定の患者には好ましくない。

【０００３】一方、塩酸モルヒネ以外の苦味成分の苦味
を軽減させる方法として、甘味料、酸味料、アミノ酸等
を配合させる処方が一般に用いられている。例えば、特
開昭６３−２５８５５７号公報には甘味料として糖アル
コールが、特公平４−５８４５２号公報には酸味料とし
てクエン酸及びクエン酸アルカリ金属塩が使用されてい
る。さらに、特開平５−１２４９６３号公報には苦味成
分であるテオフィリンの苦味を減じるためにグルタミン
酸ナトリウムのようなグルタミン酸塩が使用されている
が、該公報に記載の発明においてはテオフィリン又はそ
の塩が炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムと
共に用いられ、後記で説明する苦味成分に糖アルコー
ル、酸味料及びグルタミン酸塩の三種の成分を組み合わ
せる本発明の経口用液剤組成物の組成とは明らかに異な
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強い苦味
を有する苦味成分を含有する経口投与用液剤の苦味抑制
効果について種々検討した結果、苦味成分に糖アルコー
ル、酸味料及びグルタミン酸塩の三種の成分を組み合わ
せることにより、苦味の抑制効果が一層増強され、かつ
経口投与した後も口腔内に不快な味が残らない優れた液
剤となることを見いだした。

【０００５】本発明によれば、(a) 苦味成分、(b) 糖ア
ルコール、(c) 酸味料及び(d) グルタミン酸塩を含有す
る経口用液剤組成物が提供される。

【０００６】本発明に使用できる苦味成分としては、例
えば、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネのようなモルヒネの
酸付加塩、硫酸キニーネ等の薬物が挙げられるが、これ
ら以外の薬物であってもこれらに類似の苦味を有する薬
物は本発明に使用することができる。苦味成分の薬物と
しては、特に塩酸モルヒネが有用であり、その塩酸モル
ヒネは、通常、０．５重量％以下の濃度の希薄溶液とし
て用いるが、薬効の点から０．０５〜０．５重量％の濃
度で用いるのが好ましく、０．１〜０．３重量％がより
好ましい。硫酸キニーネは塩酸モルヒネよりさらに苦
く、より希薄な溶液が用いられる。

【０００７】本発明に使用される糖アルコールとして
は、糖のカルボニル基が還元された多価アルコールであ
れば特に限定されるものではなく、これらの糖アルコー
ルを単独又は２種以上組み合わせて使用することができ
る。糖アルコールの具体例としては、４価アルコールの
エリスリトール、５価アルコールのキシリトール、６価
アルコールのソルビトール，マンニトールが挙げられる
が、これらの中で、ソルビトール、キシリトール及びマ
ンニトールが好ましく、ソルビトールが特に好ましい。
糖アルコールの含量（以下、「含量」は液剤としたとき
の濃度を意味する）は、通常、１５〜４０重量％である
が、２０〜３５重量％がさらに好ましい。

【０００８】本発明に使用される酸味料としては、食品
及び／又は医薬品に通常添加される有機酸であれば特に
限定されるものではなく、これらを単独又は２種以上組
み合わせて使用することができる。酸味料の具体例とし
ては、クエン酸，酒石酸，リンゴ酸が挙げられるが、ク
エン酸が特に好ましい。酸味料の含量は、通常、０．０
５〜０．２４重量％であるが、０．０８〜０．２０重量
％がさらに好ましい。

【０００９】本発明に使用されるグルタミン酸塩の具体
例としては、グルタミン酸ナトリウム，グルタミン酸カ
リウムが挙げられるが、グルタミン酸ナトリウムが好ま
しい。グルタミン酸塩の含量は、通常、０．０５〜０．
６重量％であるが、０．１〜０．５重量％がさらに好ま
しい。

【００１０】本発明の組成物は、苦味成分に上記糖アル
コール、酸味料及びグルタミン酸塩を組み合わせること
を特徴としているが、さらに安定剤や保存剤（防腐剤）
を加えることにより最終滅菌しなくても長期保存が可能
となり、利便性のよい容器が使用できるので液剤用には
好都合である。安定剤としては、亜硫酸ナトリウム，亜
硫酸カリウム，亜硫酸水素ナトリウム，亜硫酸水素カリ
ウム，ピロ亜硫酸ナトリウム，ピロ亜硫酸ナトリウムの
ような亜硫酸塩、亜硫酸、アスコルビン酸塩、Ｌ−シス
テインもしくはその酸付加塩、チオグリコール酸もしく
はその金属塩などが挙げられるが、亜硫酸水素ナトリウ
ムが好ましい。安定剤の含量は、通常、０．００５〜
０．０２５重量％であるが、０．００５〜０．０１５重
量％がさらに好ましい。保存剤としては、パラオキシ安
息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ
安息香酸プロピルのようなパラオキシ安息香酸低級アル
キルが挙げられるが、パラオキシ安息香酸メチルが好ま
しい。保存剤の含量は、通常、０．０２〜０．１重量％
であるが、０．０３〜０．０６重量％がさらに好まし
い。

【００１１】本発明の組成物は、苦味成分によってはさ
らにｐＨ調節剤を加えてｐＨを調節することにより苦味
成分の安定性が増大することもあり、このような性質の
苦味成分を用いる場合にはさらにｐＨ調節剤を加えるこ
とが好ましい。ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、リン
酸、ＤＬ酒石酸、コハク酸が挙げられるが、苦味成分が
塩酸モルヒネの場合には塩酸が特に好ましい。例えば、
苦味成分が塩酸モルヒネの場合には、ｐＨ調節剤を加え
ないときのｐＨは、通常３．０〜５．０の範囲である
が、ｐＨ調節剤によってｐＨを２．０〜３．０の範囲に
設定すると塩酸モルヒネの安定性が増大するのでさらに
好ましい。

【００１２】従って、本発明において好ましい形態とし
ては、(a) 苦味成分が０．１〜０．３重量％、(b) 糖ア
ルコールが２０〜３５重量％、(c) 酸味料が０．０８〜
０．２０重量％及び(d) グルタミン酸塩が０．１〜０．
５重量％である経口用液剤組成物が挙げられる。さらに
好ましい形態としては、上記(a) 〜(d) において苦味成
分が塩酸モルヒネであり、糖アルコールがソルビトール
であり、酸味料がクエン酸であり、グルタミン酸塩がグ
ルタミン酸ナトリウムである経口用液剤組成物が挙げら
れる。これに、さらに(e) 亜硫酸水素ナトリウム０．
００５〜０．０１５重量％及び(f) パラオキシ安息香酸
メチル０．０３〜０．０６重量％を加えたものが特に
好ましい。さらにｐＨ調節剤の塩酸を適量加えることに
よりｐＨ２．０〜３．０としたものが最も好ましい。

【００１３】かくして、苦味成分、糖アルコール、酸味
成分及びグルタミン酸塩を含む組成物を精製水に溶か
し、必要に応じて安定剤や保存剤、さらにｐＨ調節剤を
加えることによって、最終的に所望の苦味が軽減された
本発明の経口用液剤が製造される。

【００１４】以下に、実施例及び比較例を示し、本発明
の液剤組成物の優れた効果を説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。

【００１５】

【実施例】苦味成分の塩酸モルヒネはその薬物の性質に
よりその取扱が極めて制限されることから、塩酸モルヒ
ネ 10 mg/5 ml の水溶液のみを製し、苦味の程度を正常
な味覚を有する健常人２名を被験者とし、そのパネルに
より下記に示した硫酸キニーネを用いた苦味強度測定法
（又は「等価濃度試験法」とも称する）にて塩酸モルヒ
ネの苦味を評価した。

【００１６】苦味強度測定法苦味強度測定法とは、予め苦味の強さが等間隔になるよ
うに基準液を作成しておき、この基準液と上記で作成し
た液剤とを被験者の官能評価により比較し、相当する苦
味の強度をその平均値で表す方法である。ここでは、基
準液として代表的な苦味成分である硫酸キニーネを用
い、苦味の強さを下記表１に示すように１０段階に調整
したものを使用した。

【００１７】

【表１】

【００１８】硫酸キニーネと塩酸モルヒネとは類似する
苦味を有し、苦味強度測定法によれば、塩酸モルヒネ 1
0 mg/5 ml の溶液は苦味強度８に相当することが確認さ
れた。上記で述べたように塩酸モルヒネはその取扱が極
めて制限されるので、以後の試験においては、塩酸モル
ヒネの代わりに硫酸キニーネの溶液（0.0094 g/100 ml)
を用いて苦味と後味の不快感の実験を行った。

【００１９】苦味と後味の試験法苦味については、所定の苦味試験実施手順書に従って行
った。即ち、正常な味覚を有する健常人２名を被験者と
し、上記苦味強度試験法における硫酸キニーネの標準等
間隔系列の溶液を低濃度から順に口に含み苦味の強さを
記憶する。次いで、試験液を口に含み苦味の程度を認識
し、硫酸キニーネの標準溶液のうち、最も近い苦味をも
つものを選択し、その苦味強度を決定した。苦味強度４
以下を示すものを苦味がないものと評価した。

【００２０】後味については、正常な味覚を有する健常
人２名を被験者とし、後味の不快感が「有り」又は「な
し」で評価した。

【００２１】実施例１日本薬局方第１３改正、液剤の項に記載の方法に従い、
精製水に硫酸キニーネ0.47 mg、ソルビトール 1400 m
g、クエン酸 8 mg 、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム 10 m
g及び亜硫酸水素ナトリウム0.5 mgを順次添加溶解し、
精製水を加え全量5 ml に調製した。次いで、実施例１
の液剤の苦味と後味を上記「苦味と後味の試験法」（以
下、単に「試験法」と称する）で評価した。実施例１の
液剤の苦味と後味の評価を表３に示す。

【００２２】実施例２〜９表２及び表４に示す実施例２〜９の処方に従い、実施例
１と同様に各成分を順次添加溶解し、実施例６を場合を
除き、各溶液にあらかじめ熱湯で溶解させたパラオキシ
安息香酸メチル溶液を混合したのち、精製水でそれぞれ
全量 5 ml に調製した。なお、実施例８と９については
さらに塩酸でｐＨ調節した。

【００２３】得られた各液剤の苦味と後味を上記試験法
で評価した。実施例２〜６の液剤の苦味と後味の評価を
表３及び表５に示す。

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】

【表５】

【００２８】

【表６】

【００２９】

【表７】

【００３０】上記表３、表５及び表７から明らかなよう
に、実施例１〜９の処方は苦味がいずれもなく、後味の
不快感もなく、良好な結果であった。

【００３１】比較例１及び２：Ｌ−グルタミン酸ナト
リウムを含まない処方表８に示す比較例１及び２の処方で日本薬局方第１３改
正、液剤の項に記載の方法に従い、各液剤（各５ml）を
調製した。得られた各液剤の苦味及び後味を上記試験法
で評価した。比較例１及び２の液剤の苦味と後味の評価
を表９に示す。

【００３２】

【表８】

【００３３】

【表９】

【００３４】上記表８及び表９から明らかなように、Ｌ
−グルタミン酸ナトリウムを加えない比較例１及び２の
処方ではソルビトールの量を１５．４〜３４重量％に変
えても苦味強度が６〜７と苦味が強く、後味の不快感も
あった。

【００３５】比較例３〜７：Ｌ−グルタミン酸ナトリ
ウムを含まない処方その２表１０に示す比較例３〜７の処方を用い、日本薬局方第
１３改正、液剤の項に記載の方法に従い、各液剤（各５
ml）を調製した。得られた各液剤の苦味及び後味を上記
試験法で評価した。比較例３〜７の液剤の苦味と後味の
評価を表１１に示す。

【００３６】

【表１０】

【００３７】

【表１１】

【００３８】上記表１０及び表１１から明らかなよう
に、糖アルコールや酸味成分を種々代えても、Ｌ−グル
タミン酸ナトリウムを含まない比較例３〜７の処方は、
苦味強度が７と苦味が強く、後味の不快感もあった。

【００３９】実施例１０、１１及び比較例８：表１
２に示す実施例１０（実施例２と同じ処方）、実施例１
１（実施例８と同じ処方）及び比較例８（代表的な病院
内製剤処方）の処方を用い日本薬局方第１３改正、液剤
の項に記載の方法に従い、各液剤（各５ml）を調製し
た。得られた各液剤の苦味及び後味を上記試験法（被験
者：健常人１０名）で評価した。実施例１０、１１及び
比較例８の処方の苦味と後味の評価を表１３に示す。な
お、苦味強度は１０人の平均値で示した。

【００４０】

【表１２】

【００４１】

【表１３】

【００４２】上記表１２及び表１３から明らかなよう
に、実施例１０及び１１の処方では苦味強度が４．２と
苦味がほとんど感じられず、後味の不快感もなかった。
一方、アルコールを含む病院内製剤の比較例８の処方
は、硫酸キニーネの濃度が実施例７の処方の１／２にも
かかわらず苦味強度が５．１と満足できる値を示さず、
後味の不快感もあった。

【００４３】上記実施例１〜１１においては苦味成分と
してすべて硫酸キニーネ 0.47 mgを用いているが、硫酸
キニーネの代わりに苦味成分として塩酸モルヒネ 10 mg
を用いても、硫酸キニーネで得られた苦味と後味につい
ての良好な結果が得られることを実施例１の処方につい
て確認した。

【００４４】

【発明の効果】本発明の経口用液剤組成物は苦味が効果
的に抑制されているので服用が容易であり、かつ服用後
も口腔内に不快な味が残らない。また、本発明の経口用
液剤組成物にはアルコールが含まれないので小児等にも
服用が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (a) 苦味成分、(b) 糖アルコール、(c)
酸味料及び(d) グルタミン酸塩を含有する経口用液剤組
成物。
【請求項２】さらに安定剤を加えてなる請求項１記載
の組成物。
【請求項３】さらに保存剤を加えてなる請求項２記載
の組成物。
【請求項４】さらにｐＨ調節剤を加えてなる請求項３
記載の組成物。
【請求項５】グルタミン酸塩がグルタミン酸ナトリウ
ムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】苦味成分が硫酸キニーネ、塩酸モルヒネ
又はこれらに類似する苦味を有する薬物である請求項１
〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】苦味成分が塩酸モルヒネである請求項６
記載の組成物。
【請求項８】苦味成分として塩酸モルヒネが０．１〜
０．３重量％、糖アルコールが２０〜３５重量％、酸味
料が０．０８〜０．２０重量％及びグルタミン酸塩が
０．１〜０．５重量％である請求項１〜５のいずれか一
項に記載の経口用液剤組成物。
【請求項９】ｐＨが２．０〜３．０である請求項４〜
８のいずれか一項に記載の組成物。