JP2002348236A - 医薬液剤 - Google Patents

医薬液剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 長期間保存しても、変色やオリが生じず、か
つ服用しやすいフドステイン含有医薬液剤を提供するこ
と。 【解決手段】 フドステインおよび酸を含有してなる医
薬液剤および更に甘味剤として糖アルコール、トレハロ
ースまたは高甘味度甘味料を含有する上記の医薬液剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフドステインを含有
する医薬液剤に関し、更に詳細には、フドステインを含
有しながら長期間保存しても変色、オリ等の発生がな
く、去痰剤として有利に使用される医薬液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】フドステインは、次の式、
【化１】 で表されるＳ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−シス
テインの一般名で、去痰作用を有する薬剤として有用な
ものである（特公平７−８８３５２号）。
【０００３】すなわち、慢性気管支炎や気管支喘息患者
では、気道上皮粘膜下腺の肥大や杯細胞の過形成による
気道粘液分泌が増大し、また、病態時のムチン過分泌は
痰の喀出障害を誘発するため、末梢気道では「痰が胸に
つかえている感じ」を、また、中枢気道では「痰の出し
にくさ（痰の切れにくさ）」等の自覚症状を誘発する。
フドステインは臨床用量でこれらの症状を有意に改善す
る作用を有するため、去痰剤としての有用性が高いもの
である。
【０００４】従来、フドステインの製剤としては、例え
ば担体としてデンプン等を使用した固形製剤が知られて
いる（特開平１１−３５４５９号）。しかしながら、喘
息等の患者にとってより服用しやすい液剤については、
安定性の問題から、未だ開発されていないのが実状であ
った。
【０００５】すなわち、フドステインは、水溶液状態で
は経時的に変色したり、オリが生じたりする。このよう
な現象は、直接薬効には影響はないものの、経口で服用
する患者の不安を招き、商品性を著しく低下させる原因
となる。また、フドステインは、特異な味を有し服用時
不快感を生じるため、甘味剤を添加してシロップ剤とす
ることが好ましいが、シロップ剤で一般に使用されてい
るショ糖やブドウ糖をフドステインのシロップ剤に添加
すると、これらの糖とフドステインが反応を起こし、溶
液が褐変してしまう。この現象もやはり大きく商品性を
低下させるものである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、長期間保
存しても、変色やオリが生じず、かつ服用しやすいフド
ステイン含有医薬液剤の開発が望まれており、本発明は
このような医薬液剤の提供をその課題とするものであ
る。
【０００７】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、フドステイン液剤の組成や添加配合物に
ついて鋭意研究を行った結果、フドステインは中性領域
では変色しやすいが、一定の酸性領域では変色しにく
く、また、オリ等の問題が生じないことを見出した。ま
た、甘味剤として糖アルコール、トレハロースまたは高
甘味度甘味料を用いることにより、溶液の褐変の問題も
回避できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、フドステインおよび酸
を含有してなる医薬液剤を提供するものである。
【０００９】また本発明は、甘味剤として糖アルコー
ル、トレハロースまたは高甘味度甘味料を含有する上記
の医薬液剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の医薬液剤は、常法に従
い、フドステインの溶液に酸を加え、ｐＨを酸性とする
ことにより調製される。
【００１１】本発明の医薬液剤において、有効成分とし
て含まれるフドステインの含有量は、特に制約はない
が、１〜２０ｗｔ／ｖｏｌ％（以下、「％」で示す）程
度であり、好ましくは５〜１０％である。
【００１２】また、フドステインを溶解する溶媒として
は、水が用いられ、更に必要に応じて、無水エタノー
ル、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリ
ン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０、ポ
リソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール
３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マ
クロゴール４０００、ラウロマクロゴール等の溶媒を加
えることもできる。
【００１３】一方、本発明の医薬液剤に添加される酸と
しては、有機酸および無機酸が挙げられる。このうち無
機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸等を利用することが
でき、また、有機酸としては、酢酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、
グルコン酸、グルコノ−d−ラクトン等を用いることが
できる。これらの酸は、単独でも、また２種以上の混合
物として用いてもよい。
【００１４】上記の酸を加えることにより、本発明医薬
液剤のｐＨを酸性とすることができるが、そのｐＨは
５.０以下にすることが好ましく、更に、４.０〜２.５
とすることがより好ましい。
【００１５】本発明の医薬液剤には、更に甘味剤として
糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を配
合することが好ましい。配合される糖アルコールの例と
しては、アルドースまたはケトースのカルボニル基を還
元して得られる鎖状多価アルコールおよび環式糖アルコ
ールが挙げられる。更に具体的には、炭素数３〜１１の
Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、
エリスリトール、Ｄ−アラビトール、ズルシトール等の
鎖状多価アルコール、マルチトール、パラチニット（還
元パラチノース）、キシロース、イノシトール、ラクチ
トール等の環式糖アルコールなどが挙げられるが、この
うち、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリト
ール、エリスリトールを用いることが好ましい。また、
高甘味度甘味料の例としては、ステビア、アスパルテー
ム、ソーマチン、スクラロース、サッカリンまたはその
塩、グリチルリチン酸またはその塩などが挙げられ、こ
のうち、ステビア、アスパルテーム、サッカリン、サッカ
リンナトリウムを用いることが好ましい。これらの甘味
剤は、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１６】本発明の医薬液剤において、糖アルコール
またはトレハロースを配合する場合の添加量は、１〜５
０％であり、好ましくは５〜４０％、より好ましくは１
０〜３０％である。また、高甘味度甘味料を配合する場
合の添加量は、０．０１〜１．０％である。この範囲の
量の甘味剤を配合することにより、液剤の褐変を防ぎな
がら、フドステインの有する特異な味をマスキングする
ことが可能となる。
【００１７】また、本発明の医薬液剤には、更に、薬学
的に許容される任意成分を加えることもできる。この任
意成分としては、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビ
ニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガ
ム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール等の粘稠剤、ソルビン酸またはその塩、安息
香酸またはその塩、パラベン類（パラオキシ安息香酸エ
チル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等の保存剤、
天然着色料（カラメル、β−カロチン等）、合成着色料
（食用色素、リン酸リボフラビンナトリウム等）等の着
色料、オレンジ油、レモン油、メントール、バニリン、
果実系フレーバー（ストロベリー、パイナップル、オレ
ンジ、アップル、レモン、ライム、グレープフルーツ
等）、生薬系フレーバー（ハーブ、ミント等）、ドリン
ク系フレーバー（ココア、紅茶、ラムネ等）、菓子系フ
レーバー（チョコレート、ヨーグルト等）等の香料など
を例示することができる。
【００１８】以上のようにして得られる本発明の医薬液
剤は、経口の去痰剤等として利用することができる。
【００１９】
【実施例】以下実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるもので
はない。
【００２０】実 施 例 １ フドステイン液剤に対するｐＨの影響の検討：フドステ
イン８ｇを含む水溶液のｐＨを、適当な量のリン酸また
は水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ２からｐＨ７に調整
し、全量を表１に示すｐＨに調整し、精製水で全量１０
０ｍｌとして種々のｐＨのフドステイン液剤を製造し
た。この液剤を７０℃で７日間保存し、溶液中のフドス
テインの残存率、変色の有無およびオリの発生について
調べた。フドステインの残存率は、高速液体クロマトグ
ラフ（ＨＰＬＣ）法によってフドステイン量を定量し、
これから算出した。また、変色およびオリの有無は、下
記基準による目視観察により評価した。この結果を表１
に示した。
【００２１】変色評価基準； 評 価 ： 内 容 （−） ： 液剤の色に変化なし。 （±） ： 液剤の色に僅かの変化あり。 （＋） ： 液剤の色に変化あり。 （＋＋） ： 液剤の色に著しい変化あり。
【００２２】オリ評価基準： 評 価 内 容 （−） ： オリの発生なし。 （±） ： 僅かにオリの発生あり。 （＋） ： オリの発生あり。
【００２３】（ 結 果 ）
【表１】
【００２４】この結果より、フドステインの液剤はｐＨ
が５.０以下、特にｐＨ３.０から４.０の範囲で安定で
あることが確認された。また、７日後の各ｐＨの変化は
ほとんどなく、誤差範囲内であった。
【００２５】実 施 例 ２ フドステイン液剤におけるｐＨ調節剤の種類の検討：フ
ドステイン８ｇを含む水溶液に、表２に示す種々の酸を
加え、ｐＨ３.５に調整した後、精製水で全量１００ｍ
ｌとしてフドステイン液剤を製造した。これを７０℃で
７日間保存し、変色の有無を試験例１と同様にして評価
した。この結果を表２に示した。
【００２６】（ 結 果 ）
【表２】
【００２７】この結果より、本発明の医薬液剤には、無
機酸も、有機酸も使用できることが確認された。また、
７日後の各々の酸によるｐＨの変化はほとんどなく、誤
差範囲内であった。
【００２８】実 施 例 ３ フドステイン液剤における甘味剤の種類の検討：フドス
テイン８ｇおよび表３に示す甘味剤２０ｇを含む水溶液
を、リン酸を用いてｐＨ３.５に調整し、精製水で全量
１００ｍｌとしてフドステイン液剤を製造した。これを
７０℃で７日間保存し、変色の有無について実施例１と
同様に評価した。結果を表３に示した。
【００２９】（ 結 果 ）
【表３】
【００３０】この結果より、甘味剤として糖アルコー
ル、トレハロースを用いる場合に、フドステインの残存
率が高く、また変色の起こらないことが確認された。ま
た、７日後の各々の甘味剤によるｐＨの変化はほとんど
なく、誤差範囲内であった。
【００３１】実施例 ４ フドステイン液剤における甘味剤の種類の検討：フドス
テイン８ｇおよび表４に示す甘味剤０．１−０．２ｇを
含む水溶液を、リン酸を用いてｐＨ３．５に調整し、精
製水で全量１００ｍｌとしてフドステイン液剤を製造し
た。これを７０℃で７日間保存し、変色の有無について
実施例１と同様に評価した。結果を表４に示した。
【００３２】（ 結 果 ）
【表４】
【００３３】この結果より、甘味剤として高度甘味料を
用いてもフドステインの残存率が高く、また変色の起こ
らないことが確認された。
【００３４】実 施 例 ５ フドステイン液剤における糖アルコールの添加量の検
討：フドステイン８ｇおよび表５に示す量のＤ−ソルビ
トール含有する水溶液を、リン酸用いてｐＨ３.５に調
整し、精製水で全量１００ｍｌとしてフドステイン液剤
を製造した。これを７０℃で７日間保存し、残存率、変
色の有無およびオリの発生を実施例１と同様にして検討
した。この結果を表５に示した。
【００３５】（ 結 果 ）
【表５】
【００３６】この結果より、糖アルコールの含有量が４
０％以下、特に３０％以下で安定な液剤が得られること
が確認された。また、７日後のＤ−ソルビトールの含量
の違いによるｐＨの変化はほとんどなく、誤差範囲内で
あった。
【００３７】実 施 例 ６ フドステイン配合経口医薬液剤：下記処方により、常法
に従って経口医薬液剤を調製した。このもののｐＨは、
３．７であった。
【００３８】（ 処 方 ） フドステイン ８ｇ Ｄ−ソルビトール １５ｇ カラメル １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７０ｍｇ リンゴ酸 適量 香料（ヨーグルト系 ） １００ｍｇ 精製水にて全量 １００ｍｌ
【００３９】このものは、フドステインの含量の低下お
よび変色、オリの発生のない安定な製剤であった。ま
た、Ｄ−ソルビトール、香料の添加によりフドステイン
の特異な味をマスキングしていた。
【００４０】実 施 例 ７ フドステイン配合経口医薬液剤：下記処方により、常法
に従って経口医薬液剤を調製した。
【００４１】（処方） フドステイン ８ｇ エリスリトール ２０ｇ カラメル １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７０ｍｇ リン酸 適量 香料（オレンジ系 ） １００ｍｇ 精製水にて全量 １００ｍｌ
【００４２】このものは、フドステイン含量の低下およ
び変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、
エリスリトール、香料の添加によりフドステインの特異
な味をマスキングしていた。
【００４３】実 施 例 ８ フドステイン配合経口医薬液剤：下記処方により、常法
に従って経口医薬液剤を調製した。
【００４４】（処方） フドステイン ８ｇ 還元麦芽糖水飴 ２０ｇ （マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混
合物） カラメル １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７０ｍｇ リンゴ酸 適量 香料（メントール系 ） １００ｍｇ 精製水にて全量 １００ｍｌ
【００４５】このものは、フドステイン含量の低下およ
び変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、
還元麦芽糖水飴、香料の添加によりフドステインの特異
な味をマスキングしていた。
【００４６】実 施 例 ９ フドステイン配合経口医薬液剤：下記処方により、常法
に従って経口医薬液剤を調製した。
【００４７】（処方） フドステイン ８ｇ トレハロース ２０ｇ カラメル １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７０ｍｇ リン酸 適量 香料（チョコレート系 ） １００ｍｇ 精製水にて全量 １００ｍｌ
【００４８】このものは、フドステイン含量の低下およ
び変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、
トレハロース、香料の添加によりフドステインの特異な
味をマスキングしていた。
【００４９】実 施 例 １０ フドステイン配合経口医薬液剤：下記処方により、常法
に従って経口医薬液剤を調製した。
【００５０】（処方） フドステイン ８ｇ ステビア １００ｍｇ カラメル １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ７０ｍｇ リンゴ酸 適量 香料（ストロベリー系 ） １００ｍｇ 精製水にて全量 １００ｍｌ
【００５１】このものは、フドステイン含量の低下およ
び変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、
ステビア、香料の添加によりフドステインの特異な味を
マスキングしていた。
【００５２】
【発明の効果】本発明の医薬液剤は、フドステインを含
んでいるにもかかわらず、安定性が高く、長期間保存し
ても変色やオリを生じない安定な製剤である。また、甘
味料として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度
甘味料を配合した本発明の医薬液剤は、液剤の褐変を起
こすことなく、フドステインの特異な味をマスキングす
ることができるものである。
【００５３】したがって、本発明の医薬液剤は、摂取し
やすい経口液剤として、去痰剤等として商品性の高いも
のである。 以 上
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/24 47/26 47/26 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/10 11/10 (72)発明者 村田 豊 千葉県印旛郡印旛村平賀学園台３−17−10 (72)発明者 金子 哲男 千葉県成田市玉造２−23−７ (72)発明者 今森 勝美 千葉県四街道市下志津新田2521−86 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 CC15 DD22 DD38T DD42 DD43 DD61T DD67T DD69T EE41T FF63 4C206 AA01 AA02 JA26 MA01 MA02 MA03 MA05 MA10 MA37 MA72 NA03 NA09 ZA59 ZA63

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フドステインおよび酸を含有してなる医
    薬液剤。
  2. 【請求項２】 ｐＨが５.０以下である請求項１記載の
    医薬液剤。
  3. 【請求項３】 甘味剤として糖アルコール、トレハロー
    スまたは高甘味度甘味料を含有する請求項１または２記
    載の医薬液剤。
  4. 【請求項４】 糖アルコールがＤ−ソルビトール、Ｄ−
    マンニトール、キシリトールまたはエリスリトールであ
    る請求項３記載の医薬液剤。
  5. 【請求項５】 高甘味度甘味料がステビア、アスパルテ
    ーム、サッカリンまたはサッカリンナトリウムである請
    求項３記載の医薬液剤。
  6. 【請求項６】 酸が塩酸、リン酸、硫酸、リンゴ酸、ク
    エン酸、酒石酸、乳酸およびフマル酸よりなる群から選
    ばれる一種または二種以上である請求項１ないし５記載
    の医薬液剤。
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