WO2002096407A1 - Preparations de medicaments liquides - Google Patents

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Tomohiko Osugi
Masunari Fushimi
Yutaka Murata
Tetsuo Kaneko
Katsumi Imamori
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Ssp Co., Ltd.
Mitsubishi Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a medicinal solution containing fudostin, and more particularly to a medicinal solution containing fudostin, which does not cause discoloration or swelling even when stored for a long period of time and which is advantageously used as an expectorant.
  • S- (3-Hydroxypropyl) -L-cystine is a general name and is useful as a drug with expectorant effect (Japanese Patent Publication No. 7-888532).
  • fudostin for example, a solid preparation using starch or the like as a carrier is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 11-35459).
  • liquid drugs that are easier to take for patients such as asthma have not yet been developed due to stability problems.
  • fudostin discolors or drips over time in aqueous solution.
  • fudostin has a unique taste and causes discomfort when taken, it is preferable to add a sweetener to make a syrup, but sucrose / glucose, which is generally used in syrups, is used as a syrup. When added to the agent, these sugars react with fudostin, causing the solution to brown. This phenomenon also greatly reduces the commercial value.
  • the present invention aims to provide such a drug solution. It is. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the composition and additive composition of fudostin solution to solve the above problems, and as a result, fudostin is easily discolored in a neutral region, but hardly discolors in a certain acidic region. It was found that there was no problem such as dust. Further, they have found that the problem of browning of a solution can be avoided by using a sugar alcohol, trehalose or a high-intensity sweetener as a sweetener, and completed the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical solution containing fudostin and an acid.
  • the present invention also provides the above-mentioned pharmaceutical solution containing a sugar alcohol, trehalose or a high-intensity sweetener as a sweetener.
  • the pharmaceutical solution of the present invention is prepared by adding an acid to a solution of fudostin in accordance with a conventional method, It is prepared by making it acidic.
  • the content of fudostin contained as an active ingredient is not particularly limited, but is about 1 to 20 wt / voI% (hereinafter, referred to as “%”), preferably 2 to 20 wt / vo I%. 10%, more preferably 4 to 8%.
  • Water is used as a solvent for dissolving fudostin. Further, if necessary, anhydrous ethanol, ethanol, propylene glycol, concentrated glycerin, dalyserin, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 3 5 Castor oil, polysorbet 20, polysorbet 40, polysorbate 60, polysorbet 80, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, Solvents such as Macrogol 600, Macrogol 400, Lauromak Gall can also be added.
  • the acid added to the pharmaceutical solution of the present invention includes organic acids and inorganic acids.
  • Hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. can be used as the inorganic acid, and acetic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, dalconic acid can be used as the organic acid.
  • Acids, Darcono d-lactone and the like can be used. These acids may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the pH of the pharmaceutical solution of the present invention can be made acidic, but its pH is preferably adjusted to 5.0 or less, and more preferably 4.0 to 2.5. It is more preferable to do so.
  • the pharmaceutical liquid preparation of the present invention further contains a sugar alcohol, trehalose or a high-intensity sweetener as a sweetener.
  • sugar alcohols to be incorporated include linear polyhydric alcohols and cyclic sugar alcohols obtained by reducing the carbonyl group of aldose or case I. More specifically, D-Sorbi with 3 to 1 carbon atoms! Ill, D-manni! ⁇ Il, Xyli I ⁇ Il, Erisuri! ⁇ Il, D-arabi! ⁇ Il, Dulci I ⁇ A chain polyhydric alcohol such as Ill, multi!
  • paratitol reduced palatinose
  • xylose inositol
  • lactitol etc.
  • Sugar alcohols and the like can be mentioned.
  • D-sorby ! D-mannitol
  • xylyl I erythritol
  • high-intensity sweeteners include stevia, aspartame, thaumatin, sucralose, saccharin or a salt thereof, and glycyrrhizic acid or a salt thereof.
  • stevia, aspartame, saccharin, and saccharin sodium are exemplified. It is preferable to use them.
  • sweeteners can be used in combination of two or more kinds.
  • the amount of sugar alcohol or treoctylose added is 1 to 50%, preferably 5 to 40%, more preferably 10 to 30%.
  • the amount of addition of a high-intensity sweetener is 0.01 to 1.0%.
  • the optional ingredients include sodium alginate, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, xanthan gum, crystalline cellulose ⁇ carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, a thickener such as polyvinyl alcohol, and sorbic acid.
  • preservatives such as salts thereof, benzoic acid or salts thereof, and parabens (eg, para-l-hydroxybenzoic acid, para-l-methyl benzoate, para-l-ethyl benzoate, propyl para-l-benzoic acid propyl), and the like
  • Coloring agents caramel, j8-potency rotin, etc.
  • synthetic coloring agents food coloring, sodium riboflavin phosphate, etc.
  • herbal medicine flavors 81, mint, etc.
  • drink flavors cocoa, tea, ramune, etc.
  • confectionery flavors chocolate, yogurt, etc.
  • Example 1
  • the pH of the aqueous solution containing 8 g of fudostin was adjusted from pH 2 to pH 7 with an appropriate amount of phosphoric acid or sodium hydroxide, and the total amount was adjusted to the pH shown in Table 1, and purified water was added.
  • This solution was stored at 70 ° C for 7 days, and the residual ratio of fudostin in the solution, the presence or absence of discoloration, and the occurrence of deposit were examined.
  • the residual rate of fudostin was calculated from the amount of fudostin quantified by the high performance liquid chromatography (HPLC) method. Also, the presence or absence of discoloration and debris was evaluated by visual observation according to the following criteria. Table 1 shows the results.
  • An oral drug solution was prepared according to the following formulation according to a conventional method. Its pH was 3.7.
  • An oral drug solution was prepared according to the following formulation according to a conventional method. Its pH was 3.7.
  • the product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits.
  • an oral phlegm solution was prepared according to a conventional method, and its pH was 3.7.
  • Example 9 The product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits. It also masked the unique taste of reduced maltose syrup and the addition of perfume.
  • Example 9 The product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits. It also masked the unique taste of reduced maltose syrup and the addition of perfume.
  • an oral drug solution was prepared according to a conventional method. . Had a pH of 3.7.
  • Example 10 The product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits. He also masked the unique taste of trehalose and the addition of perfume.
  • Example 10 The product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits. He also masked the unique taste of trehalose and the addition of perfume.
  • An oral pharmaceutical solution was prepared according to the following formulation and a conventional method. Its pH was 3.7.
  • the product was a stable product with no reduction in fudostin content, no discoloration, and no generation of deposits.
  • Stevia and the addition of fragrance were masked for the unique taste of Rifudustin.
  • the pharmaceutical liquid preparation of the present invention is a stable preparation that has high stability and does not cause discoloration or swelling even when stored for a long time, despite containing fudostin.
  • the pharmaceutical solution of the present invention containing a sugar alcohol, trehalose or a high-intensity sweetener as a sweetener can mask the peculiar taste of fudostin without causing browning of the solution. Things.
  • the pharmaceutical solution of the present invention has high marketability as an expectorant and the like as an oral solution that is easy to ingest.

Description

明細害 医薬液剤 技術分野
本発明はフドスティンを含有する医薬液剤に関し、 更に詳細には、 フドスティ ンを含有しながら長期間保存しても変色、 オリ等の発生がなく、 去痰剤として有 利に使用される医薬液剤に関する。 背景技術
フドスティンは、 次の式 （1 )、
Figure imgf000002_0001
で表される S— （3—ヒドロキシプロピル） 一 L—システィンの一般名で、 去痰 作用を有する薬剤として有用なものである （特公平 7— 8 8 3 5 2号)。
すなわち、 慢性気管支炎や気管支喘息患者では、 気道上皮粘膜下腺の肥大や杯 細胞の過形成による気道粘液分泌が増大し、 また、 病態時の厶チン過分泌は痰の 喀出障害を誘発するため、末梢気道では「痰が胸につかえている感じ」を、 また、 中枢気道では 「痰の出しにくさ （痰の切れにくさ）」 等の自覚症状を誘発する。 フドスティンは臨床用量でこれらの症状を有意に改善する作用を有するため、 去 痰剤としての有用性が高いものである。
従来、 フドスティンの製剤としては、 例えば担体としてデンプン等を使用した 固形製剤が知られている （特開平 1 1—3 5 4 5 9号)。 しかしながら、 喘息等 の患者にとってより服用しやすい液剤については、 安定性の問題から、 未だ開発 されていないのが実状であった。 すなわち、 フドスティンは、 水溶液状態では経時的に変色したり、 オリが生じ たりする。 このような現象は、 直接薬効には影響はないものの、 経口で服用する 患者の不安を招き、 商品性を著しく低下させる原因となる。 また、 フドスティン は、 特異な味を有し服用時不快感を生じるため、 甘味剤を添加してシロップ剤と することが好ましいが、 シロップ剤で一般に使用されているショ糖ゃブドウ糖を フドスティンのシロップ剤に添加すると、 これらの糖とフドスティンが反応を起 こし、 溶液が褐変してしまう。 この現象もやはり大きく商品性を低下させるもの である。
したがって、 長期間保存しても、 変色やオリが生じず、 かつ服用しやすいフド スティン含有医薬液剤の開発が望まれており、 本発明はこのような医薬液剤の提 供をその課題とするものである。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決すべく、 フドスティン液剤の組成や添加配合物 について鋭意研究を行った結果、 フドスティンは中性領域では変色しやすいが、 一定の酸性領域では変色しにくく、 また、 オリ等の問題が生じないことを見出し た。 また、 甘味剤として糖アルコール、 卜レハロースまたは高甘味度甘味料を用 いることにより、 溶液の褐変の問題も回避できることを見出し、 本発明を完成し た。
すなわち本発明は、 フドスティンおよび酸を含有してなる医薬液剤を提供する ものである。
また本発明は、 甘味剤として糖アルコール、 卜レ八ロースまたは高甘味度甘味 料を含有する上記の医薬液剤を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬液剤は、 常法に従い、 フドスティンの溶液に酸を加え、 p Hを酸 性とすることにより調製される。
本発明の医薬液剤において、有効成分として含まれるフドスティンの含有量は、 特に制約はないが、 1〜2 0 w t / v o I % (以下、 「％」で示す） 程度であり、 好ましくは 2〜1 0 %であり、 更に好ましくは 4〜8 %である。
また、 フドスティンを溶解する溶媒としては、 水が用いられ、 更に必要に応じ て、 無水エタノール、 エタノール、 プロピレングリコール、 濃グリセリン、 ダリ セリン、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、 ポ リオキシル 3 5ヒマシ油、 ポリソルべ一卜 2 0、 ポリソルべ一卜 4 0、 ポリソル ベー卜 6 0、 ポリソルべ一卜 8 0、 マクロゴール 2 0 0、 マクロゴール 3 0 0、 マクロゴール 4 0 0、 マクロゴール 6 0 0、 マクロゴール 4 0 0 0、 ラウロマク 口ゴール等の溶媒を加えることもできる。
一方、 本発明の医薬液剤に添加される酸としては、 有機酸および無機酸が挙げ られる。 このうち無機酸としては、塩酸、 リン酸、硫酸等を利用することができ、 また、 有機酸としては、 酢酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 フマル酸、 コハク酸、 アジピン酸、 ダルコン酸、 ダルコノー d—ラクトン等を用いることが できる。 これらの酸は、 単独でも、 また 2種以上の混合物として用いてもよい。 上記の酸を加えることによリ、 本発明医薬液剤の P Hを酸性とすることができ るが、 その p Hは 5 . 0以下にすることが好ましく、 更に、 4 . 0〜2 . 5とする ことがより好ましい。
本発明の医薬液剤には、 更に甘味剤として糖アルコール、 卜レハロースまたは 高甘味度甘味料を配合することが好ましい。 配合される糖アルコールの例として は、 アルドースまたはケ I スのカルボ二ル基を還元して得られる鎖状多価アル コールおよび環式糖アルコールが挙げられる。 更に具体的には、 炭素数 3〜Ί 1 の D—ソルビ!一ル、 D—マンニ! ^一ル、 キシリ I ^一ル、 エリスリ！ ^一ル、 D— ァラビ! ^一ル、 ズルシ I ^一ル等の鎖状多価アルコール、 マルチ! ^一ル、 パラチ二 ット （還元パラチノース）、 キシロース、 イノシトール、 ラクチトール等の環式 糖アルコールなどが挙げられるが、 このうち、 D—ソルビ! ^一ル、 D—マンニ卜 ール、 キシリ I ^一ル、 エリスリ卜一ルを用いることが好ましい。 また、 高甘味度 甘味料の例としては、 ステビア、 アスパルテーム、 ソーマチン、 スクラロース、 サッカリンまたはその塩、 グリチルリチン酸またはその塩などが挙げられ、 この うち、 ステビア，アスパルテーム，サッカリン、 サッカリンナ卜リウ厶を用いるこ とが好ましい。これらの甘味剤は、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。 本発明の医薬液剤において、 糖アルコールまたはトレ八ロースを配合する場合 の添加量は、 1〜5 0 %であり、 好ましくは 5〜4 0 %、 より好ましくは 1 0〜 3 0 %である。また、高甘味度甘味料を配合する場合の添加量は、 0 . 0 1〜1 . 0 %である。 この範囲の量の甘味剤を配合することにより、 液剤の褐変を防ぎな がら、 フドスティンの有する特異な味をマスキングすることが可能となる。 また、 本発明の医薬液剤には、 更に、 薬学的に許容される任意成分を加えるこ ともできる。 この任意成分としては、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシビニル ポリマー、 カルメロースナトリウム、 キサンタンガム、 結晶セルロース■カルメ ロースナトリウム、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルアルコール等の粘稠剤、 ソルビン酸またはその塩、 安息香酸またはその塩、 パラベン類 （パラ才キシ安息 香酸エヂル、 パラ才キシ安息香酸メチル、 パラ才キシ安息香酸プチル、 パラ才キ シ安息香酸プロピル等）等の保存剤、 天然着色料（カラメル、 j8—力ロチン等)、 合成着色料 （食用色素、 リン酸リボフラビンナトリウム等） 等の着色料、 オレン ジ油、 レモン油、 メントール、 バニリン、 果実系フレーバー （ストロベリー、 パ ィナツプル、 才レンジ、 アップル、 レモン、 ライム、 グレープフルーツ等）、 生 薬系フレーバー （八一ブ、 ミン卜等）、 ドリンク系フレーバー （ココア、 紅茶、 ラムネ等）、 菓子系フレーバー （チョコレー卜、 ヨーグルト等） 等の香料などを 例示することができる。
以上のようにして得られる本発明の医薬液剤は、 経口の去痰剤等として利用す ることができる。 実施例
以下実施例を挙げ、 本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例に 何ら制約されるものではない。 実施例 1
フドスティン液剤に対する P Hの影響の検討：
フドスティン 8 gを含む水溶液の p Hを、 適当な量のリン酸または水酸化ナ卜 リウ厶を用いて、 pH 2からpH 7に調整し、 全量を表 1に示す pHに調整し、 精製水で全量 1 00 m Iとして種々の p Hのフドスティン液剤を製造した。 この 液剤を 70°Cで 7日間保存し、 溶液中のフドスティンの残存率、 変色の有無およ びオリの発生について調べた。 フドスティンの残存率は、 高速液体クロマ卜ダラ フ （H P LC) 法によってフドスティン量を定量し、 これから算出した。 また、 変色およびオリの有無は、 下記基準による目視観察により評価した。 この結果を 表 1に示した。
変色評価基準
評 価 内 容
(一） 液剤の色に変化なし。
(+ ) 液剤の色に僅かの変化あり,
(+ ) 液剤の色に変化あり。
(++) 液剤の色に著しい変化あり,
オリ評価基準
評 価 内 容
(一） オリの発生なし。
(土） 僅かにオリの発生あり。 結
K ( H
オリの発生あり, 表 1
Figure imgf000007_0001
この結果より、フドスティンの液剤は p Hが 5.0以下、特に p H 3.0から 4. 0の範囲で安定であることが確認された。 また、 7日後の各 pHの変化はほとん どなく、 誤差範囲内であった。 実施例 2
フドスティン液剤における P H調節剤の種類の検討：
フドスティン 8 gを含む水溶液に、 表 2に示す種々の酸を加え、 pH 3.5に 調整した後、 精製水で全量〗 00m Iとしてフドスティン液剤を製造した。 これ を 70°Cで 7日間保存し、 変色の有無を試験例 1と同様にして評価した。 この結 果を表 2に示した。
(結 果 ）
表 2
Figure imgf000008_0001
この結果より、 本発明の医薬液剤には、 無機酸も、 有機酸も使用できることが 確認された。 また、 7日後の各々の酸による p Hの変化はほとんどなく、 誤差範 囲内であった。 実施例 3
フドスティン液剤における甘味剤の種類の検討：
フドスティン 8 gおよび表 3に示す甘味剤 20 gを含む水溶液を、 リン酸を用 いて p H 3.5に調整し、 精製水で全量 1 00m lとしてフドスティン液剤を製 造した。 これを 70°Cで 7日間保存し、 変色の有無について実施例 1と同様に評 価した。 結果を表 3に示した。
(結 果 ） 表 3
Figure imgf000009_0001
* マルチ I ル、 ソルビトール、 才リゴ糖アルコールの混合物 この結果より、 甘味剤として糖アルコール、 トレハロースを用いる場合に、 フ ドスティンの残存率が高く、 また変色の起こらないことが確認された。 また、 7 日後の各々の甘味剤による P Hの変化はほとんどなく、 誤差範囲内であった。 実施例 4
フドスティン液剤における甘味剤の種類の検討：
フドスティン 8 gおよび表 4に示す甘味剤 0. 1—0. 2 gを含む水溶液を、 リン酸を用いて P H 3. 5に調整し、精製水で全量 1 00m lとしてフドスティ ン液剤を製造した。 これを 70°Cで 7日間保存し、 変色の有無について実施例 1 と同様に評価した。 結果を表 4に示した。 結
表 4
Figure imgf000010_0001
この結果より、 甘味剤として高度甘味料を用いてもフドスティンの残存率が高 く、 また変色の起こらないことが確認された。 実施例 5
フドスティン液剤における糖アルコールの添加量の検討：
フドスティン 8 gおよび表 5に示す量の D—ソルビ！ ^一ル含有する水溶液を、 リン酸用いて p H 3 . 5に調整し、 精製水で全量 1 0 0 m lとしてフドスティン 液剤を製造した。 これを 7 0 °Cで 7日間保存し、 残存率、 変色の有無およびオリ の発生を実施例 1と同様にして検討した。 この結果を表 5に示した。
(結 IF口 果 ）
表 5
Figure imgf000011_0001
この結果より、 糖アルコールの含有量が 40%以下、 特に 30%以下で安定な 液剤が得られることが確認された。 また、 7日後の D—ソルビトールの含量の違 いによる p Hの変化はほとんどなく、 誤差範囲内であった。 実施例 6
フドスティン配合経口医薬液剤：
下記処方により、 常法に従って経口医薬液剤を調製した。 このものの pHは、 3. 7であった。
(処 方 ）
フドスティン 8g
D—ソルビ! ^一ル 1 5 g
カラメル 1 0 Omg
安息香酸ナトリウム 70 m g
リンゴ酸
香料 （ヨーグルト系） 1 0 Omg
精製水にて全量 1 00m l このものは、 フドスティンの含量の低下および変色、 オリの発生のない安定な 製剤であった。 また、 D—ソルビトール、 香料の添加にょリフドスティンの特異 な味をマスキングしていた。 実施例 7
フドスティン配合経口医薬液剤：
下記処方により、 常法に従って経口医薬液剤を調製した。 このものの pHは、 3. 7であった。
(処方）
フドスティン 8g
エリスリ I ^一ル 20 g
カラメル 1 00 mg
安息香酸ナトリウム 70 m g
リン酸
香料 （才レンジ系 ） 1 00mg
精製水にて全量 1 00m l
このものは、 フドスティン含量の低下および変色、 オリの発生のない安定な製 剤であった。 また、 エリスリ I ^一ル、 香料の添加にょリフドスティンの特異な味 をマスキングしていた。 実施例 8
フドスティン配合経口医薬液剤：
下記処方によリ、 常法に従つて経口医蘂液剤を調製した .のものの p Hは、 3. 7であった。
(処方）
フドスティン 8g 還元麦芽糖水飴 20 g
(マルチ I ^一ル、ソルビ I ^一ル、オリゴ糖アルコールの混合物）
カラメル 1 00 mg
安息香酸ナトリウム 70 m g
リンゴ酸
香料 （メン I ^一ル系 ） 1 00 m g
精製水にて全量 1 00m l
このものは、 フドスティン含量の低下および変色、 オリの発生のない安定な製 剤であった。 また、 還元麦芽糖水飴、 香料の添加にょリフドスティンの特異な味 をマスキングしていた。 実施例 9
フドスティン配合経口医薬液剤：
下記処方により、 常法に従つて経口医薬液剤を調製した。 .のものの p Hは、 3. 7であった。
(処方）
フドスティン 8g
卜レハロース 20 g
カラメル 1 00 mg
安息香酸ナ卜リウ厶 70 mg
リン酸
香料 （チョコレ一卜系） 1 00 m g
精製水にて全量 1 00m l
このものは、 フドスティン含量の低下および変色、 オリの発生のない安定な製 剤であった。 また、 卜レハロース、 香料の添加にょリフドスティンの特異な味を マスキングしていた。 実施例 1 0
フドスティン配合経口医薬液剤：
下記処方にょリ、 常法に従って経口医薬液剤を調製した。 このものの pHは、 3. 7であった。
(処方）
フドスティン 8 g
ステビア 1 0 Omg
カラメル 1 0 Omg
安息香酸ナトリウム 70 m g
リンゴ酸
香料 （ストロベリー系 ） 1 0 Omg
精製水にて全量 1 00m l
このものは、 フドスティン含量の低下および変色、 オリの発生のない安定な製 剤であった。 また、 ステビア、 香料の添加にょリフドスティンの特異な味をマス キングしていた。 産業上の利用可能性
本発明の医薬液剤は、 フドスティンを含んでいるにもかかわらず、 安定性が高 く、 長期間保存しても変色やオリを生じない安定な製剤である。 また、 甘味料と して糖アルコ一ル、 卜レハロースまたは高甘味度甘味料を配合した本発明の医薬 液剤は、 液剤の褐変を起こすことなく、 フドスティンの特異な味をマスキングす ることができるものである。
したがって、 本発明の医薬液剤は、 摂取しやすい経口液剤として、 去痰剤等と して商品性の高いものである。

Claims

請求の範囲
1. フドスティンおよび酸を含有してなる医薬液剤。
2. p Hが 5.0以下である請求の範囲〗記載の医薬液剤。
3. 甘味剤として糖アルコール、 卜レ八ロースまたは高甘味度甘味料を含有す る請求の範囲 1または 2記載の医薬液剤。
4. 糖アルコールが D—ソルビ! ^一ル、 D—マンニ! ^一ル、 キシリ I ^一ルまた はエリスリ I ^一ルである請求の範囲 3記載の医薬液剤。
5. 高甘味度甘味料がステビア、 アスパルテーム、 サッカリンまたはサッカリ ンナ卜リゥ厶である請求の範囲 3記載の医薬液剤。
6. 酸が塩酸、 リン酸、 硫酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸およびフマ ル酸よリなる群から選ばれる一種または二種以上である請求の範囲 1ないし 5記 載の医薬液剤。
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