CN109925300A - 一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雾化吸入用福多司坦的溶液制剂及其制备方法，单剂量的福多司坦雾化吸入用溶液制剂包括以下组分：20‑120mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5‑2mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。本发明制备的雾化吸入用福多司坦的溶液制剂，具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点，用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吸入用福多司坦雾化溶液制剂及其制备方法。
背景技术
由于人口密集、吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及病死率均居高不下，据美国统计学年鉴的数据，在所有的死因归类中，与呼吸道相关疾病(不包括肿瘤)的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及其上呼吸道感染)，而我国呼吸系统疾病的发病率在任何年龄组均占多种疾病之首。这一问题日益引起人们的重视，因此治疗呼吸系统疾病的药物(简称呼吸药)的开发也成为药物研究的重要研发领域。
咳嗽、咯痰是临床上呼吸系统疾病常见的症状，过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其他并发症，如肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺脓肿与空洞型肺结核等。此时除针对呼吸系统疾病对症下药治疗外，还需适当应用镇咳祛痰药，以缓解咳嗽。应用镇咳药只是缓解症状，根本的是要针对咳嗽的病因治疗。大多数的咳嗽是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎和肺肿瘤等病症时过量释放的介质所引起；故还需针对病情使用祛痰药。
福多司坦是一种新型的祛痰药，属于半胱氨酸衍生物。于2001年12月17日首次在日本上市，其基本药理作用是杯状细胞增生抑制作用和使支气管分泌物中粘蛋白的二巯键断裂作用对呼吸道的粘液、粘膜正常状态的调节作用，是一种高效低毒的祛痰药，预计将成为溴己新、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。福多斯坦是一种相对较为稳定的化合物，当其单独存在于空气中时，即使湿度较高也很稳定，而且无变色现象发生。但是，当其与固体制剂中经常使用的填充剂，如各种糖类、纤维素类、糖醇类在一起使用时会发生变色，不仅影响样品的外观，有时还会引起含量的降低。
目前，国内只有片剂、颗粒剂、胶囊剂上市，大多为口服制剂，流动性差，易吸湿而影响制剂的长期稳定，且在服用中会对胃肠道黏膜造成一定的损伤。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。该制剂由口鼻直接吸入，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，并且大大减少了肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的器官损伤。本发明吸入用溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种福多司坦新型安全有效的给药制剂及给药方式。
本发明的第一目的在于提供一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，采用以下技术方案：
一种福多司坦的雾化吸入用溶液制剂，主要包括以下成分：福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合剂、pH调节剂及注射用水。
所述制剂还包括一种或多种适用于肺部给药的药用辅料，所述药用辅料可以包括抗氧化剂、表面活性剂等。
所述制剂单剂量为：20-120mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.1-5mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。
所述制剂单剂量优选为：50-100mg福多司坦或其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5-2mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。
本发明提供的单剂量福多司坦吸入溶液采用单剂量药物包装，所述的单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。
所述pH调节剂为盐酸、硫酸等强酸性溶液。所述pH值调节为3.0-5.5，优选pH值为3.5-4.0。溶液偏酸性，可以提高福多司坦的稳定性。
所述金属络合剂为依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一种或其以任何比例混合的混合物。这几种络合剂对金属离子都有较强的络合能力，且络合的离子种类众多，其中优选依地酸盐(例如钙盐、钠盐)，尤其优选依地酸二钠(EDTA-2Na)，以避免由配液过程引入的金属离子对药液质量产生影响。
本发明提供的福多司坦雾化吸入用溶液制剂与现有技术中的其它制剂相比，不仅疗效和雾化效果大幅提高，并且解决了福多司坦现有制剂中稳定性差的问题。
本发明的另一目的在于提供一种所述福多司坦雾化吸入用溶液制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)向配液器中加入50-80％用水总量的注射用水，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧＜2mg/L后进行下一步操作；
2)准确称取处方量的金属络合剂，缓缓加入至注射用水中，搅拌至金属络合剂全部溶解；
3)后缓慢加入处方量的福多司坦，搅拌至其全部溶解；
4)加入pH调节剂调节pH至3.0-5.5，同时测定残氧至＜2mg/L进行下一步操作；
5)补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；
6)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，均为无菌过滤，并充氮气，灌封于安瓿中，装量为5ml。
本发明提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量，使用过程便捷，无需稀释、配制；可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。本发明提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的新制剂及其制备方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)与其他剂型相比，药物直接到达靶器官，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，降低了全身器官尤其是肝肾损伤，用药更安全。
(2)本发明是吸入制剂，针对呼吸系统疾病具有起效快的优点，避免了药物需先经胃肠道吸收，然后再随血液循环发挥全身作用，起效慢的缺陷。
(3)提高了福多司坦的稳定性，经过稳定性评价，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；
(4)加入的辅料种类少，用药安全性高；生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例2：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例3：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例4：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL处方：
实施例5：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例6：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例7：福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000mL
处方：
实施例8：制备福多司坦雾化吸入用溶液制剂1000ml(实施例5的处方比例)
1)向配液器中加入用水总量70％注射用水700ml，水温控制在30℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧量为1.6mg/L后进行下一步操作；
2)准确称取金属络合剂依地酸二钠2g，缓缓加入至注射用水中，搅拌至金属络合剂全部溶解；
3)后缓慢加入福多司坦20g，搅拌至其全部溶解；
4)加入pH调节剂调节pH至4.0，同时测定残氧量为1.5mg/L进行下一步操作；
5)补加注射用水至全量1000ml，搅拌5分钟使其混合均匀；
6)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，均为无菌过滤，并充氮气，灌封于安瓿中，装量为5ml。
为了进一步说明本发明的技术效果，提供了以下具体实验例。
实验例1
强酸弱酸调节pH值对对福多司坦雾化吸入用溶液稳定性的影响
按实施例8的制备方法，在调节pH值时分别选用不同的酸来调节，酸的种类如下表，对应得到三种福多司坦吸入溶液。考察一年后该三种溶液中福多司坦含量及溶液澄清度的变化。结果表明，本发明中选用的盐酸和硫酸作为福多司坦吸入用溶液的pH值调节剂使得溶液含量更稳定。结果如表1。
表1.保存一年后吸入用福多司坦溶液含量变化和澄清度的影响
实验例2
镇咳实验(浓氨水喷雾法)
实验小鼠置于特制的玻璃钟罩内，使用超声雾化喷雾器进行25％浓氨水定量喷雾，5s后立即取出，记录小鼠从接受喷雾开始到出现咳嗽的潜伏期，以及2min内的咳嗽次数。剔除喷雾后2min不咳嗽者。合格小鼠2d后随机分成模型组、口服给药组、注射剂给药组、雾化吸入给药低、中、高剂量组。模型组雾化吸入给药氯化钠注射液，雾化吸入给药低、中、高剂量组分别为由实施例1、实施例3、实施例5的组方通过实施例8制备得到，给药剂量依次为20、40、100mg/kg，口服给药组和注射剂给药组为由实施例5的组方通过实施例8制备得到，给药剂量为100mg/kg。每天给药1次，连续给药5d。于末次给药后1h，25％浓氨水定量喷雾，5s后立即取出。记录小鼠从接受喷雾开始到出现咳嗽的潜伏期及2min内的咳嗽次数。具体结果见表2：
表2福多司坦口服给药组、注射剂给药组及雾化吸入给药低、中、高剂量组镇咳作用
与模型组比较**P<0.01
结果表明，与模型组相比，经口服、注射剂雾化给药福多司坦均能明显减少动物咳嗽潜伏期，并减少2min内咳嗽次数，差异具有极显著性(P<0.01)。其中雾化吸入给药低、中、高剂量在延长咳嗽潜伏期和减2min内咳嗽数上均比口服给药组和注射剂给药组的镇咳效果好。
实验例3
抑制小鼠气道杯状细胞增生实验
3.1哮喘模型的建立
60只小鼠按随机数字表法随机分为模型组、口服给药组、注射剂给药组、雾化吸入给药低、中、高剂量组,共6组，每组10只。模型组雾化吸入给药氯化钠注射液，雾化吸入给药低、中、高剂量组分别为由实施例1、实施例3、实施例5的组方通过实施例8制备得到，给药剂量依次为12.25、24.50、61.25mg/kg，口服给药组和注射剂给药组为由实施例5的组方通过实施例8制备得到，给药剂量为100mg/kg。每组均在第1和第14天分别腹腔注射0.2mL致敏液(OVA10μg+氢氧化铝20μg)进行致敏，从第21天起将小鼠置于约0.5m×0.5m×0.5m大小的雾化吸入箱中进行激发，通过超声雾化器雾化吸入2.5％OVA溶液5mL，每次30min，每周3次，连续6周。生理盐水组以灌胃生理盐水代替给药，其他五组每次雾化激发哮喘前10min分别灌胃、注射及雾化给药0.1mL(可适当稀释后给药)的量。
3.2标本收集
末次雾化吸入24h后，以10g/L戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，结扎右肺主支气管。1mL注射器注入左主支气管，以20cm H2O(1cm H2O＝0.098kPa)压力灌注40g/L的多聚甲醛－磷酸盐缓冲液入左肺，切取左肺并浸泡于40g/L多聚甲醛－磷酸缓冲液中24h。
3.3气道上皮杯状细胞计数
肺组织40g/L多聚甲醛－磷酸缓冲液固定后，常规脱水包埋，行过碘酸－雪夫(PAS)染色。每只小鼠随机选5张肺组织切片，每张切片以单盲法随机选取横断面较圆、直径100μm的支气管5支进行观察，采用image-pro plus6.0图像分析软件测量每张切片支气管上皮中被染成紫红色的杯状细胞的面积，以其占所在支气管上皮总细胞面积的百分比表示，并计算杯状细胞数量。具体见表3。
表3.不同组别气道上皮杯状细胞的比较(x±s)
与模型组比较**P<0.01
与模型组相比，经口服、注射剂雾化给药福多司坦均能明显减少杯状细胞数量，结果具有极显著差异(P＜0.01)；其中雾化吸入给药低、中、高剂量组与口服给药组和注射剂给药组相比，其在抑制杯状细胞增生的实验中效果更好。
Claims (12)
1.一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，其特征在于所述制剂包括福多司坦其盐和/或其水合物的水溶液。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合物及注射用水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于所述制剂包括：福多司坦、其盐和/或其水合物、金属络合剂、pH调节剂及注射用水。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述制剂还包括一种或多种适用于肺部给药的药用辅料，所述药用辅料包括抗氧化剂、表面活性剂。
6.根据权利要求1-5所述的制剂，其特征在于所述制剂单剂量为：20-120mg福多司坦、其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.1-5mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的制剂，其特征在于所述制剂单剂量为：50-100mg福多司坦、其盐和/或其水合物(以游离福多司坦计)、0.5-2mg金属络合剂、适量的pH调节剂及注射用水。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制剂，其特征在于所述pH调节剂为盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制剂，其特征在于所述pH值调节为3-9。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于所述pH值调节为3.5-5.5。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于所述pH值调节为3.5-5.0。
12.根据上述任一权利要求所述的制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)向配液器中加入50-80％用水总量的注射用水，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧＜2mg/L后进行下一步操作；
2)准确称取处方量的金属络合剂，缓缓加入至注射用水中，搅拌至金属络合剂全部溶解；
3)后缓慢加入处方量的福多司坦，搅拌至其全部溶解；
4)加入pH调节剂调节pH，同时测定残氧至＜2mg/L进行下一步操作；
5)补加注射用水至全量，搅拌使其混合均匀；
6)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，均为无菌过滤，灌封于安瓿中，并充氮气，装量为5ml。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112057418A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-11 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种福多司坦口服液及其制备方法 |
| WO2022166724A1 (zh) * | 2021-02-04 | 2022-08-11 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 |
| CN115068450A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-20 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113384525A (zh) * | 2021-07-08 | 2021-09-14 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种依达拉奉氯化钠注射液的制备方法及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0558888A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 吸入剤 |
| CN1511033A (zh) * | 2001-05-25 | 2004-07-07 | ������ҩ��ʽ���� | 药物液体制剂 |
| CN1951386A (zh) * | 2006-06-05 | 2007-04-25 | 张宏宇 | 美罗培南与三种祛痰药分别组成的药物组合 |
| CN103768011A (zh) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 天津药物研究院 | 福多司坦注射剂及其制备方法 |
| CN106361689A (zh) * | 2016-09-24 | 2017-02-01 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种福多司坦口服溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| JP4365107B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-11-18 | エスエス製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| CA2867137C (en) * | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
| CA3184423A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Formulation for anti-fcrn antibody |
-
2017
- 2017-12-19 CN CN201711373995.6A patent/CN109925300A/zh active Pending
-
2018
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-
2020
- 2020-06-17 US US16/904,117 patent/US20200316003A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0558888A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 吸入剤 |
| CN1511033A (zh) * | 2001-05-25 | 2004-07-07 | ������ҩ��ʽ���� | 药物液体制剂 |
| CN1951386A (zh) * | 2006-06-05 | 2007-04-25 | 张宏宇 | 美罗培南与三种祛痰药分别组成的药物组合 |
| CN103768011A (zh) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 天津药物研究院 | 福多司坦注射剂及其制备方法 |
| CN106361689A (zh) * | 2016-09-24 | 2017-02-01 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种福多司坦口服溶液及其制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112057418A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-11 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种福多司坦口服液及其制备方法 |
| CN112057418B (zh) * | 2020-09-24 | 2023-05-12 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种福多司坦口服液及其制备方法 |
| WO2022166724A1 (zh) * | 2021-02-04 | 2022-08-11 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 |
| CN115068450A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-20 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021506897A (ja) | 2021-02-22 |
| EP3730133A4 (en) | 2021-01-27 |
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