CN110755413B - 一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包括以下成分：12.0～18.0g的盐酸氨溴索，1.2～4.0g的磷酸氢二钠，1.0～3.6g的枸橼酸，10.2～16.5g氯化钠。本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液能通过肺部吸收，靶向作用强，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，并且安全性高，未添加防腐剂、质量稳定、无副作用。

Description

一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。
盐酸氨溴索是新一代呼吸道黏液调节剂，此类药物的前身溴己新是从鸭嘴花碱中提取的。鸭嘴花碱来自一种亚洲植物，被证明在祛痰方面非常有效，它可促进呼吸道内部黏稠分泌物的排除及减少黏液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用该品治疗时，病人黏液的分泌可恢复至正常状况。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道黏膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。用于急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的治疗。
盐酸氨溴索于1979年由德国勃林格殷格翰公司研发上市，并在日本、欧洲等较多国家上市。目前国内外上市的盐酸氨溴索剂型有注射液及注射用冻干粉针、片剂、口服液、缓释胶囊。注射液起效较快，但药物直接入血，全身发挥作用，副作用大，也给患者带来一定的痛苦。口服制剂使用较为方便，但起效慢，利用率低，伴随恶心、呕吐、消化不良等胃肠道不良反应。
目前国内外上市的盐酸氨溴索剂型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊、注射液和注射用冻干粉针等，这些剂型的给药方法均为口服或注射给药。注射和口服剂型存在全身发挥作用、不良反应大、利用率低，甚至给患者带来一定的痛苦和不便。
吸入用溶液是通过合适的医用压缩雾化机这种气泵驱动装置，喷入患者口腔中，形成药物雾，雾中的药物成分粘附于呼吸道上皮进而渗透进入细胞内发挥药物作用。雾化吸入给药能使药物直接进入气道，吸入率高，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，可以达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的，深受临床医生和患者的欢迎。
但是由于盐酸氨溴索雾化吸入剂存在安全性和溶液稳定性不明确等问题，国内外至今尚无盐酸氨溴索雾化吸入剂上市，但国内许多临床医生将盐酸氨溴索注射液配以适量生理盐水或者将冻干粉针溶于适量生理盐水用于雾化吸入治疗呼吸系统疾病。用盐酸氨溴索注射剂直接代替雾化吸入溶液剂型进行雾化治疗，存在如下诸多问题：首先，缺乏用药浓度和疗程的统一标准，临床使用盐酸氨溴索注射剂型进行雾化吸入治疗的配制浓度和疗程没有统一标准，缺乏疗效的稳定性和最大化。其次，缺乏安全性，盐酸氨溴索针剂对鼻腔和整个呼吸系统的安全性尚缺乏有效的证据。最后，缺乏便利性。盐酸氨溴索针剂或注射液需额外加入适量的生理盐水配制后才可进行雾化吸入，不便于临床使用。
因此，提供一种且稳定性好的盐酸氨溴索注射剂的吸入剂，并且该吸入剂能通过肺部吸收，靶向作用强，安全性高，在未添加防腐剂的条件下安全稳定，无副作用，能有效避免口服给药时由肝脏引起的首过效应，提高其生物利用度。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法。本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液，能通过肺部吸收，靶向作用强，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，并且安全性高，未添加防腐剂、质量稳定、无副作用。
本发明的技术方案是：
一种吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包括以下成分：12.0～18.0g的盐酸氨溴索，1.2～4.0g的磷酸氢二钠，1.0～3.6g的枸橼酸，10.2～16.5g氯化钠。
进一步地，所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠。
进一步地，所述吸入用盐酸氨溴索溶液中还包括稳定剂0.5～1.2g，表面活性剂0.8～2.6g。
进一步地，所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠，稳定剂1.0g和表面活性剂2.0g。
进一步地，所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比1～3:4～7组成。
进一步地，所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
进一步地，所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂按重量比6～11:1～5组成。
进一步地，所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂按重量比10:3组成。
本发明提供了一种所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取配制量60％的注射用水，依次加入磷酸氢二钠、枸橼酸、盐酸氨溴索和表面活性剂，搅拌溶解，待溶解完全后，再加入氯化钠和稳定剂搅拌至完全溶解，得混合液I；
S2、向步骤S1所得的混合液I中补足注射用水至2000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、将步骤S2所得的混合液II经过除菌级别滤膜过滤后，在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
进一步地，所述步骤S3中采用121℃，12min灭菌工艺。
进一步地，所述步骤S3中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
本发明通过安全合理的配方，制备的吸入用盐酸氨溴索溶液能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺泡表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出，达到缓解咳嗽症状的疗效，雾化吸入给药能使药物直接进入气道，吸入率高，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，并且制备过程中不含活性炭吸附热原步骤，而是采用了微孔为0.22μm的聚偏二氟乙烯膜进行过滤，有效减少了杂质的进入，提高了盐酸氨溴索溶液的稳定性，并且可得到吸入用盐酸氨溴索溶液细菌内毒素的浓度为0.15Eu/g。
同时，本发明制备的吸入用盐酸氨溴索溶液中添加了一定量的稳定剂，由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比1～3:4～7组成。其中，壳聚糖有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、和病毒的生长繁殖，而焦亚硫酸钠具有较好的抗氧化性能，二者协同作用，使得制备得到的吸入用盐酸氨溴索溶液更加稳定，能够长期储存。
同时，发明人意外的发现，向组分中添加一定量的由四丁酚醛和卵磷脂按重量比10:3组成的表面活性剂，二者协同作用，并能够与盐酸氨溴索配合，可降低痰液的表面张力而使痰液减少，能疏松和稀化在呼吸道内堆积的痰液，防止新的粘液产生，使痰易于咳出，从而提高呼吸道的清洁功能。
与现有技术相比，本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液具有以下优势：
(1)本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液，采用雾化吸入给药能使药物直接进入气道，吸入率高，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，可以达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的，人体利用度高。
(2)本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液，添加的稳定剂，能够促进盐酸氨溴索溶液形成稳定的溶液，并且能够长期储存，添加的表面活性剂可降低痰液的表面张力而使痰液减少，能疏松和稀化在呼吸道内堆积的痰液，防止新的粘液产生，使痰易于咳出，从而提高呼吸道的清洁功能，显著提高治疗效果。
(3)本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液，与传统的盐酸氨溴索溶液相比，不含有注射剂溶液中常用的苯甲酯及其他羟苯酯类防腐剂、质量稳定、副反应少，制备工艺的重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
本发明所用的其余试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
实施例1一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包括以下成分：12.0g的盐酸氨溴索，1.2g的磷酸氢二钠，1.0g的枸橼酸，10.2g氯化钠，稳定剂0.5g和表面活性剂0.8g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比1:7组成。
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂按重量比6:5组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取配制量60％的注射用水，依次加入磷酸氢二钠、枸橼酸、盐酸氨溴索和表面活性剂，搅拌溶解，待溶解完全后，再加入氯化钠和稳定剂，搅拌至完全溶解，得混合液I；
S2、向步骤S1所得的混合液I中补足注射用水至2000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、将步骤S2所得的混合液II经过除菌级别滤膜过滤后，在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤S3中采用121℃，12min灭菌工艺。
所述步骤S3中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
实施例2一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠，稳定剂1.0g和表面活性剂2.0g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比10:3组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取配制量60％的注射用水，依次加入磷酸氢二钠、枸橼酸、盐酸氨溴索和表面活性剂，搅拌溶解，待溶解完全后，再加入氯化钠和稳定剂，搅拌至完全溶解，得混合液I；
S2、向步骤S1所得的混合液I中补足注射用水至2000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、将步骤S2所得的混合液II经过除菌级别滤膜过滤后，在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤S3中采用121℃，12min灭菌工艺。
所述步骤S3中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
实施例3一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包括以下成分：18.0g的盐酸氨溴索，4.0g的磷酸氢二钠，3.6g的枸橼酸，16.5g氯化钠，稳定剂1.2g和表面活性剂2.6g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比3:4组成。
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比11:1组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取配制量60％的注射用水，依次加入磷酸氢二钠、枸橼酸、盐酸氨溴索和表面活性剂，搅拌溶解，待溶解完全后，再加入氯化钠和稳定剂，搅拌至完全溶解，得混合液I；
S2、向步骤S1所得的混合液I中补足注射用水至2000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、将步骤S2所得的混合液II经过除菌级别滤膜过滤后，在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤S3中采用121℃，12min灭菌工艺。
所述步骤S3中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
对比例1一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠，稳定剂1.0g和四丁酚醛2.0g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述表面活性剂中未添加卵磷脂。
对比例2一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠，稳定剂1.0g和表面活性剂2.0g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比10:3组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述表面活性剂中未添加卵磷脂。
对比例3一种吸入用盐酸氨溴索溶液
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠，稳定剂1.0g和表面活性剂2.0g。
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比1:1组成。
所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比1:1组成。
试验例一、盐酸氨溴索雾化吸入溶液的质量检测
1、试验材料：实施例1-3制备的吸入用盐酸氨溴索溶液。
2、试验方法：取实施例1中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月末分别取样，检测其性状、pH、含量及有关物质。检测结果如下表1所示：
3、试验结果
试验结果如表1所示。
表1 盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的加速试验数据
Figure BDA0002259993820000071
Figure BDA0002259993820000081
表1结果显示：实施例1-3中的吸入用盐酸氨溴索溶液在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，性状、pH值、含量、有关物质测定均未见明显变化，说明其性质稳定，质量可靠，其中实施例2的效果最好，为本发明的最佳实施例。
试验例二、安全性检测
1、试验材料：实施例2中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液。
2、试验方法：检测实施例2中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液对豚鼠鼻腔黏膜是否具有刺激或伤害作用，以及对豚鼠内脏器官是否具有毒性损伤。将实施例2中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液喷入豚鼠口腔分别进行局部刺激试验、急性毒性试验及长期毒性试验。
各试验分别设空白对照组、溶媒对照组及实验组，每组用4只豚鼠，实验组通过喷雾装置往豚鼠口腔分每次喷入2.5mL实施例2中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液，每天2次，溶媒对照组分每天两次喷入等体积的溶媒(注射用水)，空白对照组未喷任何物质。
局部刺激试验和急性毒性试验给药1天，培养14天后检测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官的组织结构；长期毒性实验中给药28天后，检测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官的组织结构、以及血清生理生化指标。采用10％中性福尔马林液固定测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官等组织，常规的病理制片，然后光镜观察。
3、试验结果
结果显示局部毒性试验、急性毒性试验及长期毒性试验中所有实验组与对照组之间的组织病理学结果相似，均未出现明显的毒性病理损伤。长期毒性试验中实验组的血清生理生化指标均在正常生理范围内，并且与所有对照组无显著差异(P>0.05)，上述实验结果表明实施例2中所制备的吸入用盐酸氨溴索溶液对豚鼠鼻腔、咽喉黏膜及内脏器官均未出现副作用，本发明吸入用盐酸氨溴索溶液安全性好。
试验例三、疗效验证试验
1、试验材料：实施例2，对比例1-3制备的吸入用盐酸氨溴索溶液。
2、试验方法：将初筛合格的50只豚鼠随机分为5组，分别为生理盐水对照组，实施例2组，对比例1组，对比例2组，对比例3组，每组10只。将每组豚鼠置于4L容积的密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸入治疗180s，连续4天，于给药0.5h(第1天)，1h(第2天)，2h(第3天),3h(第4天)后，将豚鼠置于4L溶剂密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10s诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360s计算。
3、试验结果
试验结果如表2所示。
表2 引喘潜伏期测试
Figure BDA0002259993820000091
由表2可以看出，对比例2组的豚鼠引喘潜伏期在给药后30min达到了135.8±2.8s，给药后3h达到了167.7±5.1s。而对比例1-3组中改变了表面活性剂的组分以后，引喘潜伏期较实施例2组的时间明显下降，说明本发明采用的表面活性剂与各组分协同作，能有效延长豚鼠的引喘潜伏期，作用显著稳定。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于，每2000ml注射用水中包括以下成分：12.0～18.0g的盐酸氨溴索，1.2～4.0g的磷酸氢二钠，1.0～3.6g的枸橼酸，10.2～16.5g氯化钠；
所述吸入用盐酸氨溴索溶液中还包括稳定剂0.5～1.2g，表面活性剂0.8～2.6g；
所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比1～3:4～7组成；
所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比6～11:1～5组成。
2.如权利要求1所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于，每2000ml注射用水中包含以下成分：15.0g的盐酸氨溴索，2.88g的磷酸氢二钠，2.0g的枸橼酸，14.4g氯化钠。
3.如权利要求1所述的所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于，所述的稳定剂由壳聚糖、焦亚硫酸钠按重量比2:5组成。
4.如权利要求1所述的所述的吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于，所述的表面活性剂由四丁酚醛和卵磷脂重量比10:3组成。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取配制量60％的注射用水，依次加入磷酸氢二钠、枸橼酸、盐酸氨溴索和表面活性剂，搅拌溶解，待溶解完全后，再加入氯化钠和稳定剂搅拌至完全溶解，得混合液I；
S2、向步骤S1所得的混合液I中补足注射用水至2000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、将步骤S2所得的混合液II经过除菌级别滤膜过滤后，在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
6.如权利要求5所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中采用121℃，12min灭菌工艺。
7.如权利要求5所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
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