CN103462942B - 一种吸入用盐酸氨溴索溶液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，特征在于：每100mL溶媒中含有0.15～0.3g盐酸氨溴索、质量为盐酸氨溴索4～6%的表面活性剂以及适量的抗氧化剂和防腐剂，溶液的pH值为4.6～5.8，其中溶媒选自注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液。本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液喷入患者口腔中，形成气雾，直接进入呼吸道，吸入率高，且局部浓度高，达到安全、靶向的治疗目的，有效促进患者痰液排出。用量少，药效高，且安全性和稳定性好，不易被污染或氧化变质，储存时间长。

Description

一种吸入用盐酸氨溴索溶液

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种吸入用盐酸氨溴索溶液。

背景技术

盐酸氨溴索是新一代呼吸道黏液调节剂，用于祛痰止咳。盐酸氨溴索来源印度天然草药鸭嘴花，从鸭嘴花中提取的鸭嘴花碱经分子改造获得盐酸氨溴索。目前国内外上市的盐酸氨溴索剂型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊、注射液和注射用冻干粉针等，这些剂型的给药方法均为口服或注射给药。注射和口服剂型存在全身发挥作用、不良反应大、利用率低，甚至给患者带来一定的痛苦和不便。

吸入用溶液是通过合适的医用压缩雾化机这种气泵驱动装置，喷入患者口腔中，形成药物雾，雾中的药物成分粘附于呼吸道上皮进而渗透进入细胞内发挥药物作用。雾化吸入给药能使药物直接进入气道，吸入率高，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，可以达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的，深受临床医生和患者的欢迎。

由于盐酸氨溴索雾化吸入剂存在安全性和溶液稳定性不明确等问题，国内外至今尚无盐酸氨溴索雾化吸入剂上市，但国内许多临床医生将盐酸氨溴索注射液配以适量生理盐水或者将冻干粉针溶于适量生理盐水用于雾化吸入治疗呼吸系统疾病。用盐酸氨溴索注射剂直接代替雾化吸入溶液剂型进行雾化治疗，存在如下诸多问题：首先，缺乏用药浓度和疗程的统一标准，临床使用盐酸氨溴索注射剂型进行雾化吸入治疗的配制浓度和疗程没有统一标准，缺乏疗效的稳定性和最大化。其次，缺乏安全性，盐酸氨溴索针剂对鼻腔和整个呼吸系统的安全性尚缺乏有效的证据。最后，缺乏便利性。盐酸氨溴索针剂或注射液需额外加入适量的生理盐水配制后才可进行雾化吸入，不便于临床使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吸入用盐酸氨溴索溶液。

本发明所采取的技术方案是：

一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有0.15～0.3g盐酸氨溴索、质量为盐酸氨溴索4～6%的表面活性剂以及适量抗氧化剂、适量防腐剂，溶液的pH值为4.6～5.8。

进一步的，每100mL溶媒中含有质量为盐酸氨溴索5%的表面活性剂。

进一步的，所述的溶媒选自注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液。

进一步的，所述的表面活性剂选自四丁酚醛、聚维酮、聚乙二醇。

进一步的，所述的抗氧化剂选自亚硫酸、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸、抗坏血酸。

进一步的，所述的防腐剂选自对羟基丙甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵和薄荷油。

进一步的，每100mL溶媒中含有0.05～0.1g抗氧化剂。

进一步的，每100mL溶媒中含有0.05～0.1g防腐剂。

本发明的有益效果是：

在本发明中，表面活性剂具有促渗透作用，促进粘附于呼吸道上表皮的盐酸氨溴索渗进细胞发挥药物作用，显著提高药物吸收效率，达到高效、快速的治疗目的；盐酸氨溴索溶液喷入患者口腔中，形成气雾，直接进入呼吸道，吸入率高，且局部浓度高，达到安全、靶向的治疗目的；具有不良反应少的优点，有效促进患者痰液排出，显著提高患者用药的顺应性；可统一剂量标准，用量少，浪费少。

本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液，稳定性好，不易被污染或氧化变质，储存时间长，室温下放置一年有效成分的含量没有显著变化。

具体实施方式

下面结合具本实施例对本发明作进一步说明，但并不局限于此。

实施例1：

盐酸氨溴索15g，加入5000ml注射用水中，搅拌溶解，加入0.5g亚硫酸钠，0.5g苯甲酸，0.75g四丁酚醛，溶解完全，加入适量磷酸盐调节pH值，再加入适量注射用水使溶液体系至10000mL，然后微孔滤膜过滤，分装于医用管制瓶中，每瓶分装10mL，每瓶盐酸氨溴索浓度为1.5mg/mL，pH值为4.6。

实施例2：

盐酸氨溴索30g，加入6000mL生理盐水中，搅拌溶解，加入0.8g没食子酸，0.8g山梨酸，1.5g聚维酮，溶解完全，加入适量磷酸氢盐调节pH值，再加入适量生理盐水使溶液体系至10000mL，然后微孔滤膜过滤，分装于医用管制瓶中，每瓶分装5mL，每瓶盐酸氨溴索浓度为3mg/mL，pH值为5.8。

实施例3：

盐酸氨溴索20g，加入6000mL等渗葡萄糖溶液中，搅拌溶解，加入0.3g亚硫酸钠和0.5g抗坏血酸，0.6g薄荷油，1g聚乙二醇，溶解完全，加入适量醋酸钠调节pH值，再加入适量注射用水使溶液体系至10000mL，然后微孔滤膜过滤，分装于医用管制瓶中，每瓶分装8mL，每瓶盐酸氨溴索浓度为2mg/mL，pH值为5.1。

下面对实施例中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液作进一步效果检测。

安全性检测

检测实施例1中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液对豚鼠鼻腔黏膜是否具有刺激或伤害作用，以及对豚鼠内脏器官是否具有毒性损伤。

将实施例1中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液喷入豚鼠口腔分别进行局部刺激试验、急性毒性试验及长期毒性试验。

各试验分别设空白对照组、溶媒对照组及实验组，每组用4只豚鼠，实验组通过喷雾装置往豚鼠口腔分每次喷入2.5mL实施例1中制备的吸入用盐酸氨溴索溶液，每天2次，溶媒对照组分每天两次喷入等体积的溶媒（注射用水），空白对照组未喷任何物质。

局部刺激试验和急性毒性试验给药1天，培养14天后检测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官的组织结构；

长期毒性实验中给药28天后，检测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官的组织结构、以及血清生理生化指标。采用10%中性福尔马林液固定测鼻腔、咽部和喉部的黏膜、内脏器官等组织，常规的病理制片，然后光镜观察。

结果显示局部毒性试验、急性毒性试验及长期毒性试验中所有实验组与对照组之间的组织病理学结果相似，均未出现明显的毒性病理损伤。长期毒性试验中实验组的血清生理生化指标均在正常生理范围内，并且与所有对照组无显著差异（P>0.05），上述实验结果表明实施例1中所制备的吸入用盐酸氨溴索溶液对豚鼠鼻腔、咽喉黏膜及内脏器官均未出现副作用，本发明吸入用盐酸氨溴索溶液安全性好。

临床疗效检测

将实施例2制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行如下临床疗效检测实验。

本方法制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行肺炎治疗的临床疗效观察。

按中华医学会呼吸分会肺炎诊断标准，经胸片、CT或痰培养证实肺部感染的患者，入选患者不受年龄、性别、种族、教育程度的限制，但排除有药物过敏史者，将最终入选的90例肺炎患者随机分为治疗组A（40例）、治疗组B（28例）和对照组（22例）。

治疗组A在常规治疗的基础上给予实施例2制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日吸入2次，每次5mL（含15mg盐酸氨溴索），连用7天；

治疗组B在常规治疗的基础上给予溶于5mL生理盐水的注射用盐酸氨溴索冻干粉针（含15mg盐酸氨溴索）进行雾化吸入治疗，每日2次，连用7天；

对照组只进行常规治疗的基础上给予5mL生理盐水进行雾化吸入治疗，每日2次，连用7天。

治疗效果按相应的指标划分为以下三个级别：

（1）显效：排痰效果显著、分泌物量明显减少、肺部啰音消失、咳喘症状消失；

（2）有效：排痰效果好、分泌物量减少、肺部啰音减少、咳喘症状减轻；

（3）无效：排痰效果不明显、分泌物量无改变甚至变多、肺部啰音增多、咳喘症状无减轻。

实验结果表明治疗组A和B 的总有效率分别为95%和92.8%，相比于对照组的总有效率（77.2%）均存在显著差异（P<0.05），治疗过程中治疗组A和B的不良反应发生率分别为0%和10.7%（治疗组B有3例恶心），对照组为13.6%（1例胃部不适，2例恶心），见下表。上述实验结果说明本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液不仅具有良好的临床疗效，还具备很好的临床安全性，可减少患者的痛苦，提高患者用药的顺应性。

表面活性剂协同作用的检测

检测表面活性剂在本方法制备的吸入用盐酸氨溴索溶液中的协同作用，其中治疗组A在常规治疗的基础上给予实施例1制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，含表面活性剂四丁酚醛，每日吸入2次，每次10mL（含15mg盐酸氨溴索），连用7天。治疗组B除了不含表面活性剂外，其它均与治疗组A相同。对照组每次吸入10mL注射用水，其它均与治疗组A相同。在以上肺炎治疗过程中，对各组临床症状体征进行观察记录。

实验结果表明治疗组A的呼吸困难天数为2.03±1.12，显著少于治疗组B的3.68±1.45天和对照组的4.22±1.52天；治疗组A的肺部啰音天数为3.10±1.31，明显少于治疗组B的4.23±1.78天和对照组的5.45±1.92天；治疗组A的咳嗽、咯痰天数为4.26±1.42，也显著少于治疗组B的5.35±2.17天和对照组的6.48±2.37天（P<0.05），如下表所示。上述结果表明添加特定及特定比例的表面活性剂在临床上对吸入用盐酸氨溴索溶液的治疗效果具有重要的协同作用。

稳定性检测

对实施例3中备的吸入用盐酸氨溴索溶液在室温下进行溶液稳定性检测，并与临床上常用的另两种盐酸氨溴索溶液体系进行比较，即盐酸氨溴索注射液与生理盐水配制的雾化吸入体系、盐酸氨溴索冻干粉针与生理盐水配制的雾化吸入体系。

所有体系均为10mL，并均含20mg的盐酸氨溴索，分别在第0天、30天、90天、180天、365天时测定三组溶液中的有效成分含量，采用高效液相色谱进行浓度测定，色谱柱为ZORBAX ODS C₁₈ (4.6 mm×250 mm, 5μm)，色谱条件为：流动相为乙腈-磷酸二氢铵溶液（体积比为60: 40），流速1.0 mL/min，检测波长248nm，柱温30℃；进样量20μl。

结果显示室温放置一年后，本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液的有效成分仍为99.5%，显著优于另两种临床用盐酸氨溴索溶液体系（P<0.05），如下表所示。上述结果表明本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液具有良好的稳定性。

Claims (6)

1.一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有0.15～0.3g盐酸氨溴索、质量为盐酸氨溴索4～6%的表面活性剂以及适量抗氧化剂、适量防腐剂，溶液的pH值为4.6～5.1；

所述的表面活性剂为聚乙二醇；

所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、抗坏血酸；

所述的防腐剂为薄荷油。

2.根据权利要求1所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有质量为盐酸氨溴索5%的表面活性剂。

3.根据权利要求1或2所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：所述的溶媒选自注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液。

4.根据权利要求1或2所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有0.05～0.1g抗氧化剂。

5.根据权利要求1或2所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有0.05～0.1g防腐剂。

6.根据权利要求5所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液，其特征在于：每100mL溶媒中含有0.05～0.1g抗氧化剂。