CN105456234A - 一种新型抛射剂细辛脑吸入气雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型抛射剂细辛脑吸入气雾剂及制备方法。所述细辛脑吸入气雾剂由下述一定比例的质量份原辅料制成：细辛脑、抛射剂、助溶剂、抗氧剂、矫味剂、抑菌剂，所述抛射剂为氢氟烷烃(HFA)。所述细辛脑吸入气雾剂制备工艺产业程度搞，同时提高细辛脑经口吸入的生物利用度。所述细辛脑吸入气雾剂有效的解决了细辛脑口服生物利用度低和注射剂毒副作用大的问题。并具有起效快，便于使用，因体积小而携带方便等优点，在临床上可广泛用于哮喘、抗炎、镇咳、祛痰和平喘。

Description

一种新型抛射剂细辛脑吸入气雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种α-细辛脑吸入气雾剂及其制备方法。

技术背景

哮喘被称为世界性疾病，哮喘防治的全球策略2007年指导方针中指出，全球有3亿左右的哮喘患者。哮喘在世界各国的发病率从1％-18％不等，且发病率仍在不断增高。全球每年因哮喘而死亡的人数大约有25万。据调查，在中国有超过2000万的哮喘患者，哮喘的发病率约为2.0％，并且呈逐年上升的趋势；中国的哮喘治疗措施和手段也较为落后，哮喘死亡率约为万分之四，居全球哮喘死亡率的首位。

慢性阻塞性肺病(简称COPD)：系以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。气流受限通常呈进行性发展，并与肺对香烟烟雾等有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD是一种世界性的慢性疾病和死亡原因，如今已成全球致死原因的第四位。据世界卫生组织统计，全球总共约有2.1亿人患有COPD。2005年，全球约有300万人死于COPD，相当于当年死亡人数的5％。据中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)指出，中国COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。

目前，我国哮喘、COPD患者共计超过7千万人，而针对治疗的药物市场容量达75亿元人民币以上。并且随着我国经济发展，环境短时间内的继续恶化，如PM2.5的不断升高，都会使哮喘、COPD的发病率增加。但我国在治疗这些疾病时同国外主要使用吸入制剂(包括干粉吸入剂和吸入气雾剂)不同，我国用药量最大的还是口服或注射给药的茶碱系列，对哮喘最有效也最有抢救意义的吸入给药品种还没有得到普及。

细辛脑(Asarone)又名α细辛脑或α-细辛醚，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成份之一。自60年代起，国内外对细辛脑既进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具镇静、止咳、祛痰、平喘、解痉以及抗惊厥作用，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。临床上主要用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等的治疗。

细辛脑是国内唯一的中药单体合成抗炎祛痰止咳止喘药，比纯中药制剂的止咳止喘效果更明显，于化学合成的西药制剂相比治疗效果更好，且无任何毒、副作用。

气雾剂(aerosol)将药材提取物或药物细粉与适宜的抛射剂装在具有特制阀门系统的耐压严封容器中，使用时借助抛射剂的压力使内容物以细雾状或其他形态喷出的制剂。按给药途径分为吸入气雾剂(inhalationaerosol)：指用时将内容物呈雾状喷出并吸入肺部的气雾剂。吸入气雾剂还可分为单剂量包装或多剂量包装。2)非吸入气雾剂：用时直接喷到腔道粘膜(口腔、鼻腔、阴道等)的气雾剂。(3)外用气雾剂：是指用于皮肤和空间消毒的气雾剂

吸入气雾剂具有其他剂型所不能替代的优点，在临床治疗中占有一定地位。气雾剂的优点主要包括：①具有速效和定位作用，如治疗哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入2min既能显效；②药物密闭于容器内能保持药物清洁无菌，由于容器不透光，不与空气中的氧于水分直接接触，因此增加了药物的稳定性；③药物经肺部吸收可避免胃肠道的破坏和肝首关效应；④吸入疗法是哮喘和慢性阻塞性肺疾病的黄金疗法；⑤使用定量阀门可准确控制剂量；⑥使用方便。

虽然气雾剂具有上述优点，但针对不同主药细辛脑的难溶特点，以及选择合适的辅料等困难，目前市场上仍没有效果很好的细辛脑吸入气雾剂产品。

中国在吸入气雾剂上的研究起步晚，目前国内大部分的市场都被外国药品占领。中国国产气雾剂使用的大都为氟氯烷烃类(又称氟利昂)作为抛射剂，这类抛射剂具有沸点低，易控制，性质稳定，不易燃烧，无味，基本无臭，毒性较小，不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂等优点，是理想的药用抛射剂。但由于氟氯烷烃对大气臭氧层的破坏，国际卫生组织已经要求停用。中国确定了气雾剂用用氟氯烷烃类为非必要用途的时间为2015年12月31日。

新型抛射剂氢氟烷烃(HFA)其性状、沸点与低沸点氟利昂类似，但其化学稳定性较差，极性更小。而且由于HFA和氟利昂在理化性质方面差别十分显著，传统的氟利昂制剂技术不能简单的移植给HFA剂型。

发明内容

本发明针对上述存在问题，提供了一种新的给药方式α-细辛脑吸入气雾剂，其具有稳定性好，毒副作用小，使用携带方便的特点，可通过呼吸道直接肺部给药。

实现上述目的的技术方案如下：

一种α-细辛脑吸入气雾剂，它由下述重量份的原料组成：

所述抛射剂为氢氟烷烃(HFA)。

优选地，上述α-细辛脑的重量份为0.5-2.0份，所述抛射剂的重量份为8.5-9.5份。

本发明的另一个目的是在于提供了一种上述α-细辛脑吸入气雾剂的制备方法，该制备方法简单易行，操作方便。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：

一种上述细辛脑吸入气雾剂的制备方法，其步骤包括：

A、将助溶剂、矫味剂、抗氧剂、抑菌剂混合搅拌至溶解；

B、将同A中的溶液一起加入耐压容器中；

C、将B步骤中所得的含有药物的耐压容器插阀、封阀、抛射剂灌装，即得。

优选地，所述助溶剂为乙醇、甘油其中的一种或它们的混合。

所述矫味剂为柠檬酸、酒石酸、甜蜜素、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、桂皮油、甜橙油、薄荷醇、桔子香精、柠檬挥发油其中的一种或它们的混合物。

所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚其中的一种或它们的混合物

所述抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯其中的一种或它们的混合物

本发明同现有技术相比具有以下优点：

1)所述α-细辛脑吸入气雾剂稳定性好，剂量准确，使用简单，携带方便，病人耐受性好。它通过肺部直接给药，可迅速到达患者肺部，避免了首过效应，减少了副作用，局部浓度高，使药物能够在体内更好的发挥作用。

2)所述α-细辛脑吸入气雾剂采用耐压容器铝罐，避光保存，使药物的稳定性大大提高。相对口服和注射用细辛脑，本产品携带简单，使用方便。

3)通过发明人的积累的经验和大量实验，选择最合适的抛射剂以及相关配比，所述α-细辛脑吸入气雾剂可以不需要助溶剂等其它辅料，且稳定性好，可减少毒副作用以及使制备方法更简单可靠。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明所述细辛脑吸入气雾剂。

实施例1：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料药制成：

上述细辛脑吸入气雾剂的制备方法，其步骤是：

A、按重量称酒石酸、二丁甲苯酚、尼泊金甲酯加入到甘油中，搅拌至溶解；

B、将配方中的细辛脑加入耐压容器中，并加入A步骤的溶液；

C、将B步骤中所得的含有药物的耐压容器装上阀门并扎紧，压入HFA，即得。

实施例2：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

原料重量(g)

α-细辛脑0.5

HFA-134a9.5。

所述细辛脑吸入气雾剂的制备方法，其步骤是：

A、将配方中的细辛脑加入耐压容器中；

B、将阀门装上并扎紧，压入HFA，既得。

实施例3：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量份原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例4：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例5：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例6：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

实施例7：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

原料质量(g)

α-细辛脑0.5

HFA-134a9.5。

其制备步骤与实施例2相同。

实施例8：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例9：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例10：

本实施例所述吸入细辛脑吸入气雾剂，它由下述质量原料制成：

其制备步骤与实施例1相同。

实施例11：稳定性研究

对上述实施例1-10所述的细辛脑吸入气雾剂的配比进行了100天的常温的稳定性试验，细辛脑在HFA中的稳定性良好。

按处方制备细辛脑气雾剂，将制得的细辛脑气雾剂在常温下避光保存100天。

外观观察：将气雾剂置于灯光下仔细观察。

外观：实施例1-10所述的细辛脑吸入气雾剂溶液一直保持澄清透明。

Claims (7)

1.一种细辛脑吸入气雾剂，其特征是，它由下述质量份的原辅料料组成：

所述抛射剂为氢氟烷烃(HFA)。

2.根据权利要求1所述的细辛脑吸入气雾剂，其特征是，所述α-细辛脑的质量份为0.5-2.0份，所述抛射剂的重量份为8.5-10份。

3.根据权利要求1所述的细辛脑吸入气雾剂，其特征是，所述助溶剂为乙醇、甘油其中的一种或它们的混合。

4.根据权利要求1所述的细辛脑吸入气雾剂，其特征是，所述矫味剂为柠檬酸、酒石酸、甜蜜素、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、桂皮油、甜橙油、薄荷醇、桔子香精、柠檬挥发油其中的一种或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的细辛脑吸入气雾剂，其特征是，所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚其中的一种或它们的混合物。

6.根据权利要求1所述的细辛脑吸入气雾剂，其特征是，所述抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯其中的一种或它们的混合物。

7.一种制备权利要求1-6任一项所述细辛脑吸入气雾剂的方法，其步骤是：

A、将助溶剂、矫味剂、抗氧剂、抑菌剂混合或混合搅拌至溶解；

B、将同A中的溶液一起加入耐压容器中；

C、将B步骤中所得的含有药物的耐压容器插阀、封阀、抛射剂灌装，既得。