CN114848588A - 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为25‑300mg/ml。本发明的福多司坦吸入用溶液制剂为雾化吸入溶液，其含有特定浓度的福多司坦，气雾生成性质优，能够在呼吸道的药物效应部位有效沉积，达到优效的药物浓度，克服现有技术福多司坦雾化吸入制剂气雾未实现最佳的吸入治疗效果的问题，使其药效更加优良。同时，与口服给药相比，在相同剂量下在呼吸系统具有更高的药物分布，祛痰药效更优，并且系统暴露更低安全性更好，本发明福多司坦吸入用溶液制剂具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途。
背景技术
呼吸系统疾病是人们所熟悉的病种之一，呼吸系统疾病约占内科病人的1/4，给病人带来精神和肉体上的痛苦，在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二位死因，但临床上可供选择的药物并不多，且起效较慢。
咳痰为呼吸系统疾病的常见症状，痰液的增加可刺激呼吸道黏膜引起咳嗽。当痰液阻塞细支气管时，不仅可引起气喘，还能引起继发感染，进一步损伤呼吸道，加重咳嗽、咳痰和气喘，严重者可抑制呼吸或窒息致死。粘液的过度分泌会引起粘液纤毛清除功能障碍和局部防御功能损害，导致感染难以控制和气道阻塞加重，直接影响病情进展和患者主观感受，故使用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施。
祛痰药能使痰液变稀、粘稠度降低而易于咳出，或者能加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善痰液转运功能药物。祛痰药能促进呼吸道管腔内积痰的排出，减少对呼吸道黏膜的刺激，间接起到镇咳和平喘的作用，也有利于控制继发感染。
福多司坦，化学名为(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，是一种新型的祛痰药，由日本三菱制药株式会社和S.S制药株式会社研制具有司坦(steine)基本骨架的一类具有祛痰作用的半胱氨酸衍生物。其对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用：抑制呼吸道上皮细胞增生，使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化，恢复纤毛输送气道分泌液的状态，并有抗炎作用；具有药效强，副作用小，适应症广，市场潜力大等优点；适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型分枝杆菌感染、弥漫性细支气管炎等慢性呼吸系统疾病的祛痰。
目前已上市的福多司坦的口服制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂，口服固体制剂虽服药方便，但使用剂量大，起效慢，全身发挥作用，副作用大。吸入剂是一种药物新剂型，它可以直接作用于病患部位，提高呼吸道或肺部的给药浓度，起效快，且该制剂避免了肝脏的首过效应，减少药物的给药剂量，提高药物生物利用度，并降低药物在其他组织的分布，减少副作用，具有吸入给药刺激小、使用方便、患者顺应性好、毒副作用小、适用于长期治疗等优点。
专利CN108078964A公开了一种福多司坦干粉吸入剂，该吸入剂的剂量明显低于口服固体制剂，而且治疗效果高、起效快；但是该吸入剂存在固体颗粒对呼吸道的刺激性、使用具有一定技巧性、不方便患者给药、且多次给药的吸入剂量不均匀、专用器械生产成本贵等问题。专利CN109925300A公开了一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，该雾化吸入用福多司坦的溶液制剂相比口服制剂具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点；但是该吸入剂的气雾生成特性不明确，未对气溶胶药物浓度和粒径分布进行研究，其制剂单剂量不能实现最佳的吸入治疗效果，同时该专利中使用络合剂、pH调节剂等使处方过于复杂，制剂的载药量较低，安全隐患比较高。
可见，现有技术中福多司坦吸入制剂干粉吸入的固体颗粒对呼吸道的刺激性、使用具有一定技巧性、不方便患者给药、且多次给药的吸入剂量不均匀、专用器械生产成本贵，雾化吸入制剂治疗效果还有待提高等问题，亟需一种新的福多司坦吸入制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途。该吸入用溶液制剂含有特定浓度的福多司坦，气雾生成性质优，能够在呼吸道的药物效应部位有效沉积，达到优效的药物浓度。
本发明第一方面提供了一种福多司坦吸入用溶液制剂。根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为25-300mg/ml。
本发明提供的福多司坦吸入用溶液制剂含有特定浓度的福多司坦，气雾生成性质优，能够在呼吸道的药物效应部位有效沉积，达到优效的药物浓度，克服现有技术福多司坦雾化吸入制剂气雾未实现最佳的吸入治疗效果的问题，使其药效更加优良。同时，与口服给药相比，在相同剂量下在呼吸系统具有更高的药物分布，祛痰药效更优，并且系统暴露更低安全性更好，本发明福多司坦吸入用溶液制剂具有良好的应用前景。
根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为25-250mg/ml。
根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为30-250mg/ml。所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为30-250mg/ml时，能够进一步提升气雾生成特性，达到更为优效的药物浓度。
根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为40-200mg/ml。
根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为50-150mg/ml。
根据本发明的实施方案，发明人发现在低温循环中，随着福多司坦浓度的增加，福多司坦吸入用溶液制剂溶液颜色加深，因此优选所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为50-150mg/ml。该范围内的福多司坦吸入用溶液制剂为无色或轻微淡黄色。
根据本发明的实施方案，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为50-100mg/ml。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂的原料包括福多司坦或其药学上可接受的盐或其水合物。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂的原料还包括注射用水。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶剂制剂还包括一种或多种适用于肺部给药或吸入性给药的药用辅料。
根据本发明的实施方案，所用药用辅料包括渗透压调节剂和/或表面活性剂。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂中不包含pH值调节剂。例如，本发明中的福多司坦吸入用溶液制剂不含有以下pH值调节剂中的至少之一：
氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸、抗坏血酸、盐酸、琥珀酸、醋酸、硫酸、磷酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、乙二胺、乙醇胺磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸缓冲液及组合。且本发明福多司坦吸入用溶液制剂中不含有的pH值调节剂种类并不限于此，也可以是其他种类。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂中不包括络合剂或螯合剂。
现有的一些福多司坦吸入用溶液制剂中含有络合剂或螯合剂，这些试剂给药物带来了安全隐患，发明人发现，当吸入用溶液制剂含有特定浓度的福多司坦时，能够保持福多司坦吸入用溶液制剂的稳定性，且无需加入络合剂或螯合剂，消除了药物的安全隐患，同时在吸入用溶液制剂中含有浓度为25-300mg/ml，优选30-250mg/ml的福多司坦，具有较高的雾化速度，克服现有技术福多司坦雾化吸入制剂气雾未实现最佳的吸入治疗效果的问题，使其药效更加优良。
例如，本发明中的福多司坦吸入用溶液制剂不含有以下络合剂或螯合剂中的至少之一：
依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一种或其以任何比例混合的混合物。且本发明福多司坦吸入用溶液制剂中不含有的络合剂或螯合剂种类并不限于此，也可以是其他种类。
本发明提供的福多司坦吸入用溶液制剂给药途径为雾化吸入给药，是将药物或水经过装置分散成悬浮于气体中的雾粒或微粒，通过吸入的方式沉积于呼吸道和(或)肺部，从而达到呼吸道局部治疗的作用。一般雾化吸入制剂处方中常有pH值调节剂或络合剂调节产品的稳定性或溶解性，但发明人筛选福多司坦吸入用溶液制剂处方中发现，本发明的福多司坦吸入用溶液制剂中含有特定浓度的福多司坦，在此浓度下，无需添加pH值调节剂和/或络合剂、螯合剂，仍然保持非常好的稳定性和溶解性。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂由福多司坦或其药学上可接受的盐或其水合物与注射用水组成。
由福多司坦或其药学上可接受的盐或其水合物与注射用水组成的福多司坦吸入用溶液制剂，组成简单，安全性好。同时能够维持较好的稳定性(特别是长期稳定性)和合适的雾化速度，气雾生成性质优，能够在呼吸道的药物效应部位有效沉积，达到优效的药物浓度，克服现有技术福多司坦雾化吸入制剂气雾未实现最佳的吸入治疗效果的问题。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂单剂量为1-10ml。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂单剂量为2.5-8ml。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂通过雾化后，得到的福多司坦吸入用溶液气溶胶中福多司坦微细粒子剂量范围≥15％，优选≥30％。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂递送总量为100-400mg。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂在雾化过程中持续释放时间≤30min，直接到达肺部。例如，所述福多司坦吸入用溶液制剂在雾化过程中持续释放时间为10-30min。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂在雾化过程中持续释放时间≤20min。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂的递送速率为0.07～0.51mg/s。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂的递送速率为0.1-0.4mg/s。
根据本发明的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂被包含在容器中。
根据本发明的实施方案，所述容器为安瓿或西林瓶。
根据本发明的实施方案，所述容器中有充氮保护。
所述安瓿有充氮保护。通过充氮保护能够改善了福多司坦吸入用溶液制剂在高温及高光照的稳定性。
根据本发明的实施方案，所述安瓿或西林瓶的材料选自玻璃、聚乙烯塑料、聚丙烯塑料、橡胶中的任一种。例如，安瓿可以是中硼硅玻璃安瓿。
本发明第二方面提供一种制备第一方面所述的福多司坦吸入用溶液制剂的方法。根据本发明的实施方案，所述方法包括：将福多司坦加入注射用水中，搅拌至全部溶解后即得。
本发明第三方面提供第一方面所述的福多司坦吸入用溶液制剂在制备治疗肺部疾病或呼吸道疾病的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述治疗肺部疾病或呼吸道疾病的药物包括祛痰和/或止咳的药物。
有益效果：
本发明的福多司坦吸入用溶液制剂为雾化吸入溶液，其含有特定浓度的福多司坦，结合递送速率和递送总量以及微细粒子空气动力学得出福多司坦吸入溶剂气雾生成性质优，能够在呼吸道的药物效应部位有效沉积，达到优效的药物浓度，克服现有技术福多司坦雾化吸入制剂气雾未实现最佳的吸入治疗效果的问题，使其药效更加优良。同时，与口服给药相比，在相同剂量下在呼吸系统具有更高的药物分布，祛痰药效更优，并且系统暴露更低安全性更好，本发明福多司坦吸入用溶液制剂具有良好的应用。
本发明的福多司坦吸入用溶液制剂不含有络合剂和/或pH值调节剂仍然具有较好的，尤其是1年以上的长期稳定性。
本发明提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量，使用过程便捷、配制；可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。本发明提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的新制剂及其制备方法。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本公开的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
术语
根据本发明的一个实施方案，所述“福多司坦吸入用溶液制剂”优选给药途径为雾化吸入给药，是将福多司坦和其他原料经过装置分散成悬浮于气体中的雾粒或微粒，通过吸入的方式沉积于呼吸道和(或)肺部，从而达到呼吸道局部治疗的作用。
根据本发明的一个实施方案，所述“药学上可接受的盐”是指福多司坦与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸或有机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸或者抗坏血酸。
根据本发明的一个实施方案，所述“福多司坦的水合物”是指福多司坦的半水合物、一水合物或多水合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述福多司坦吸入用溶液制剂的原料包括福多司坦和注射用水，且不包括络合剂或螯合剂、pH值调节剂。
根据本发明的一个实施方案，其中，“络合剂或螯合剂”选自以下中的至少之一：
依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一种或其以任何比例混合的混合物。且本发明福多司坦吸入用溶液制剂中不含有的络合剂或螯合剂种类并不限于此，也可以是其他种类。
根据本发明的实施方案，其中，“pH值调节剂”选自以下中的至少之一：
氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸、抗坏血酸、盐酸、琥珀酸、醋酸、硫酸、磷酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、乙二胺、乙醇胺磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸缓冲液及组合。且本发明福多司坦吸入用溶液制剂中不含有的pH值调节剂种类并不限于此，也可以是其他种类。
根据本发明的一个实施方案，本发明中“适用于肺部给药或吸入性给药的药用辅料”例如可以是渗透压调节剂、表面活性剂等，还可以是本领域已知的其他任意种类的用于肺部给药或吸入性给药的药用辅料。其中，渗透压调节剂例如可以是氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐等，表面活性剂例如可以是吐温、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、卵磷脂、环糊精等。
根据本发明的一个实施方案，所述“单剂量”是指患者所需服用的福多司坦吸入用溶液制剂按一次剂量借助包装容器密封后获得的药物制剂。包装容器可以是安瓿，也可以是其他密封容器，优选玻璃、聚乙烯塑料、聚丙烯塑料等材质的充氮保护的安瓿。根据本发明的一个实施方案，本发明中福多司坦吸入用溶液制剂单剂量为1-10ml，在实际使用时，也可以将该制剂稀释进行稀释。根据本发明的一个实施方案，本发明中福多司坦吸入用溶液制剂递送总量为100-400mg，福多司坦吸入用溶液制剂在体内持续释放≤30min，直接到达肺部，从而用于用于支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型分枝杆菌感染、弥漫性细支气管炎等慢性呼吸系统疾病的祛痰。
根据本发明的一个实施方案，“微细粒子剂量”是指随驱动从装置发射的、以小于规定限度的空气动力学粒径存在的活性物质的总质量。
根据本发明的一个实施方案，“递送总量”是指采用呼吸模拟器模拟人体潮湿呼吸时，所有滤纸和滤纸装置收集的活性物质量的总和。
实施例1、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后用注射用水定容，即得。各成分用量见下表1。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为30mg/ml。
表1
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 30g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例2、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表2。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为250mg/ml。
表2
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 250g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例3、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦、加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表3。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为40mg/ml。
表3
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 40g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例4、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦、加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表4。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为200mg/ml。
表4
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 200g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例5、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表5。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为50mg/ml。
表5
实施例6、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦、加入一定量的注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表6。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为100mg/ml。
表6
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 100g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例7、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将福多司坦、加入一定量注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容，即得。各成分用量见下表7。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为150mg/ml。
表7
| 成分 | 作用 | 用量 |
| 福多司坦 | 活性物质 | 150g |
| 注射用水 | 溶剂 | 至1000ml |
实施例8-9、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的制备
将100g福多司坦加入一定量注射用水中，搅拌至全部溶解后，用注射用水定容至1000ml，待用；实施例8将配制的溶液灌装至中硼硅玻璃安瓿中，实施例9将配制的溶液灌装至已用纯净氮气置换空气后的中硼硅玻璃安瓿中。各成分用量见下表8。得到的福多司坦吸入用溶液制剂中福多司坦浓度为100mg/ml。
表8
| 成分 | 实施例8 | 实施例9 |
| 福多司坦 | 100g | 100g |
| 注射用水 | 至1000ml | 至1000ml |
| 氮气 | / | 充氮 |
| 包装 | 中硼硅玻璃安瓿 | 中硼硅玻璃安瓿 |
实施例10、大鼠吸入或口服福多司坦药代和组织分布实验
实验用雄性SD大鼠24只，体重180-200g。按体重随机分组，分为福多司坦口服给药组、福多司坦雾化吸入给药组，每组12只，采用实施例4的福多司坦溶液给药(可稀释)，两组给药剂量均为30mg/kg。每组血液采集时间点：给药前、给药后15min、30min、50min、2h、4h、8h、24h，每个时间点3只动物，血液样本经肝素钠抗凝离心分离血浆；每组肺组织采集时间点：给药后15min、50min、4h、24h，每个时间点3只动物。使用LC-MS分析方法对样品进行处理和检测，目标分析物为福多司坦。实验结果见表9：
表9
结果表明，与口服给药相比，相同剂量下雾化吸入给药，肺组织和气管药物浓度和暴露量提高。在肺组织的药物浓度、暴露量分别提高到1.80、1.92倍，在气管分别提高到6.38、6.93倍。血浆暴露降低，药物浓度、暴露量分别降低到0.66、0.90倍。
实施例11、促进小鼠酚红排泄实验
60只实验小鼠根据体重随机分组法分成6组，每组10只，分别为：对照组，福多司坦60mg/kg口服组，福多司坦60mg/kg、40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg雾化吸入给药组。对照组吸入生理盐水，给药组分别口服或者吸入给予相应剂量的福多司坦(实施例6得到的福多司坦溶液)。给药30min后腹腔注射1％酚红生理盐水溶液，30min后过量吸入CO2安乐死小鼠，待小鼠体内血液凝固后切开颈部皮肤，分离气管，并将0.8ml 5％NaHCO3的注射器插入气管内并缓慢注入，再缓慢吸出，如此重复3次，合并3次的灌洗液放置一定时间以使杂质沉淀，得到透明红色上清液，于波长545nm处比色，根据酚红标准曲线计算出酚红量。实验结果见表10：
表10.福多司坦不同途径给药对小鼠酚红排泄量的影响
| 组别 | n | 酚红排泄量(μg/mL) |
| 对照组 | 10 | 1.38±0.46 |
| 福多司坦60mg/kg，P.O | 10 | 1.96±0.49 |
| 福多司坦60mg/kg，吸入给药 | 9 | 3.33±1.74<sup>##</sup>** |
| 福多司坦40mg/kg，吸入给药 | 10 | 2.86±0.57** |
| 福多司坦20mg/kg，吸入给药 | 10 | 2.25±0.72 |
| 福多司坦10mg/kg，吸入给药 | 9 | 1.38±0.45 |
**P<0.01vs.对照
##P<0.01vs.60mg/kg P.O
n为小鼠个数
在小鼠酚红排泄试验中，吸入给予福多司坦20-60mg/kg，可使小鼠酚红排泄量增加，增加的水平随吸入剂量的增高而增多。其中，吸入给予60mg/kg、40mg/kg福多司坦，能够使小鼠酚红排泄量显著增加。表明雾化吸入福多司坦可通过促进气道浆性液的分泌而稀释痰液，起到祛痰作用，且该作用呈现剂量依赖性。与口服给药(P.O)60mg/kg相比，吸入给予福多司坦20-60mg/kg药效更优，在相同剂量下吸入给予福多司坦祛痰作用显著优于口服。
实验例12、福多司坦雾化吸入重复给药毒性试验
SD大鼠每天1次，连续4周吸入给予生理盐水或福多司坦(采用实施例2的福多司坦溶液，充分暴露至最大可行剂量，分别为：39.34mg/kg、236.03mg/kg)。实验过程中各剂量组均正常存活到实验结束，动物体重、耗食量、详细的临床均未见异常，临床病理指标(包括血液学、血清生化、凝血和尿液分析)均未见与供试品相关的毒理学变化，动物大体解剖、脏器重量以及病理检查均未见与供试品相关异常。毒代动力学实验中福多司坦吸入用溶液制剂的暴露量随给药剂量的增加而升高。在本试验条件下福多司坦吸入用溶液制剂在SD大鼠中未观察到损伤作用的剂量水平(NOAEL)为236.03mg/kg。表明福多司坦溶液吸入给药安全性良好。
结论：采用本发明制备的福多司坦溶液用于雾化吸入给药，与口服相比能够增加呼吸系统的暴露量，相同剂量在气管的暴露量提高近6倍，在肺组织提高近1倍。福多司坦药效机制全面，在增加酚红排泄的药效实验中，与口服给药相比，吸入四分之一至相等的剂量能够达到相当或更优的作用，当吸入剂量为口服剂量的六分之一时药效作用不佳。毒性试验表明雾化吸入福多司坦安全性良好。福多司坦口服制剂临床用法用量为成人每次400mg，每天3次。基于实施例1-6制备的福多司坦溶液，结合实验例10-12的研究结果，推测福多司坦每次雾化吸入100-400mg，与口服用药相比能达到相当或更优的药效并且安全性良好。在此基础上开展进一步的药学研究，结合临床雾化吸入用药规范的要求，探索出最优的福多司坦雾化吸入制剂，以期在临床使用中达到最优的综合获益。
实验例13、处方变量的风险评估
本产品活性成分(福多司坦呈弱酸性50mg/ml浓度pH值为5.5)、溶剂(纯化水)，制剂开发考察pH调节剂(枸橼酸和枸橼酸钠)对稳定性影响。
方法：主要考察其性状、pH值、颜色、有关物质及含量等关键质量属性(CQAs)，筛选并优化处方，表11和12展示了处方风险评估结果。
表11处方风险评估
表12处方风险评估依据
实施例14、pH值筛选
本品初步选择枸橼酸钠和枸橼酸作为pH调节剂，溶液pH值可能影响产品稳定性，使用枸橼酸及0.1mol/L枸橼酸溶液、0.1mol/L枸橼酸钠溶液调节溶液pH至3.0～6.0，API浓度150mg/ml。通过检测样品的性状、pH值、颜色、有关物质、含量，考察其对处方、稳定性等的影响，筛选本品溶液pH值控制范围，结果如表13、14所示。
表13枸橼酸钠和无水枸橼酸用量筛选
表13中福多司坦浓度15％是指福多司坦在整个药物制剂所占的质量体积比，如福多司坦吸入用溶液制剂中含有福多司坦150mg，制剂体积1000ml。
表14不同溶液pH值稳定性考察
从pH值筛选结果可以看出，当加入pH调节剂调节pH值为3.0～6.0与直接用纯水配制样品在低温循环以及高温、光照条件下稳定性无差异。
实验例15、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的稳定性实验
检测本发明实施例8中福多司坦浓度为100mg/ml的吸入用溶液制剂分别在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，结果如表15、16所示，其中表15和16为不同温度、湿度下的结果，表15仅展示了放置3个月和6个月的结果。
表15吸入用福多司坦溶液长期试验(30℃±2℃，65％RH±5％RH)数据
表16吸入用福多司坦溶液(5ml：500mg)加速试验(40℃±2℃，75％RH±5％RH)数据
结论：实施例8中提供的福多司坦吸入用溶液制剂在高温高湿坏境的加速检测制剂的稳定性，各项指标除有关物质外无显著变化，有关物质略有升高，可通过充氮进行改善。根据ICH Q1稳定性指南，本品预计至少可实现长期稳定性12月。
以下表17展示了实施例8和实施例9中福多司坦吸入用溶液制剂在未充氮和充氮条件下的稳定性。
表17氮气保护样品稳定性考察
结论：由表17中结果可知，充氮后高温30天有关物质无显著变化，故充氮可改善本品的稳定性。
实验例16、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的气雾生成实验
考察处方中制备的不同浓度及体积的福多司坦吸入用溶液开展递送速率和递送总量、微细粒子剂量考察。
递送速率和递送总量的测定：按照供雾化器用的液体制剂的递送速率和递送总量检查法(中国药典2020年版四部通则0111)测定。
使用压缩空气驱动的雾化器(百瑞)，取本品1支，将内容物全部转移至喷雾器中。按中国药典测定法要求搭好装置，呼吸模式选择“成人模式”。在呼吸循环开始的同时启动雾化器，呼吸循环结束的同时关闭雾化器。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定滤纸上收集的药物量。单位时间内收集的药物量即为平均递送速率，收集的药物总量即为递送总量。
微细粒子剂量测定：参考(中国药典2020年版四部通则0951)吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法，选择装置3(Next Generation Impactor，NGI)，测定法3吸入液体制剂项下方法进行检测。
使用压缩空气驱动的雾化器(百瑞)，取本品1支，将内容物全部转移至喷雾器中。将吸嘴通过适配器连接至L型连接管。开启压缩机，雾化时间设定为2min。关闭压缩机，将雾化装置从L型连接管上取下，关闭真空泵。拆除撞击器，用淋洗液清洗层级S4、S5、S6、S7和附加滤纸(MOC)，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定S4～MOC收集到的药物量，即得微细粒子剂量(mg)。
结果：如表18、19所示。
表18递送速率、递送总量检测结果汇总
注：本实验采用PIRI boy压缩式喷雾雾化器检测，雾化杯最大容积为10ml。
表19微细粒子剂量检测汇总
| 浓度 | 微细粒子剂量(％) |
| 10mg/ml | 56.0 |
| 25mg/ml | 53.5 |
| 37.5mg/ml | 53.2 |
| 50mg/ml | 59.7 |
| 100mg/ml | 58.0 |
| 125mg/ml | 51.8 |
| 150mg/ml | 52.1 |
| 200mg/ml | 53.0 |
注：微细粒子剂量(％)＝微细粒子剂量(mg)/递送总量
结论：递送速率、递送总量和微细粒子剂量可能会影响患者吸入药物的量，将影响产品安全性和有效性。
由上述结果可知，本品浓度为25mg/ml～250mg/ml可满足递送总量100～400mg，可实现对应药效。但浓度越大，雾化杯会有晶体析出，晶体析出过多可导致本品有效利用率较低，因此优选福多司坦吸入用溶液制剂浓度＜250mg/ml。
根据福多司坦吸入用溶液临床雾化吸入药物治疗时，雾化时间不宜超过30min为宜。由以上结果可知，福多司坦吸入用溶液制剂浓度应≥30mg/ml。
从表19微细粒子剂量可知本发明的福多司坦吸入用溶液制剂处方活性成分浓度在25mg～200mg/ml范围内，不同浓度微细粒子剂量无显著差异，均能够满足临床药效要求或需求。更加便于临床使用及患者的依从性优选25min以内为宜，达到更优的临床应用效果，优选50-200mg/ml。
实施例17、本发明福多司坦吸入用溶液制剂的使用方法
本发明福多司坦吸入用溶液制剂的使用方法：将实施例1～9任一项制备的福多司坦吸入用溶液制剂直接使用(可适当稀释)，使用体积为1-10ml。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些实施方案”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (17)
1.一种福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为25-300mg/ml，优选25-250mg/ml。
2.一种福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为30-250mg/ml。
3.根据权利要求2所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述吸入用溶液制剂中福多司坦的浓度为40-200mg/ml，优选50-150mg/ml，进一步优选为50-100mg/ml。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂的原料包括福多司坦或其药学上可接受的盐或其水合物。
5.根据权利要求4所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂的原料还包括注射用水。
6.根据权利要求4所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶剂制剂还包括一种或多种适用于肺部给药或吸入性给药的药用辅料；
任选地，所述药用辅料包括渗透压调节剂和/或表面活性剂。
7.根据权利要求4所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂中不包括pH值调节剂。
8.根据权利要求4所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂中不包括络合剂或螯合剂。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂由福多司坦或其药学上可接受的盐或其水合物与注射用水组成。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂单剂量为1-10ml，优选2.5-8ml。
11.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂通过雾化后，得到的福多司坦吸入用溶液气溶胶中福多司坦微细粒子剂量范围≥15％，优选≥30％。
12.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂递送总量为100-400mg。
13.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂在雾化过程中持续释放时间≤30min，直接到达肺部；优选≤20min。
14.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂的递送速率为0.07～0.51mg/s，优选0.1-0.4mg/s。
15.根据权利要求1～3中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂，其特征在于，所述福多司坦吸入用溶液制剂被包含在容器中；
任选地，所述容器为安瓿或西林瓶；
任选地，所述容器中有充氮保护；
任选地，所述安瓿或西林瓶的材料选自玻璃、聚乙烯塑料、聚丙烯塑料、橡胶中的任一种。
16.一种制备权利要求1～15中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂的方法，其特征在于，包括：将福多司坦加入注射用水中，混合至全部溶解后即得。
17.权利要求1～15中任一项所述的福多司坦吸入用溶液制剂在制备治疗肺部疾病或呼吸道疾病的药物中的用途；
任选地，所述治疗肺部疾病或呼吸道疾病的药物包括祛痰和/或止咳的药物。
Applications Claiming Priority (2)
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