CN117159565A - 用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐和辅料，所述辅料稀释剂、润滑剂、等渗剂、pH调节剂、溶剂、抛射剂、助溶剂、生物粘附剂、载体、填充剂、油相、吸收促进剂、脂溶性维生素、活性保护剂、防腐剂、稳定剂和/或表面活性剂等。本发明通过利用鼻部吸入给药方式进行，做到靶点直接给药，直接作用于肺部，可以使较低的剂量达到肺部，降低全身暴露量，具有全身不良反应轻的优点。

Description

用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂

技术领域

本发明涉及化学制剂技术领域，具体涉及一种用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂，其作为鼻喷剂、吸入剂或雾化剂。

背景技术

新冠的发病机制和病理过程并未完全阐明。目前普遍认为，新冠病毒的S蛋白与ACE2蛋白结合侵犯肺泡上皮细胞，是新冠病毒入侵人体的主要机制。新冠病毒入侵人体后引起的炎症因子风暴可能加剧了疾病进展。

药物治疗是新冠主要的治疗手段。抗新冠药物研发是目前药物研发的难点和热点。目前小分子抗新冠药物的研发策略主要有三种：①从已有药物中筛选，扩展适应症，实现老药新用，比如吉利德研发用于乙肝治疗的瑞德西韦；②对现有药物进行结构改造，增强抗新冠病毒活性，比如对瑞德西韦结构改造而来的vv116；③从中成药中筛选具有抗新冠病毒活性的药物。与已上市的或正在做临床研究的抗新冠病毒药物比较，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)对于冠状病毒具有理想的抗性，同时替诺福韦二吡呋酯的合成工艺更成熟，原料药价廉量广，若是能通过创新制剂起到抗击新冠病毒的作用，将明显降低用药的成本而带来直接的经济效益。

抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦(TFV)的前药。TFV是生理pH值下的二价离子，因此，其脂膜通透性较差。酯基修饰后的富马酸替诺福韦二吡呋酯表现出更好的亲脂性和细胞通透性，可增强TFV的口服吸收。与母体替诺福韦相比，前药TDF在体外和体内表现出更好的PK谱和抗病毒活性。综上所述，与TFV相比，TDF是更理想用于抗新冠病毒前药。

与2015年上市的替诺福韦阿拉芬胺(TAF)相比，2001年上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)具有相似的疗效和更加丰富的临床使用经验。但是TAF的磷酸酯上苯醚基团仅能在肝脏部位转化为活性药物，在肺部因磷酸酯上苯醚基无法解离而致使TAF在进入肺部后没有药物活性，同时，与同类型的抗病毒药物相比，TDF具有更加优秀的抗冠状病毒活性，本发明拟对TDF进行进一步的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂，通过利用吸入给药方式进行，做到靶点直接给药，直接作用于肺部，可以使较低的剂量达到肺部，降低全身暴露量，具有全身不良反应轻的优点。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：

根据本发明的第一种实施方案，提供一种用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐和辅料。

进一步地，所述替诺福韦酯制剂为鼻部制剂、吸入剂或雾化剂；进一步地，所述替诺福韦酯制剂为鼻喷剂、干粉吸入剂、粉雾化剂、定量吸入剂或雾化剂。进一步地，所述鼻部制剂为喷雾化剂、粉末剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、微粒制剂。进一步地，所述鼻部制剂的规格为0.5～5mg/100μL，优选为1mg/100μL。

进一步地，所述替诺福韦酯制剂的给药量以替诺福韦酯计为0.05～300mg/天，例如为0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、120mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg等。

可以理解的，每次剂量的吸入由1～5次吸入完成，可根据给药器械的载药量和有效剂量调整确定。

本发明对一个成年人的剂量可通过吸入给药为每天0.05mg～50mg，适宜每天1mg～30mg，更合适的5mg～20mg。上述剂型的给药可通过喷笔器、干粉吸入器或喷粉器、吸入器或雾化器等器械完成。

本发明利用呼吸给药方式通过吸入器将含替诺福韦酯和/或可吸入辅料散成雾粒或微粒借助于吸气动作吸入药物，该制剂直接作用于口腔、咽部、呼吸道和/或肺部(即其产品型式满足该制剂能够直接作用于口腔和咽部，或者也可雾化成气溶胶，随着呼吸，直接进入呼吸道和肺部)；到达肺部后，沉降在各级支气管及肺泡内，而达到抑制并杀死冠状病毒的一种方法。

本发明所需要的替诺福韦酯或其药学上可接受的盐，可随其形式，所治疗的主体，疾病严重的程度，所需要达到的治疗效果，所用呼吸给药具体途径(如干粉吸入器、鼻喷器、喷粉器、定量剂量吸入器，或雾化器)来决定。

进一步地，所述替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0.01％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、0.01％～2％、2～40％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.1％、0.5％、0.55％、0.7％、1％、1.02％、1.5％、1.52％、2％、3％、5％、6％、8％、10％、12％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。进一步地，所述替诺福韦酯占鼻部制剂总质量百分比为0.5～5.5％。进一步地，所述替诺福韦酯占鼻部制剂总质量百分比为0.01％、0.1％、0.5％、0.55％、0.7％、0.91％、0.94％、0.95％、0.99％、1％、1.02％、1.03％、1.04％、1.06％、1.09％、1.15％、1.3％、1.31％、1.4％、1.52％、2％、2.39％、2.4％、4.7％、5％、5.22％、5.33％、5.36％或5.5％。

进一步地，所述替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐的平均粒径为0.5～10.0μm，优选1～5.0μm，优选1.5～3.0μm，优选1.8～2.5μm，更优选2.0～2.5μm。

进一步地，所述辅料选自稀释剂、润滑剂、等渗剂、pH调节剂、溶剂、抛射剂、助溶剂、生物粘附剂、载体、填充剂、油相、吸收促进剂、脂溶性维生素、活性保护剂、防腐剂、稳定剂和/或表面活性剂等。

进一步地，所述辅料占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.01％～98.5％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98.5％、99.5％、99.9％。

进一步地，所述稀释剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、15％、20％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％。

进一步地，所述油相占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述吸收促进剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述润滑剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述等渗剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述pH调节剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、18％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述溶剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、22.5％～50％、20％～40％、10～23％、7～29％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、5％、6％、8％、10％、11.2％、11.3％、12％、14％、16.3％、16.4％、20％、22.7％、27.5％、27.6％、30％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述抛射剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述助溶剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、49％～76％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、49％、50％、55％、60％、70％、71.4％、71.5％、75％、76％、80％、85％、90％、95％。

进一步地，所述生物粘附剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述载体占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述填充剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述活性保护剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述防腐剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述稳定剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、27％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述表面活性剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述抗氧化剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述表面活性剂占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述脂溶性维生素占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0％～99.9％、0.1％～7％、0.01％～30％、60％～98％、5％～50％、20％～40％、0.05％～0.5％、0.2％～0.3％、0.5％、1％、2％、3％、6％、8％、10％、12％、14％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％。

进一步地，所述油相选自玉米油、油酸、甘油、中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯、蓖麻油、中链甘油三酯、棉籽油、薰衣草油中的一种或几种。

进一步地，所述吸收促进剂选自十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、辛基葡萄糖苷、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯85、胆甾醇聚氧乙烯醚、羊毛脂醇聚氧乙烯醚、十二烷基硫酸钠、壬基苯氧聚氧乙烯、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯月桂醇醚、水杨酸盐、油酸、甘油、单油酸甘油酯、乙二胺四乙酸钠、溶血卵磷脂、环糊精中的一种或几种。

进一步地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、丁羟基甲苯、维生素C、维生素E中的一种或多种。

进一步地，所述脂溶性维生素选自维生素E、维生素A、维生素D中的一种或几种。

进一步地，所述生物粘附剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、虫胶、海藻酸钠、淀粉糊精一种或几种。

进一步地，所述载体为微晶纤维素、氨基酸、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

进一步地，所述填充剂为山梨醇、预胶化淀粉、淀粉、环糊精以及衍生物中的一种或几种。

进一步地，所述稀释剂选自乳糖、海藻糖、淀粉、木醇糖、甘露醇、棉籽糖、氨基酸中的至少一种。进一步地，所述氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苏氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸、蛋氨酸等。进一步地，所述稀释剂的颗粒尺寸为d10＝3-20μm、d50＝40-80μm、d90＝110-160μm。

进一步地，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。进一步地，所述润滑剂的颗粒尺寸为d90<40μm。进一步地，所述润滑剂的平均粒径为1.5-3.0μm。

进一步地，所述等渗剂选自：氯化钠、氯化钾、氯化镁、半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖醇、山梨醇、氯化钙中的一种或几种。

进一步地，所述的活性保护剂选自白蛋白、右旋糖酐、2-羟丙基-β-环糊精、大豆卵磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或多种的组合。

进一步地，所述pH调节剂选自：氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、焦亚硫酸钠、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。

进一步地，所述抛射剂选自：二氧化碳、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、单氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷、氯氟化碳或其衍生物中的至少一种；优选为氢氟烷烃，进一步优选为1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2,3，3，3-七氟丙烷。

进一步地，所述助溶剂选自：乙醇、异丙醇、丙二醇或水中的至少一种。

进一步地，所述表面活性剂选自：三油酸山梨坦、泊洛沙姆、吐温20、吐温80、油酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙二醇类、SolutolHS 15、聚乙烯吡咯烷酮、三硬脂酸甘油酯、胆固醇或司盘85中的至少一种。

进一步地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种的组合。

进一步地，所述溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇、乙腈、苯甲醇中的一种或几种。

进一步地，所述脂溶性维生素选自维生素E、维生素A、维生素D中的一种或几种。

进一步地，所述稳定剂为依地酸二钠二水合物、依地酸二钠、无水柠檬酸中的一种或其中多种的混合物。

作为优选，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、乳糖。

作为优选，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、吐温80、水。

作为优选，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、无水乙醇、聚乙二醇400、水。

作为优选，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、亮氨酸、乳糖。

作为优选，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、柠檬酸、氯化钠、磷酸氢二钠。

进一步地，所述替诺福韦酯制剂的pH值为6.5-7.5。

进一步地，所述替诺福韦酯制剂为鼻部制剂，以鼻部制剂总重量百分比计，包括替诺福韦酯0.5～10％、吸收促进剂0.01～0.5％和稀释剂89～99％。进一步地，所述吸收促进剂占鼻部制剂总质量百分比为0.02～0.35％。进一步地，所述吸收促进剂占鼻部制剂总质量百分比为0.02％、0.024％、0.14％、0.15％、0.16％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.29％、0.30％、0.33％或0.35％。

作为优选，所述稀释剂选自以下组分中的一种或几种：油相、溶剂、脂溶性维生素。

进一步地，所述稀释剂，以鼻部制剂总重量百分比计，选自以下组分中的一种或几种：油相50～97％、溶剂0～50％、脂溶性维生素20～80％。

进一步地，所述油相占鼻部制剂总质量百分比为50％、51.41％、51.47％、51.68％、53％、54.59％、55％、60％、65.57％、70.92％、75％、78.93％、79％、80％、80.29％、81％、83.33％、85％、86％、90％、91.22％、95％、95.52％或96％。进一步地，所述油相占鼻部制剂总质量百分比为50～75％。

进一步地，所述溶剂占鼻部制剂总质量百分比为0、1％、1.26％、1.79％、5％、7％、9.75％、10％、11.22％、12.1％、13.54％、13.83％、15％、15.36％、16.01％、16.33％、16.36％、16.44％、17.37％、18.42％、19.13％、19.22％、19.82％、20％、20.19％、22.7％、25％、27.6％、27.89％、30％、31.84％、32.78％、33.23％、33.78％、35％、35.73％、40％、42.29％、44.17％、45％、49％、49.5％或50％。

进一步地，所述脂溶性维生素占鼻部制剂总质量百分比为20％、25％、30％、30.85％、30.88％、31.01％、31.81％、35％、40％、45％、49.96％、50％、52.22％、55％、58.67％、60％、60.59％、62.66％、65％、65.40％、70％、75％、75.79％、77.92％、78.18％、79.82％或80％。作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、油相和十二烷基-β-D-麦芽糖。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、油相、十二烷基-β-D-麦芽糖和乙醇。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、脂溶性维生素、十二烷基-β-D-麦芽糖和乙醇。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、油相、脂溶性维生素、十二烷基-β-D-麦芽糖和乙醇。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、中链甘油三酯和十二烷基-β-D-麦芽糖。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、中链甘油三酯、十二烷基-B-D-麦芽糖和乙醇。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、维生素E、十二烷基-β-D-麦芽糖和乙醇。

作为优选，所述替诺福韦酯鼻部制剂，包括替诺福韦酯、苯甲醇、油相、维生素E、十二烷基-β-D-麦芽糖和乙醇。根据本发明的另一种实施方案，提供一种用于治疗病毒引起的肺部疾病的替诺福韦酯制剂，优选地冠状病毒引起的相关肺部疾病，其作为鼻部制剂、吸入剂或雾化剂进行配制或施用。进一步地，在配制或施用过程中施用雾化器、鼻喷雾器或等效物。任选地，配制成气雾化剂、喷雾化剂、雾化剂、液体或粉剂。任选地，所述替诺福韦酯制剂每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每个月一次作为防治性治疗进行施用。

任选地，所述替诺福韦酯制剂通过吸入施用，例如以雾化形式，例如每天约0.1mg-400mg之间的替诺福韦酯通过吸入施用/口服施用，例如0.5～12mg、6～80mg、6～100mg、30～200mg、0.1mg-300mg等。

本发明提供的药物制剂，用于以每日2～6次，优选3次到4次的基础上治疗冠状病毒。

另一种实施方案，本发明提供一种本发明所述替诺福韦酯制剂在制备用于治疗、预防、改善病毒引起的肺部疾病药物中的用途。

用于治疗、预防、改善病毒引起的肺部疾病，包括冠状病毒感染，或COVID-19或2019-nCoV感染，或由正冠状病毒牙科的病毒、或冠状病毒科的病毒或网巢病毒目的病毒引起的感染、减缓其进展、降低其严重程度或预防所述感染的方法，其包括向有需要的个体施用所述药物的治疗性组合、药物剂型、制造产品；

并且任选地，出于预防或防治目的，所述药物的治疗性组合、或药物剂型或制造产品如下施用或使用：每天、每隔一天、每三天、每四天、每5天、每6天、每周、每两周或每个月一次。

与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：

本发明的用于抑制冠状病毒的吸入剂，由于采用小剂量肺部给药，可以使微粉化或气雾化的替诺福韦酯吸入时能够达到有效的肺部给药浓度，有效发挥抑制冠状病毒，尤其是新型冠状病毒，克服了现有技术中治疗窗口窄，安全性差的特点。

本发明给药剂量小，药物直达肺部靶点，起效快，肺部药物局部浓度高，全身吸收少，副作用轻微，药物通过多次给药以固体微粒、雾滴或溶胶微粒的形式到达肺部，在肺部病毒积聚区域累积形成有效抑制冠状病毒药物浓度。危重病人可通过雾化器吸入，方便快捷、安全可靠的优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1口服给药后大鼠在6h、8h、12h、24h时各组织中替诺福韦含量。

图2吸入给药后大鼠在6h、8h、12h、24h时各组织中替诺福韦含量。

图3不同给药方式的大鼠肺组织中替诺福韦浓度与血浆中的替诺福韦浓度的比值。

图4不同给药方式的大鼠肝脏组织中替诺福韦浓度与血浆中的替诺福韦浓度的比值。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。

实施例1

替诺福韦酯15.0mg，装入胶囊中，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例2

1g替诺福韦酯与19g乳糖投入混合机中进行混合，均匀后分装在胶囊中，每粒20mg，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例3

替诺福韦酯15.0g，枸橼酸2.0g，磷酸二氢钠6.0g，果糖1.0g，氯化钠10.0g，加注射用水至2000ml。

工艺：取注射用水，加入原辅料搅拌至溶解完全，用0.22μm微孔滤膜过滤，以每支2ml灌封于安瓿瓶棕色硅硼玻璃瓶内并充氮气，121℃，0.1Mpa，灭菌15分钟，即得吸入剂，使用时，装入喷雾设备中即可使用。

实施例4

称取替诺福韦酯100g、微晶纤维素40g、淀粉30g、大豆磷脂60g混溶于2L乙醇中，过滤后进行喷雾干燥，采用工艺参数为：进口温度为100℃、喷液速度2.0mL/min、泵压160KPa、气流量为0.7m³/min、出口温度为80℃，制备得到替诺福韦酯细粉；

取10mg替诺福韦酯细粉，按等量递增法，依次加入100mg氯化钠、150mg白蛋白、2.5mg乳糖和35mg海藻酸钠，在研磨机中混匀，加入25％乙醇水溶液，研磨1h，45℃干燥，分装在胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯干粉吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例5

2g替诺福韦酯与0.02g硬脂酸镁混合后，干燥，粉碎得到粒径在1.8微米左右的平均粒径；加入37.98g乳糖投入混合机中混合，均匀后分装在胶囊或西林瓶中，每份20mg，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例6

称取替诺福韦酯0.4g、磷脂8.5g、苯扎氯铵5.5g、三硬脂酸甘油酯3.6g、卵磷脂0.4g、枸橼酸钠2.0g、泊洛沙姆20g，搅拌混合，加入65％乙醇水溶液，喷雾干燥，研磨1h，45℃干燥，灌装胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例7

将替诺福韦酯2.5g、亮氨酸0.3g、乳糖6.0g、甘露醇5.0g、卵磷脂1.0g、二月桂酰磷脂酰胆碱4.0g、硬脂富马酸钠5.0g、甘氨酸2.0g，混合后，气流粉碎至粉末D50在5微米以下，装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例8

称取替诺福韦酯100g、羟丙基甲基纤维素40g、山梨醇30g、棉籽糖60g、磷脂酰乙醇胺60g混溶于500mL乙醇中，过滤后进行喷雾干燥，装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例9

将替诺福韦酯2.5g、亮氨酸0.3g、乳糖6.0g溶于水中，添加1.0g硬脂酸镁混合后，进度喷雾干燥，进风温度设置150℃，转速10rpm，风机频率35Hz，出风温度130℃，收集旋风分离器中的颗粒，分装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例10

称取替诺福韦酯100g、柠檬酸60g、氯化钠30g、磷酸氢二钠40g混溶于1L水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，分装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例11

称取替诺福韦酯100g、吐温20 60g、依地酸二钠二水合物30g、磷酸二氢钾50g、海藻糖20g、苯甲醇40g混溶于1L水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯雾化剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例12

称取替诺福韦酯100g、亮氨酸50g、甘露醇40g、氯化钠20g、海藻糖50g、山梨醇40g混溶于500g水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，装入胶囊或西林瓶中，即得替诺福韦酯雾化剂，使用时加入生理盐水，装入喷雾设备中即可使用。

实施例13

取替诺福韦酯2g、谷氨酸0.4g、葡萄糖4g、苯甲酸钠0.5g、水40ml置于烧杯中混合均匀，通过搅拌使其形成初乳，经高压均质机下均质3次，得到纳米乳；将纳米乳装入特殊的供肺吸入使用的雾化器中，得到替诺福韦酯雾化剂。

实施例14

取替诺福韦酯2g、二棕榈酰磷脂酰胆碱0.4g、海藻糖3g、无水柠檬酸0.2g、水40ml置于烧杯中混合均匀，通过搅拌使其形成初乳，经高压均质机下均质3次，得到纳米乳；将纳米乳装入特殊的供肺吸入使用的雾化器中，得到替诺福韦酯雾化剂。

实施例15

取替诺福韦酯2g、聚氧乙烯蓖麻油1g、酒石酸1g、磷酸氢钠0.2g、焦亚硫酸钠5.0g、脯氨酸2g、水40ml置于烧杯中混合均匀，通过搅拌使其形成初乳，经高压均质机下均质3次，得到纳米乳；将纳米乳装入特殊的供肺吸入使用的雾化器中，得到替诺福韦酯雾化剂。

实施例16

取替诺福韦酯2g、酒石酸钠1g、麦芽糖醇0.5g、吐温80 0.3g、赖氨酸5.0g、右旋糖酐1.2g、水40ml置于烧杯中混合均匀，通过搅拌使其形成初乳，经高压均质机下均质3次，得到纳米乳；将纳米乳装入特殊的供肺吸入使用的雾化器中，得到替诺福韦酯雾化剂。

实施例17

取替诺福韦酯与各组分，进行混合后，分装即得替诺福韦酯鼻喷剂，各组分配比如下：

实施例18

替诺福韦酯100.0mg，装入注射用西林瓶中。

实施例19

1g替诺福韦酯与9g乳糖投入混合机中进行混合，均匀后分装在注射用西林瓶中，每瓶100mg。

实施例20

替诺福韦酯30.0g，枸橼酸2.0g，磷酸二氢钠6.0g，加注射用水至2000ml。

工艺：取注射用水，加入原辅料搅拌至溶解完全，用0.22μm微孔滤膜过滤，以每支10ml灌封于安瓿瓶棕色硅硼玻璃瓶内并充氮气，121℃，灭菌15分钟，即得吸入剂。

实施例21

称取替诺福韦酯0.4g、磷脂8.5g、苯扎氯铵5.5g、三硬脂酸甘油酯3.6g、卵磷脂0.4g、枸橼酸钠2.0g，搅拌混合，加入65％乙醇水溶液，喷雾干燥，研磨1h，45℃干燥，灌装西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂。

实施例22

将替诺福韦酯2.5g、亮氨酸0.3g、乳糖6.0g、甘露醇5.0g、卵磷脂1.0g、二月桂酰磷脂酰胆碱4.0g、甘氨酸2.0g，混合后，气流粉碎至粉末D₅₀在5微米以下，装入西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂。

实施例23

将替诺福韦酯2.5g、亮氨酸0.3g、乳糖6.0g溶于水中进度喷雾干燥，进风温度设置150℃，转速10rpm，风机频率35Hz，出风温度130℃，收集旋风分离器中的颗粒，分装入西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂。

实施例24

称取替诺福韦酯100g、柠檬酸60g、氯化钠30g、磷酸氢二钠40g混溶于10L水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，分装入西林瓶中，即得替诺福韦酯吸入剂。

实施例25

称取替诺福韦酯100g、吐温20 60g、依地酸二钠二水合物30g、磷酸二氢钾50g、海藻糖20g混溶于10L水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，装入西林瓶中，即得替诺福韦酯雾剂。

实施例26

称取替诺福韦酯100g、亮氨酸50g、甘露醇40g、氯化钠20g、海藻糖50g、山梨醇40g混溶于10L水中，过滤后进行喷雾干燥，进风温度设置130℃，转速25rpm，风机频率40Hz，出风温度120℃，收集旋风分离器中的颗粒，装入西林瓶中，即得替诺福韦酯雾剂。

实施例27

取替诺福韦酯与各组分，进行混合后，分装即得替诺福韦酯吸入剂，各组分配比如下：

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效果实施例1

考察SD大鼠分别给药不同制剂，替诺福韦酯片剂和经鼻吸入给予按实施例27-17配方制得的替诺福韦酯吸入剂，单次给药，采集不同时间点的血浆及组织样本，检测不同时间点血浆及组织中替诺福韦的含量，考察给药替诺福韦酯不同制剂后，替诺福韦在大鼠体内的分布情况。

分组：选用SD大鼠48只，体重为200g～250g，按体重随机分为2组，每组24只；每个采样点6只动物，雌雄各半。两组大鼠分别给予替诺福韦酯片剂和实施例27-17配方的吸入剂。

给药剂量：本次实验中替诺福韦酯吸入剂给药剂量与替诺福韦酯片剂给药剂量相同，皆为12.5mg/kg。

生物样本采集及检测：

每组依次于给药后6h、8h、12h、24h采集6只大鼠全血，并立即尾椎脱臼处死，迅速解剖采集肺脏和肝脏，取样部位尽量一致。采集的全血于1700rpm，4℃，离心10min，分离血浆至1.5mL EP管中；组织器官取出后用生理盐水充分冲洗，再用滤纸吸干组织器官表面的残留液体，分别剪取各组织器官1～2g称重，置于15mL EP管中，-80℃冷冻保存待制备成匀浆液。对血浆和各组织中替诺福韦酯含量进行检测。

结果显示，给予替诺福韦酯片剂的大鼠在给药后24h内其肺组织未检测到替诺福韦，给予实施例27-17吸入剂的大鼠在给药后6h时，其肺组织中检测到替诺福韦的浓度约为1000ng/mL，随着时间的延长，肺组织中替诺福韦的浓度逐渐降低；图1、图2对比可知两种不同的制剂，实施例27-17替诺福韦酯吸入剂给药后大鼠肺组织中的药物浓度均远高于相对应时间点口服替诺福韦酯片剂后大鼠肺组织中的药物浓度。

给药两种不同制剂后，各时间点，给予实施例27-17替诺福韦酯吸入剂后的大鼠肺组织中药物浓度与血浆中药物浓度的比值远高于给予片剂的大鼠组，给予吸入剂的大鼠肺组织中替诺福韦浓度约为血浆中的19.1～38.5倍，给予片剂的大鼠肺组织中未检测到替诺福韦(图3)。

给药两种不同制剂后，肝脏组织中替诺福韦浓度与血浆中替诺福韦浓度的比值无显著性差异(图4)。结果表明不同制剂配方，替诺福韦酯的组织分布特征不同，实施例27-17替诺福韦酯吸入剂能有效作用于肺部，到达肺部后，沉降在各级支气管及肺泡内，而达到抑制并杀死冠状病毒。

效果实施例2

采用人冠状病毒HCoV-229E感染小鼠肺炎模型，从肺指数及抑制率、肺组织中病毒核酸表达量、肺组织中炎性因子含量、外周血中免疫细胞百分比等4个方面评价替诺福韦酯雾化剂对人冠状病毒HCoV-229E小鼠肺炎模型的治疗作用。

阳性药物为替诺福韦酯片剂，碾碎后，灌胃给药；

受试药物为替诺福韦酯鼻喷剂，透明澄清液体，以雾化吸入方式给药。

实验动物为BALB/c小鼠；

病毒毒株为人冠状病毒HCoV-229E，传代，-80℃冰箱保存备用；

将病毒传代后，滴鼻感染小鼠2次，隔日1次；在初次感染当天开始，将空白组给予灌胃给予水，将阳性组给予灌胃给予阳性药物，受试组通过喷雾吸入受试药物；连续用药4天；末次给药后一天称量体重后，眼眶采血(抗凝)，解剖取肺并称量肺重，-80℃保存。

小鼠称量体重后取血，解剖取肺组织并称量肺重，计算小鼠肺指数及抑制率，具体计算公式如下：

肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)

对小鼠肺组织中炎性因子检测：将肺组织进行处理后，检测。

小鼠外周血淋巴细胞比例检测：取血后检测。

结果显示，相比阳性对照组，受试组中感染HCoV-229E病毒的肺炎小鼠肺指数显著降低，抑制率更好，表现出良好的药效。

相比阳性对照组，受试组中感染HCoV-229E病毒的肺炎小鼠肺组织病毒载量的显著降低。

相比阳性对照组，受试组中感染HCoV-229E病毒的肺炎小鼠外周血淋巴细胞比例显著升高。

替诺福韦酯制剂可使新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的患者有效改善呼吸窘迫、咳嗽咳痰，发热等全身症状，延缓疾病进展，可以提高患者的生活质量，具有广泛的应用价值。本发明经过药物研究确定得到产品稳定性较好，用于预防和治疗新型冠状病毒的制剂。

Claims (10)

1.一种用于抑制冠状病毒的替诺福韦酯制剂，其特征在于，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐和辅料；所述辅料选自稀释剂、润滑剂、等渗剂、pH调节剂、油相、吸收促进剂、溶剂、脂溶性维生素、抛射剂、助溶剂、生物粘附剂、载体、填充剂、活性保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，所述替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0.01～99.9％；所述辅料占替诺福韦酯制剂总质量百分比为0～99.9％。

3.根据权利要求1所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、海藻糖、淀粉、木醇糖、甘露醇、棉籽糖、氨基酸中的至少一种；

所述氨基酸选自亮氨酸、甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、赖氨酸中的至少一种；

所述pH调节剂选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、焦亚硫酸钠、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠中的一种或几种；

所述助溶剂选自无水乙醇、异丙醇、丙二醇或水中的至少一种；

所述表面活性剂选自泊洛沙姆、吐温20、吐温80、油酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇类、三硬脂酸甘油酯中的至少一种；

所述溶剂选自聚乙二醇类、丙二醇、无水乙醇、甲醇、乙腈、苯甲醇中的一种或几种；

所述聚乙二醇类选自聚乙二醇400或聚乙二醇600中的至少一种；

所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种；

所述稳定剂选自依地酸二钠二水合物、依地酸二钠、柠檬酸中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、吐温80、水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、无水乙醇、聚乙二醇400、水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、亮氨酸、乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、柠檬酸、氯化钠、磷酸氢二钠。

5.根据权利要求3所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，按质量百分比计，

所述替诺福韦酯制剂，包括2～40％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、60～98％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.1～10％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、10～40％吐温80、50～85％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.01～15％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、0～50％无水乙醇、0～45％聚乙二醇400、0～90％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.1～40％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、0～35％亮氨酸、15～98％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括5～50％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、20～40％柠檬酸、0.01～30％氯化钠、0.01～30％磷酸氢二钠。

6.根据权利要求3所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，按质量百分比计，

所述替诺福韦酯制剂，包括2～25％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、75～98％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.1～5％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、10～40％吐温80、55～85％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.01～5％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、5～40％无水乙醇、10～45％聚乙二醇400、40～85％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括10～35％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、1～35％亮氨酸、30～70％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括40～50％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、20～30％柠檬酸、10～14％氯化钠、10～20％磷酸氢二钠。

7.根据权利要求3所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，按质量百分比计，

所述替诺福韦酯制剂，包括20～25％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、80～98％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.8～1％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、14～25％吐温80、75～85％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括0.6～1.5％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、14～20％无水乙醇、9～12％聚乙二醇400、70～75％水；

或所述替诺福韦酯制剂，包括27～30％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、3～5％亮氨酸、65～70％乳糖；

或所述替诺福韦酯制剂，包括43～45％替诺福韦酯和/或其在药学上可接受的盐、25～30％柠檬酸、12～14％氯化钠、15～20％磷酸氢二钠。

8.根据权利要求1所述替诺福韦酯制剂，其特征在于，所述替诺福韦酯制剂作为鼻部制剂、吸入剂或雾化剂进行配制或施用。

9.一种权利要求1～8任一项所述替诺福韦酯制剂在制备用于治疗、预防、改善病毒引起的肺部疾病药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肺部疾病，包括冠状病毒感染，或COVID-19或2019-nCoV感染，或由正冠状病毒亚科的病毒、或冠状病毒科的病毒或网巢病毒目的病毒引起的感染、减缓其进展、降低其严重程度或预防感染。