KR101312331B1 - 약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 - Google Patents
약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101312331B1 KR101312331B1 KR1020057019609A KR20057019609A KR101312331B1 KR 101312331 B1 KR101312331 B1 KR 101312331B1 KR 1020057019609 A KR1020057019609 A KR 1020057019609A KR 20057019609 A KR20057019609 A KR 20057019609A KR 101312331 B1 KR101312331 B1 KR 101312331B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- formulation
- particle size
- fluticasone
- less
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 147
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 144
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 133
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims abstract description 46
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 31
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 15
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 104
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 35
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 26
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 23
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 12
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- -1 enol ester Chemical class 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 10
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 9
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000223 polyglycerol Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 239000001791 acetic acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000001946 tartraric acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-octadecanoyloxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001793 Citric acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000001358 Pearson's chi-squared test Methods 0.000 description 1
- 206010069493 Perennial allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 235000019824 amidated pectin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 235000010986 ammonium phosphatide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001809 ammonium phosphatide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010957 calcium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003916 calcium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000001792 lactic acid esters of mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003701 mechanical milling Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027406 nose symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000010178 pectin extract Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000002398 sedimentation field-flow fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003724 sodium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 235000010950 sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001957 sucroglyceride Chemical class 0.000 description 1
- 235000010964 sucroglyceride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
- A61L2/0035—Gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함하는 약학적 코 제형물이 본 발명에 개시되어 있다. 상기 프로파일은 비강 투여되는 경우 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다. 본 발명의 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 비염의 하나 이상의 증후의 치료를 위해 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 바람직하게는, 약물은 플루티카손 프로피오네이트이다. 본 발명에서 제형물은 비강 경로를 경유하여 흡입에 적합한 수성 서스펜션으로서 제공될 수 있다.
Description
I. 본 발명의 분야
본 발명은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물(drug substance)을 포함하는 약학적 코 제형물에 관한 것이다. 상기 프로파일은 비강 투여되는 경우 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 플루티카손(fluticasone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 제형물은 이것이 필요한 대상에게 비강 투여에 적합한 수성 서스펜션으로서 제공된다.
II. 발명의 배경
약물의 입자 크기가 의약의 생물학적 이용도 및 효능에 영향을 미친다는 것은 공지되어 있다. 미세 분할된 의약의 제조 방법이 연구되고 있고 약학적 조성물에서 의약 입자의 크기 및 크기 범위를 조절하기 위해 노력하고 있다. 그러나, 종래 기술은 비강 투여되는 경우 의약의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공하는 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 개시하지 않는다.
흡입 코르티코스테로이드(corticosteroid)가 호흡기 질환 또는 염증을 특징 으로 하는 질병의 치료에서 사용되는 가장 효과적인 항염증성 약제중 하나임이 공지되어 있다. 일종의 상기 코르티코스테로이드인 플루티카손 프로피오네이트(FP)는 계절성 또는 통년성 비염의 치료 또는 예방에서 특히 유용하고 또한 계절성 또는 통년성 알러지 및 비(非)알러지 (혈관운동신경) 비염에 관련된 하나 이상의 증후(symptom)의 경감으로 표시된다. 비염은 풍매성 자극원이, 예를 들어, 히드타민의 방출을 유발하는 경우 눈, 코 및 목에서 발생하는 반응이다. 히스타민은 코의 통로, 코 곁동굴(sinus) 및 눈꺼풀의 연약한 라이닝(lining)에서 염증을 일으키고 체액을 만들어 낸다. 코르티코스테로이드 예컨대 플루티카손의 용도는 비염 관련 증후 예컨대 재채기, 충혈, 콧물, 코간지러움, 목, 눈 및 귀에서 부분적으로 또는 전체적으로 경감시킬 수 있다. 플루티카손의 용도는 또한 비용 적출술(nasal polyopectomy)를 경험하는 개인에게 비폴립(nasal polyp)의 재발을 지연시킬 수 있다. 재발하는 폴립에서, 플루티카손은 크기 증가에 있어서 폴립의 성장을 억제시킬 수 있다.
대부분의 코르티코스테로이드 및 기타 약물과 같이, FP 는 물에서 매우 약하게 가용성이다. 상기 약물을 비강 투여하는 경우, 이들을 전형적으로 수용액에서 현탁시킨다. 그러나, 상기 물질을 종래 코 스프레이를 경유하여 비강 투여하는 경우, 최적량 미만의 약물을 비점막(목표 조직)에 의해 흡수시키고, 나머지를 비동공(nasal cavity)으로부터 삼키거나 방출시킨다. 일부 경우, 충분히 작지 않은 입자를 위장관으로부터 제거시킨 다음 목표 지역에 배치시킨다. 최적량의 약물 투여에 대한 불능은 약물의 생물학적 이용도 및 효능을 감소시킨다.
III. 본 발명의 요약
본 발명은, 비강 투여되는 경우, 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공하는 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함하는 약학적 코 제형물에 관한 것이다. 구체적으로, 하나의 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물 (예. 활성 구성성분) 을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 약 0.90 마이크론(micron)의 입자 크기를 갖고; 약 25% 미만의 약물 입자가 1.6 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 3.2 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 6.10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 10.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 하나의 대안적 구현예에서, 약물은 코르티코이드 스테로이드, 바람직하게는 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
IV. 도면
도 1 은 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.
도 2 는 14일 연구 기간에 걸쳐 PP 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.
도 3 은 14일 연구 기간에 걸쳐 PP 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.
도 4 는 14일 연구 기간에 걸쳐 PP 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.
V. 본 발명의 상세한 설명
본 발명에서 제공되는 제형물은 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 치료는 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 개선시키거나 달리 유익하게 변경시키는 임의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본 발명에서 제형물의 임의 약학적 또는 의약적 용도를 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 특정 제형물의 투여에 의한 특정 질환의 증후 개선은 제형물의 투여에 기여 또는 관련될 수 있는 임의 단축, 영구적 또는 일시적, 지속 또는 순간적임을 참조한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량" 은 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키기에 충분한 양의 약물을 의미한다. 또한 산업적 및/또는 규제 표준에 근거하여, 안전 및 허용량의 약물을 포함할 수 있다.
하나의 대안적 구현예에서, 본 발명에서 제공된 제형물은 개인에 있어서 호흡기 질환의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용된다. 또다른 대안적 구현예에서, 본 발명은 비염 또는 기타 관련 질환의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 및/또는 개선용 제형물을 제공하고, 여기에서 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함한다. 대안적 구현예에서, 약물은 플루티카손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 바람직하게는, 약물은 플루티카손 프로피오네이트이다. 놀랍게도, 본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물은, 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 경우, 동일한 약물을 함유하는 종래 제형물과 비교시 약물의 증가된 생물학적 이용도, 뿐만 아니라 증가되고 연장된 효능을 제공한다는 것을 알아내었다. 본 발명에서 사용하기 위한 약물은 본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖고 상기 약물을 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 경우 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시킬 수 있는 임의 약학적 화합물을 포함한다.
투여 방식
본 발명의 제형물은 임의 종래 방식, 바람직하게는 코 면봉(applicator)으로, 그리고 바람직하게는 약물 (예. 활성 구성성분) 의 고정된 용량을 전달시키는 방식으로 투여를 위해 패키징될 수 있다. 그러나, 본 발명의 제형물은 코 적용을 경유하여 약물의 비고정량을 전달하기 위한 방식으로 투여될 수 있다. 다양한 타입의 코 제형물용 스프레이 투여 용기가 과거에 공지되어 왔고, 물론 용기가 만들어지는 재료가 제형물과 상용성인지를 고려하여, 실질적으로 전체는 본 발명의 제형물에 동일하게 적합할 것이다. 약물 및 기타 적합한 구성성분을 함유하는 매질은 소형 병 또는 유사 용기에 함유될 수 있고, 이로부터 각 콧구멍으로 향하게 되는 분진(mist)으로서 분산될 수 있다. 추진제로서 주위 공기를 이용하여, 병의 측면을 간단히 짜냄으로써 노즐을 통해 코 동공에 스프레이를 추진시키도록, 탄력성 플라스틱으로 만들어진 병일 수 있다. 공기도 또한 펌프 스프레이어(sprayer)용 추진제일 수 있고, 여기에서 사용자는 소형 펌프 버튼을 조작하여 공 기를 용기에 펌핑시키고 액체 스프레이가 리턴 스트로크 상에서 방출시킨다. 대안적으로, 병을 사용자 및 용액의 구성성분에 불활성인 가스로 가압시킬 수 있다. 가스를 가압하 용기에 용해시킬 수 있거나 용해 생성물 또는 반응 생성물로서 가스를 형성하는 고체 재료의 용해 또는 반응에 의해 발생시킬 수 있다. 사용될 수 있는 전형적인 가스는 질소, 아르곤, 및 이산화탄소를 포함한다. 또한, 제형물을 스프레이 또는 에어로졸로서 투여하는 경우, 제형물은 기타 추진제 중에서 디클로로디플루오로메탄 또는 클로로트리플루오로 에틸렌을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 액체 추진제와 함께 가압 용기에 함유될 수 있다.
또다른 대안적 구현예에서, 스프레이로서 투여를 위해, 본 발명의 제형물을 적합한 분무 장치, 예를 들어, 펌프 분무기(pump-atomiser) 등에 배치시킬 수 있다. 분무 장치에는 콧구멍에 수성 스프레이를 전달하기 위해 적합한 수단을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 고정된 부피의 조성물/발동물(actuation) 의 전달을 보증할 수단 (즉, 스프레이 유니트 당) 이 제공된다. 한 구현예에서, 장치는 계량화된 투여량을 투여한다. 스프레이 조성물을 액체 추진제에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 안정화제 및/또는 서스펜션제 및/또는 보조용매가 존재할 수 있다. 본 발명의 기타 구현예에서, 본 발명의 제형물은 계량화된 용량의 스프레이 펌프를 경유하여 이것이 필요한 대상에 대한 비강 투여에 적합하다. 이에 대해, 본 발명의 제형물을 계량화된 용량의 스프레이 펌프 병 또는 계량 분무 펌프에 예비 패키징시킬 수 있다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물을 코에 액적의 형태로 투여할 수 있거나, 또는 코 점막에 대해 국부 적용하는 임의 기타 방법으로 투여할 수 있다. 비강 투여용 투여의 형태는 점비제(nose drop)의 형태로 액체 담체내 활성 화합물의 용액, 서스펜션 또는 에멀션을 포함할 수 있다. 적합한 액체 담체는 물, 프로필렌 글리콜 및 기타 약학적으로 허용가능한 알콜을 포함한다. 액적 형태로 투여를 위해, 바람직하게는 실질적으로 고정된 부피의 조성물/액적을 전달하는, 예를 들어 피펫 등을 포함하는, 종래 드롭퍼(dropper)/밀폐 장치가 예를 들어 제공된 용기에 제형물을 둘 수 있다. 투여 형상물을 필요시 살균시킬 수 있다. 투여 형상물은 또한 아주반트 예컨대 보존제, 안정화제, 에멀션화제 또는 서스펜션제, 습윤제, 삼투압 가변용 염 또는 버퍼를 필요시 함유할 수 있다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물을 분말의 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 분말성 코 조성물을 유니트 투여 형태용 분말로서 직접 사용할 수 있다. 만일 원한다면, 분말을 캡슐 예컨대 경질(hard) 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 캡슐 또는 단일 투여 장치의 내용물을 예를 들어 취분기(insufflator)를 이용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 고정량의 조성물/발동물의 투여를 보증하는 수단을 제공한다.
약물
본 발명은 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선용 제형물에 관한 것이다. 대안적 구현예에서, 본 발명은 비염 또는 임의 기타 호흡기 질환의 히나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선용 제형물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 제형물은 계절성 알러지성 비염 (예. 건초열 (hay fever)) 또는 통년성 알러지성 및 비알러지성 (혈관운동신경) 비염의 치료에 유용하다.
본 발명의 제형물에서 사용에 적합한 약물은 임의 약학적으로 허용가능한 화합물 또는 이의 임의 유도체로 임의 염, 에스테르, 에놀, 에스테르, 에놀 에스테르, 산, 염기, 용매화물 또는 이의 수화물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 상기 유도체는 상기 유도화용 공지된 방법을 이용하여 종래 기술의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제형물 및 방법에서 사용하기 위한 약물은 (R) 또는 (S) 배열의 키랄 중심을 포함하는 화합물 또는 이의 혼합물 (예. 라세미체) 를 포함한다. 그래서, 본 발명에서 제공되는 조성물에 사용하기 위한 약물은 거울상이성질체성 순수 화합물, 또는 이의 입체이성질체성 또는 부분입체이성질체성 혼합물을 포함한다. 본 발명에 제공되는 약물의 키랄 중심이 생체내 에피머화할 수 있다고 이해되고 있다. 그래서, 종래 기술의 당업자는 이의 (R) 형태의 약물 투여가, 생체내 에피머화하는 화합물에 대해, 이의 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다고 인식할 것이다.
본 발명의 제형물에서 사용에 적합한 약물은 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 및 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 플루티카손의 약학적으로 허용가능한 유도체는 임의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 산, 염기, 용매화물 또는 이의 수화물을 포함한다. 상기 유도체는 공지된 상기 유도화 방법을 이용하여 종래 기술의 당업자에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제형물의 약물은 플루티카손 프로피오네이트이다. 플루티카손 프로피오네이트는 합성 코르티코스테로이드이고 실험식 C25H31F3O5S 를 갖는다. 이는 화학명 S-(플루오로메틸)6α,9-디플루오로-11β-17-디히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트, 17-프로피오네이트 및 하기 화학식을 갖는다:
플루티카손 프로피오네이트는 분자량 500.6 의 백색 내지 회백색 분말이고 물에 실제로 불용성이며, 디메틸 술폭시드 및 디메틸포름아미드에 자유롭게 가용성이고, 메탄올 및 95% 에탄올에 약간 가용성이다.
입자 크기 분포 프로파일
본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 코코르티코스테로이드(cocorticosteroid) (예. 베클로메타손 디프로피오네이트) 를 포함할 수 있다: 약 10% 이하의 약물 입자가 0.90 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 이하의 약물 입자가 1.6 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 이하의 약물 입자가 3.2 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 이하의 약물 입자가 6.10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 이하의 약물 입자가 10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 놀랍게도, 상기 범위내에 해당하는 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 코코르티코스테로이드 (예. 플루티카손 프로피오네이트) 를 함유하는 제형물이 이것이 필요한 대상에 대해 비강 경로를 경유하여 투여되는 경우 종래 제형물보다 증가된 생물학적 이용도, 뿐만 아니라 증가 및 연장된 의약 효능을 제공한다는 것을 알아내었다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 입자 크기는 종래 기술의 당업자에 널리 공지된 종래 입자 크기 측정 기술, 예컨대 기타 기술 중에서 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광양자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 또는 디스크 원심분리로 측정되는 평균 입자 크기를 참조한다.
대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.70 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 1.30 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 2.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 4.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 6.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 약물은 플루티카손 프로피오네이트이다.
본 발명의 제형물은 또한 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함할 수 있다: 약 10% 의 약물 입자가 0.90, 0.75, 0.70, 0.60, 0.55, 0.50, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 0.10, 또는 0.05 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 1.6, 1.5, 1.45, 1.40, 1.35, 1.30, 1.25, 1.20, 1.15, 1.10, 1.05, 1.0, 0.95, 0.90, 0.85, 0.80, 0.75, 0.70, 0.65, 0.60, 0.55, 0.50, 0.45, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 또는 0.10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 3.2, 3.0, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 0.9, 0.8, 0.7, 또는 0.6 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 약 75% 의 약물 입자가 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 또는 1.4 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 10, 9, 8, 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 또는 2.1 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 또는 .40 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.
한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.50 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 0.90 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 1.7 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 3.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 5.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.40 마이크론 미만의 입자 크 기를 갖고; 25% 의 약물 입자가 0.80 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 1.60 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 3.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 5.3 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.
또다른 대안적 구현예에서, 90% 초과 또는 약 100% 의 입자는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 8 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 7 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.
한 대안적 구현예에서, 상기 수성 서스펜션 제형물은 코 통로를 경유하여 대상에 직접 투여에 적합하고 약물, 특히 플루티카손을 비강 투여하는 종래 기술보다 향상됨을 나타낸다. 특히, 약물의 특정 입자 크기 분포 프로파일로 인해, 본 발명의 제형물은 약물의 증가된 생물학적 이용도 뿐만 아니라 약물의 증가된 효능 및/또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다.
본 발명의 제형물은 수성 서스펜션으로서 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 서스펜션은 액상 내에 고체의 미세 비침강 입자의 혼합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 건조 기준으로 산출하여 약 0.005 중량% 내지 약 10 중량% 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이다. 대안적 구현예에서, 약물은 플루티카손이다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.2 중량%, 또는 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.75 중량% 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이다. 바람직한 구현예에서, 제형물은 약 0.025% 내지 약 1.0% 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이고, 여기에서 약물은 바람직하게는 플루티카손이다. 더욱 더 바람직하게는, 제형물은 약 0.04 중량% 내지 약 0.06 중량% 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이고, 여기에서 약물은 바람직하게는 플루티카손 프로피오네이트이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 0.045 중량% 의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 수성 서스펜션이고, 여기에서 플루티카손 프로피오네이트는 본 발명에서 개시된 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는다.
한 대안적 구현예에서, 본 발명의 코 제형물은 보존제, 서스펜션제, 습윤제, 삼투압력제(tonicity agent) 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 제형물은 비강 투여시 생리학적으로 허용가능한 약 0.01% 내지 약 90%, 또는 약 0.01% 내지 약 50%, 또는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 5% 의 하나 이상의 약리학적으로 적당한 서스펜션 유체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 약리학적으로 적당한 유체는, 히드록실기 또는 기타 극성 기를 함유하는 화합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 극성 용매를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용매는 물 또는 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 그리고 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌 알콜을 포함하는 글리콜을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 극성 용매는 또한, 물, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염(들)과의 염류 수용액, 알콜, 글리콜 또는 이들이 혼 합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 양성자성 용매를 포함한다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물에서 사용하기 위한 물은 흡입 의약에서 사용하기 위한 적용가능한 규제 요건을 충족 또는 능가해야 한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 2.0 내지 약 9.0, 바람직하게는 약 4.0 내지 약 7.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 약 5.0 의 pH 를 갖는다. 임의로, 본 발명의 제형물은 pH 버퍼를 함유할 수 있다. 상기 버퍼는 비강 투여시 생리학적으로 허용가능한 임의 공지된 약리학적으로 적당한 버퍼를 포함할 수 있다.
살균성 또는 적당한 항균 보존성을 본 발명의 제형물의 일부로서 제공할 수 있다. 본 발명의 임의 제형물이 비강 투여될 목적이므로, 이들은 병원균이 없는 것이 바람직하다. 살균성 액체 서스펜션의 이익은 서스펜션 제형물이 비강 투여되는 경우 개인에게 오염물의 도입 가능성을 감소시키고, 이에 의해 기회주의적 감염의 기회를 감소시킨다는 것이다. 살균성 달성을 위해 고려될 수 있는 방법은 종래 기술에 공지된 임의 적당한 살균화 단계를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 약물 (예. 플루티카손) 을 살균 조건 하에서 제조하고, 미분화를 살균 환경에서 수행하며, 혼합 및 패키징을 살균 조건 하에서 수행된다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 살균 여과될 수 있고, 예를 들어 코 스프레이 장치에서 사용되는 살균 유니트 용량 제형물을 제공하는 유니트 용량 바이알을 포함하여, 바이알에 충전될 수 있다. 각 유니트 용량 바이알은 살균될 수 있고 기타 바이알 또는 후속 용량의 오염 없이 적당히 투여된다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물내 하나 이상의 구성성분을 스팀, 감마 조사로 살균될 수 있거나 또는 적당한 경우 살균 스테로이드성 분말 및 기타 살균성 구성성분을 사용 또는 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 제형물을 살균 조건 하에서 제조 또는 조작할 수 있거나, 또는 패키징 전후로 살균시킬 수 있다.
살균 이외에 또는 살균 대신에, 본 발명의 제형물은 약학적으로 허용가능한 보존제를 함유시켜 미생물성 오염의 가능성을 최소화시킬 수 있다. 부수적으로, 약학적으로 허용가능한 보존제를 본 발명의 제형물에서 사용하여 제형물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 처리된 조직이 자극물에 민감해질 수 있기 때문에, 임의 보존제를 흡입 안전성을 위해 선택한다는 것을 주목해야 한다. 본 발명에서 사용에 적합한 보존제는, 페닐에틸 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 또는 벤조에이트 예컨대 벤조산나트륨 및 페닐에틸 알콜을 포함하여, 병원성 입자로의 오염으로부터 용액을 보호하는 것을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 제형물에서 사용하기 위한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 제형물은 약 0.001% 내지 약 10.0% w/w 의 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 약 0.01% v/w 의 페닐에틸 알콜을 포함한다. 보존제는 또한 약 0.001% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.002% 내지 약 0.02%, 더욱 바람직하게는 0.02% w/w 의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 제형물은 또한 약 0.001% 내지 약 90%, 또는 약 0.001% 내지 약 50%, 또는 약 0.001% 내지 약 25%, 또는 약 0.001% 내지 약 10%, 또는 약 0.001% 내지 약 1% 의 하나 이상의 에멀션화제, 습윤제 또는 서스펜션제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 상기 제제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 또는 폴리소르베이트를 포함하지만 여기에 제한되지 않고, 하기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트(Polysorbate) 80), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 65 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트; 레시틴; 알긴산; 알긴산나트륨; 알긴산칼륨; 알긴산암모늄; 알긴산칼슘; 프로판-1,2-디올 알기네이트(alginate); 아가(agar); 카라기난(carrageenan); 로커스트 빈 검(locust bean gum); 구아검(guar gum); 트라가칸트(tragacanth); 아카시아, 크산검(xanthan gum); 카라야검(karaya gum); 펙틴; 아미드화 펙틴; 암모늄 포스파티드; 미세결정성 셀룰로오스; 메틸셀룰로오스; 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 에틸메틸셀룰로오스; 카르복시메틸셀룰로오스; 지방산의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염; 지방산의 모노- 및 디글리세리드; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 아세트산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 락트산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 타르타르산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 모노- 및 디아세틸타르타르산; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합 아세트산 및 타르타르산 에스테르; 지방산의 수크로오스 에스테르; 수크로글리세리드; 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 피마자유의 중축합 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 지방산의 프로판-1,2-디올 에스테르; 나트륨 스테아로일-2락틸레이트; 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트; 스테아로일 타르트레이트; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 트리스테아레이트; 소르비탄 모노라우레이트; 소르비탄 모노올레에이트; 소르비탄 모노팔미테이트; 퀼라이아(quillaia)의 추출물; 대두유의 2량체화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 산화성 중합화 대두유; 및 펙틴 추출물. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 제형물은 폴리소르베이트 80, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 덱스트로오스를 포함한다.
본 발명의 제형물은 추가로 약 0.001% 내지 약 90%, 또는 약 0.001% 내지 약 50%, 또는 약 0.001% 내지 약 25%, 또는 약 0.001% 내지 약 10%, 또는 약 0.001% 내지 약 1% 의 약리학적으로 적당한 하나 이상의 부형제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 부형제 및 첨가제는 일반적으로 약리학적 활성을 갖지 않거나, 또는 적어도 바람직하지 않은 약리 활성을 갖지 않는다. 상기 제제의 존재 또는 부재에도 불구하고, 이들의 농도는 선택된 제제에 따라 다양할 수 있거나, 또는 이들의 농도는 본 발명의 필수적인 특징이 아니다. 부형제 및 첨가제는 계면활성제, 가습제, 안정화제, 착물화제, 산화방지제, 또는 종래 기술에 공지된 기타 첨가제를 포함할 수 있으나, 여기에 제한되지 않는다. 착물화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 이의 염, 예컨대 2나트륨염, 시트르산, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 또다른 구현예에서, 특히 본 발명에 제공된 서스펜션 제형물에서, 착물화제는 나트륨 에데테이트(edetate) 이다. 한 구현예에서, 조성물은 나트륨 에데테이트를 약 0.05 mg/㎖ 내지 약 O.5 mg/㎖, 또는 약 0.1 mg/㎖ 내지 약 0.2 mg/㎖ 의 농도로 함유한다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 제형물은 점막의 건조를 막고 자극을 예방하기 위해 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량% 의 휴멕턴트(humectant)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 또는 이들의 혼합물을 포함하여 임의 다양한 약학적으로 허용가능한 휴멕턴트를 사용할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 제형물은 또한 본 발명의 제형물의 임의 성분의 용해도를 증가시키기 위해 약 0.001% 내지 약 90%, 또는 약 0.001% 내지 약 50%, 또는 약 0.001% 내지 약 25%, 또는 약 0.001% 내지 약 10%, 또는 약 0.001% 내지 약 10% 의 하나 이상의 용매 또는 보조 용매를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 용매 또는 보조 용매는 하기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다: 히드록실화 용매 또는 기타 약학적으로 허용가능한 극성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜을 포함하는 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 및 폴리옥시에틸렌 알콜. 또다른 구현예에서, 본 발명의 제형물은 종래 기술에 공지된 하나 이상의 종래 희석제를 포함할 수 있다. 바람직한 희석제는 정제수이다.
삼투압력제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화아연, 염화칼슘 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 여기에 제한되지 않는다. 기타 삼투압 조절제는 또한 만니톨, 글리세롤, 및 덱스트로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나 여기에 제한되지 않는다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 0.01% 내지 약 8% w/w, 또는 1% 내지 약 6% w/w, 바람직하게는 약 5.0% w/w 를 포함할 수 있다. 바람직한 삼투압력제는 덱스트로오스 무수물이다.
한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 안정성이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 본 발명에서 제공되는 제형물의 안정성은 80%, 85%, 90% 또는 95% 초과의 약물, 예를 들어, 플루티카손의 개시량이 제형물에 존재하는 제공 온도에서 시간의 길이를 참조한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공되는 제형물은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃에서 저장될 수 있고, 적어도 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 동안 안정하게 잔류한다. 또한, 제형물은 25 ℃ 에서 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 이상 저장 후 이것이 필요한 대상에게 투여하는데 적합할 수 있다. 또한, 또다른 대안적 구현예에서, 아레니우스 동력학(Arrhenius Kinetics)을 이용하여, 80% 초과, 또는 85% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과의 개시량의 약물 (예. 플루티카손) 이 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 이상 동안 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃ 에서 저장후 잔류한다.
본 발명의 제형물은, 적당한 구성성분의 용해도를 달성하기 위해, 주위 또는 상승 온도에서 본 발명에 기재된 구성성분을 철저히 혼합시킴으로써 임의 종래 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물의 제조는 종래 기술에 공지된 임의 종래 수단, 또는 상기 수단의 적은 변형으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 의약 입자의 서스펜션은 "제트 밀링(jet milling)" (액체 밀링에서 고압 입자) 기술이 적용되는 경우 신속하게 미립자 크기가 감소될 수 있다. 입자 크기를 마이크로미터 범위로 감소시키기 위한 기타 공지된 방법은 기계적 밀링, 초음속 에 너지 및 기타 기술의 적용을 포함한다.
한 대안적 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 제형물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 비염의 치료 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 약물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 약물은 플루티카손이며, 약물은 본 발명에 기재된 입자 크기 분포 프로파일을 갖는다. 바람직하게는, 약물은 플루티카손 프로피오네이트이다. 특정 구현예에서, 대상은 포유류이다. 기타 구현예에서, 대상은 인간이다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 제형물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법을 제공하고, 여기에서 제형물은 본 발명에서 기재된 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량% 의 플루티카손을 포함하는 수성 서스펜션을 포함한다. 특정 구현예에서, 제형물은 살균성이며, 보존제를 함유하고/거나 안정성이다.
기타 구현예에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 제형물을 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제형물을 대상에 코 스프레이, 바람직하게는 계량화된 용량 스프레이 펌프를 경유하여 투여된다. 계량화된 용량 스프레이 펌프를 상호 작동시켜, 펌프의 각 발동물은 약물의 단일 투여량을 대상에 전달한다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명은 플루티카손 프로피오네이트의 미세결정성 서스펜션을 포함하는 계량화된 분무 스프레이 펌프 유니트를 포함한다. 또다른 대안적 구현예에서, 상기 서스펜션은 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 덱스트로오스, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트 80, 및 0.25% v/w 페닐에틸 알콜을 포함하고, pH 가 약 5 내지 7 이다. 초기 프라이밍(priming) (3-6 발동물) 후, 각 발동물은, 약 10 mcg 내지 약 1,000 mcg, 약 100 mcg 내지 약 500 mcg, 약 100 mcg 내지 약 200 mcg, 바람직하게는 약 50 mcg 의 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 서스펜션을 코 어댑터로부터 전달할 수 있다. 본 발명의 코 스프레이의 제형물을 함유하는 각 병은 약 20-600 계량화된 스프레이, 바람직하게는 100 내지 약 300 스프레이, 더욱 바람직하게는 100 계량화된 스프레이 이상을 제공할 수 있다.
대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 투여는 하루에 1, 2, 3, 4 또는 5회로 각 콧구멍에서 본 발명의 제형물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 흡입을 포함할 수 있다. 각 흡입 (스프레이) 은 약 1 mcg 내지 약 100 mcg, 또는 약 1 mcg 내지 약 100 mcg, 바람직하게는 약 30 mcg 내지 약 1OO mcg, 더욱 바람직하게는 약 30 mcg 내지 약 80 mcg, 또는 약 50 mcg 을 포함할 수 있다. 약물의 1일당 총 용량은 약 10 mcg 내지 약 1000 mcg, 약 10 mcg 내지 약 500 mcg, 약 10 mcg 내지 약 400 mcg, 또는 약 10 mcg 내지 약 3OO mcg, 바람직하게는 약 100 mcg 내지 약 200 mcg, 또는 더욱 바람직하게는 약 200 mcg 를 포함할 수 있다.
또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 투여는 하루에 각 콧구멍에서 단 1회 흡입을 포함할 수 있다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 출발 투여량은 1일 1회 각 콧구멍에서 단 1회 흡입을 포함할 수 있다. 또다른 대안적 구현예에서, 상기 출발 투여량은 성인용으로 적당하다. 각 흡입은 건조 기준으로 산출하여 약 10 mcg 내지 약 200 mcg, 바람직하게는 약 100 mcg, 더욱 바람직하게는 약 50 mcg 의 플루티카손을 포함할 수 있다.
각 콧구멍에서 단 1회 흡입 투여는 1일당 각 콧구멍에서 더 많은 흡입을 요구하는 종래 기술의 종래 요법보다 더욱 유익하고 유리하다. 예를 들어, 기타 공지된 코 스프레이 생성물, 예를 들어, 플루티카손 생성물은 1일당 2회 각 콧구멍에서 1 또는 2 흡입 (42 내지 84 mcg) 을 필요로 한다 (총 투여량, 168 - 336 mcg/일). 대조로, 본 발명의 제형물은 하루에 각 콧구멍에서 단 1 회 흡입을 요구할 수 있다. 투여량, 또는 1일당 흡입량을 제한함으로써, 개인들은 적합한 경감을 달성하기 위해 요법 또는 규칙적 투여량에 순응하기 쉬울 것이고, 이에 의해 기타 종래 치료와 비교시 환자의 삶의 질을 향상시킨다. 또한, 더 적은 횟수의 흡입 투여는 개인들에게 치료 동안 기타 약물, 예를 들어, 기타 구강 또는 흡입 스테로이드를 섭취할 더 많은 기회를 제공하고, 그래서 치료 동안 과잉복용 또는 교차 반응의 가능성을 감소시킨다. 더욱이, 더 적은 횟수의 흡입 제공은 코 제형물에서 약물에 대한 중독 가능성을 감소시킬 것이다. 더욱이, 더 적은 횟수의 흡입 투여는 1일 당 각 콧구멍에서 특정 약물의 2 회 이상의 흡입에 관련된 부작용 및 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 특정 약물의 2 회 이상의 투여에 과민성인 개인은 1일당 단 1회 용량을 수용하는 것이 유익할 것이다.
본 발명의 제형물은, 제형물의 사용 지시를 포함하여, 임의로 기타 성분을 함유하는, 키트 또는 시스템으로서 패키징될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 패키징 재료 및 제형물을 포함하는 제조 항목은 의학적 증상, 질환 또는 질병 (예. 비염) 의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선에 유용하고 제형물이 바람직하지 않고/거나 조절되지 않는 비염과 관련된 질병 또는 질환의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
VI. 실시예
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다.
맹검, 랜덤화, 위약 조절된 다중심 연구를 수행하여, 계절성 알러지성 비염을 가진 청년 및 성인 환자에 있어서, Dey 플루티카손 프로피오네이트 코 스프레이 50 mcg 의 안전성 및 효능을 평가하였다. 상기 연구의 일차 목적은 산 삼나무 꽃가루로 인한 계절성 알러지 비염 (SAR) 을 가진 성인 및 청년 환자에 있어서 2주의 치료 동안 위약과 비교하여 Dey 플루티카손 프로피오네이트 코 스프레이 50 mcg (Dey-FP) 의 안전성 및 효능을 측정하는 것이다. 이차 목적은 산 삼나무 꽃가루로 인한 성인 및 청년 환자에 있어서 2주의 치료 동안 Dey-FP 와 FLONASE(R) 코 스프레이 50 mcg 와의 상용성을 수립하는 것이었다.
연구는 2001/2002년 산 삼나무 꽃가루 알러지 계절 동안 미국에서 수행된 랜덤화, 다중심 (7 실), 3 처리 (Dey-FP, FLONASE(R), 및 위약), 2 수준 (고 및 저 용량) 위약 조절된 반복 평가 연구였다. 연구 기간은 3주였고 2 단계로 이루어졌다: 일지 데이터용 제1주 기준 선별검사 주기 후 제2주 랜덤화 환자 및 평가자 맹검 처리 단계. -7일째, 1일째, 7일째 및 14일째 외래환자 기준으로 환자를 관찰하였다. 일지 데이터용 초기 기준 선별 기간을 제1주 실시 후 (-7 ± 2 일째) 랜덤화처리시켰다. 적격성 특징 (포함/배제 특징 및 기준 연구 공정의 완성 [-7일째의 30일 이내]) 을 충족시키는 환자를 먼저 환자 수로 할당하고, 구제 약제로서 표준 구강 항히스타민 및 환자 코 증후 총점 (Patient Total Nasal Symptom Score (TNSS)) 일지를 환자에게 제공하였다. 환자는 매일 TNSS (콧물, 코 충혈, 재채기 및 코 간지러움에 대한 신호 및 증후의 합) 을 자신의 일지에서 각각 0 내지 3 (0 은 증후가 존재하지 않는 것이고 3 은 심각한 증후가 존재함이다) 으로 등급을 매기며 기록하였다. 뿐만 아니라 섭취한 구강 항히스타민의 양을 기록하였다.
일주일 후, 기준 선별 기간의 마지막에, 환자는 연구실로 복귀하고 적합성에 대해 재평가 받았다. 일지를 완성하지 못하거나 더 이상 진입 특징을 충족시키지 못한 환자는 무시하였다. 그 다음 전체 진입 특징을 충족시키는 환자를 6 처리군중 하나로 랜덤화시켰다: Dey-FP 고용량, Dey-FP 저용량, FLONASE 고용량, FLONASE 저용량, 또는 위약 고용량 또는 위약 저용량. 환자- 및 평가자 맹검 처리 단계 (1 내지 14일째) 는 일일 1회 자가 투여 처리(투여 당 각 콧구멍에 2 스프레이)로 이루어졌다. 7일째 및 14일째에 (또는 이른 간격에서), 환자는 연구실에 복귀하고 평가받았다. 효능 평가는 반사적(reflective) 및 순간적(instantaneous) TNSS 일일 일지 정보, 환자 및 의사의 포괄적 평가, 및 구제 약제의 용도를 포함하였다. 안전성 평가는 부작용 발생, 임상 실험실 시험, 물리적 심사 판정, 바이탈 사인(vital sign) 평가, 및 ECG 결과 (참조 연구 흐름도)였다. 꽃가루 수, 외부 기온, 강우, 및 습도를 또한 모니터링하고 각 연구실마다 기록하였다.
· 가을 꽃가루로 인한 2년 이상의 중등증 내지 중증 SAR 병력;
· 12세 이상의 개인;
· 지난 12개월 내에 국부적 가을 꽃가루에 대해 확인된 IgE 매개 과민성
(긍정적 결과가 요구됨);
· 기준 기간 동안 3일 이상에서 최대 12 (AM 또는 PM 12 시간 평가) 의 최소 TNSS 8 (이들중 하나는 1일째의 3일내야 한다);
· 면역요법을 수용하면, 연구 등록에 앞서 30 일 동안 안정한 유지 처방;
· 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 일반적 양호 건강 및 무질병 또는 부수적 치료;
· 서면으로 제공된 승낙/소아과 동의; 및
· 연구 과정에 순응할 의지.
전체 특징을 충족시키는 환자를 6 처리군중 하나로 랜덤화시켰다: (1) Dey-FP 50 mcg 저용량 (100 mcg) - 매일 각 콧구멍에 1 스프레이; (2) Dey-FP 50 mcg 고 용량 (100 mcg) - 매일 2회 각 콧구멍에 1 스프레이; (3) FLONASE(R) 코 스프레이 저 용량 (100 mcg) - 매일 각 콧구멍에 1 스프레이; (4) FLONASE(R) 코 스프레이 고 용량 (200 mcg) - 매일 2회 각 콧구멍에 1 스프레이; (5) 위약 - 매일 1회 각 콧구멍에 1 스프레이; 및, (6) 위약 - 매일 2회 각 콧구멍에 1 스프레이.
상기 연구에 대한 일차 종점은 2주 처리 기간에 걸쳐 환자의 12 시간 (AM 및 PM 조합) 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화였다. 일차 종점 분석은 전체 (2 - 14일째) 및 7일째 및 14일째에 Dey-FP 저 용량 대 위약 고 및 저 용량의 비교였다. TNSS 는 환자의 TNSS 일지 카드상에 매일 2회 기록된 콧물, 코 충혈, 재채기 및 코 간지러움에 대한 조합된 AM + PM 12 시간 평가 점수의 합으로 이루어졌다. 기준은 1일째에 앞서 7 캘린더 일 ± 2 일로부터 조합된 (AM + PM) 12 시간 반사적 TNSS 의 런인(run-in) 주기의 평균으로서 정의하였다.
상기 연구용 이차 종점은 하기와 같았다:
· 환자의 조합된 (AM + PM) 12 시간 반사적 TNSS 전체 (2 - 14일째) 에서 기준으로부터의 변화;
· 7일째 및 14일째에 환자의 조합된 (AM + PM) 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· 환자의 AM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· 환자의 PM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· 환자의 조합된 (AM + PM) 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 백분율 변화;
· 환자의 AM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 백분율 변화;
· 환자의 PM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 백분율 변화;
· 환자의 조합된 (AM + PM) 12 시간 반사적 TNSS 의 곡선하 면적 (AUC)에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;
· 환자의 AM 12 시간 반사적 TNSS 의 곡선하 면적 (AUC) 에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;
· 환자의 PM 12 시간 반사적 TNSS 의 곡선하 면적 (AUC) 에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;
· 환자의 조합된 (AM + PM) 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· 환자의 AM 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· 환자의 PM 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;
· SAR 신호 및 증후의 변화에서 환자의 포괄적 평가;
· SAR 신호 및 증후의 변화에서 의사의 포괄적 평가; 및
· 구제 약제의 용도.
2차 효능 종점을 전체 처리군을 통해 비교하였다.
효능에 대해, 1주째 및 2주째에서 일차 및 이차 변수용 12 시간 (AM + PM, 조합 및 개별) TNSS 에서 기준으로부터 양측 반사적 및 순간적 변화를 처리된 가변 (ANOVA) 모델, 일 (2 - 14일째) 및 고정 효과로서 일당 처리 (Treatment-by-Day) 와 랜덤 효과로써 환자와의 상호작용의 혼합 효과 분석을 이용한 군을 통해 비교하였다. 12 시간 (AM + PM, 조합 및 개별) 반사적 TNSS 의 곡선하 면적 (AUC) 을 사다리꼴 방법을 이용하여 기준 기간 및 1주째 및 2주째 (2 - 14일째에 걸쳐) 후기준에 대해 산출하였다. 기준으로부터의 변화를 유사한 ANOVA 모델을 이용한 군을 통해 비교하였다. SAR 증후에서 기준으로부터 변화의 환자 및 의사의 포괄적 평가를 일방적 ANOVA 모델을 이용한 군들 사이에서 비교하였다. 구제 약제 사용 빈도, 뿐만 아니라 구제 약제가 필요한 환자의 백분율을 피어슨 카이 제곱 검 정 (Pearson Chi-square test) 을 이용한 군을 통해 비교하였다. 구제 약제의 평균 정제 수는 ANOVA 모델을 이용하여 비교하였다. 전체 통계적 분석을 양측 치료 목적 (Intent-to-Treat; ITT) 및 퍼프로토콜(per-protocol; PP) 개체군에 대해 수행하였다. ITT 개체군에서 TNSS 결측 관측을 최후 관찰 선행 방법(last observation carried forward (LOCF))을 이용하여 투입하였다. 전체 추측 통계를 중요도 0.05 수준에서 2측면 대안적 가설에 대해 수행하였다.
총 774 환자를 등록하고, 2 개별 실(환자 02-044 및 05-056 은 동일 환자이다)에서 등록된 1 환자를 포함하여, 2001/2002 산 삼나무 꽃가루 알러지 계절 동안 미국에 위치한 7 연구 센터에서 6 처리군중 1 로 랜덤화시켰다. 환자가 연구 의약을 갖기 때문에 랜덤화된 환자 개체군을 제외하고 환자 02-044 로부터의 데이터를 전체 분석 개체군으로부터 배제시켰다. 실 5 에서 등록이 제 2 실, 즉 실 2 에서 등록을 진행하기 때문에 환자 05-056 을 분석 개체군에 포함시켰다. 그러므로, 치료 목적 (ITT) 개체군은 773 환자 (774 랜덤화 환자 - 환자 02-044) 로 구성되었다. 분포는 하기와 같았다: Dey-FP 고용량 군에서 129 환자, Dey-FP 저용량 군에서 129 환자, FLONASE 고용량 군에서 127, FLONASE 저용량 군에서 129, 위약 고용량 군에서 131, 및 위약 저용량 군에서 128. 총, 초기 774 중 752 (97.3 %) 환자가 연구를 완성하였고 22 (2.8 %) 를 미리 배제시키고, 이들중 8 은 A 때문이었다. 환자는 우세하게 백인(> 90%) 및 여성(> 59%)이었다. 평균 연령 범위는 처리군을 통해 37.55 내지 42.01 세(최소 - 최대 범위 = 12.1 내지 78.9 세)였다. 환자는 7.5 내지 8.5 mm 의 열등한 피부 항원 도전 점수를 가졌 다. 전체 환자의 절반 이상(> 58%)이 이전에 플루티카손의 사용 이력을 갖지 않았다.
전체 활성 처리군 (Dey-FP 및 FLONASE) 은 2주 처리 기간에 걸쳐 TNSS 의 감소를 증명하였다. 효능 종점을 시험한 것과 상관없이 (즉, 12 시간 반사적 TNSS, 순간적 TNSS, AUC 의 변화), 처리 효과는 TNSS 의 향상을 나타내는 일(Day) (처리 구간) 효과 (p=0.0000) 인 것과 같이 매우 중요하였다. 양측 Dey-FP 및 FLONASE 저용량 군은, Dey-FP 고용량 및 FLONASE 고용량 처리군인 것과 같이, 양측 일차 및 이차 효능 종점 분석에 대해 위약보다 통계적으로 우수하였다. 일 상호작용에 의한 처리(Treatment-by-Day interaction) (전체 2-14일째) 및 주(week) 상호작용 처리 (1주째 및 2주째) 에 의한 효과는, TNSS 에서의 향상 크기를 제외하고, 처리 군이 연구 기간 동안 유사하게 행동한다는 것을 나타내어 통계적으로 중요하지 않았다. 임의 효능 종점 분석 (SAR 의 신호 및 증후의 경감) 에 대한 Dey-FP 와 FLONASE 고용량 및 저용량 군 사이에 통계적으로 상당한 차이는 없었다. 더욱이, 전체 활성 처리군은 일관되게 통계적으로 양측 고용량 및 저용량 위약 군보다 우수하였다. 퍼프로토콜 개체군에 대한 분석 결과는 전체 효능 변수에 대한 ITT 개체군의 것과 평행하였다.
도 1 - 4 에서, 코 제형물의 효능을 코 증후 총점(TNSS)로 참조되는 코 증후(예. 콧물, 재채기, 코 간지러움 및 충혈)의 복합 점수에서 기준(전처리)로부터의 변화로서 표현된다. TNSS 점수에서 기준으로부터의 변화는 (기준으로부터의 백분율 변화 보다는) 절대 유니트로 표현된다. 분산 모델 (ANOVA) 의 분석을 이 용하여, 기준에 대한 최소 자승 평균 (LS 평균) (양수) 및 기준으로부터의 변화 (증후가 향상되면 음수) 를 수득한다. LS 평균에서 음수가 더 높을수록, TNSS 에서 변화(향상)은 더 커졌다.
표 1 은 Dey-FP 에서 플루티카손 입자의 입자 크기 분포를 나타내고, 여기에서 입자 크기는 마이크론이다. 표 2 는 또한 Dey-FP 의 또다른 배치의 플루티카손 입자의 입자 크기 분포를 나타낸다. 표 3 은 Dey-FP 의 제형물을 나타낸다.
Dey-FP 50mcg 입자 크기 데이터 - 배치 1 | ||||
운행 1 | 운행 2 | 운행 3 | 평균 | |
D (v, 0.10) | 0.38 | 0.38 | 0.41 | 0.39 |
D (v, 0.25) | 0.75 | 0.75 | 0.78 | 0.76 |
D (v, 0.50) | 1.50 | 1.51 | 1.56 | 1.52 |
D (v, 0.75) | 2.93 | 2.94 | 3.05 | 2.97 |
D (v, 0.90) | 5.22 | 5.21 | 5.42 | 5.28 |
Dey-FP 50mcg 입자 크기 데이터 - 배치 2 | ||||
운행 1 | 운행 2 | 운행 3 | 평균 | |
D (v, 0.10) | 0.38 | 0.42 | 0.37 | 0.39 |
D (v, 0.25) | 0.76 | 0.79 | 0.72 | 0.76 |
D (v, 0.50) | 1.53 | 1.57 | 1.40 | 1.50 |
D (v, 0.75) | 3.00 | 3.08 | 2.64 | 2.91 |
D (v, 0.90) | 5.34 | 5.50 | 4.53 | 5.12 |
플루티카손 프로피오네이트 코 스프레이의 제형물 | ||||
성 분 | 기능 | 의약물에서 농도 |
스프레이당 양 |
병당 양 |
플루티카손 프로피오네이트 USP |
활성 성분 |
0.050% w/w |
0.050 ㎎ | 8.00 ㎎ |
벤즈알코늄 클로라이드 용액, 50%, NF |
보존제 | 0.020% w/w |
0.0388 ㎎ | 6.21 ㎎ |
미세결정성 셀룰로오스/ 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, NF |
서스펜션제 | 1.50% w/w |
1.50 ㎎ | 240.0 ㎎ |
폴리소르베이트 80, NF | 습윤제 | 0.005% w/w |
0.005 ㎎ | 0.80 ㎎ |
페닐에틸 알콜, USP | 보존제 | 0.25% v/w |
0.25 ㎍ | 40.80 ㎎ |
덱스트로오스, 무수물, USP |
삼투압력제 | 5.000% w/w |
5.00 ㎎ | 800.0 ㎎ |
염산, 1N | pH 조절용 | 필요시 | 필요시 | 필요시 |
정제수, USP | 희석제 | N/A | 93.15 ㎎ | 14.90 g |
본 발명에서 도면 및 첨부물을 단지 예증적 목적으로 나타낸다. 이들은 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다. 더욱이, 본 발명에서 기재된 현재 바람직한 구현예에 대한 다양한 변화 및 변종은 종래 기술의 당업자에게 명백할 것임을 이해해야 한다. 상기 변화 및 변종은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 그리고 이의 의도된 이점을 감소시킴 없이 될 수 있다. 그러므로 상기 변화 및 변종은 첨부된 청구범위에 의해 포함될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 기재된 원소 또는 단계를 적당히 포함하거나, 이것으로 이루어지거나 또는 이것으로 필수적으로 이루질 수 있다. 더욱이, 상기 기재된 본 발명은 본 발명에서 구체적으로 개시하지 않은 임의 원소 또는 단계를 포함할 수 있거나 또는 이들의 부재하에 실시될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 기재된 하나 이상의 단계를 또다른 단계와 동시에 수행할 수 있다.
Claims (67)
- 고체 플루티카손의 수성 서스펜션을 포함하는 약학적 코 제형물로서, 고체 플루티카손이 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는, 제형물:(ⅰ) 10 부피% 의 플루티카손 입자가 0.4 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅱ) 25 부피% 의 플루티카손 입자가 0.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅲ) 50 부피% 의 플루티카손 입자가 1.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅳ) 75 부피% 의 플루티카손 입자가 3.0 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅴ) 90 부피% 의 플루티카손 입자가 5.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 제형물.
- 제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 추가로 보존제를 포함하는 제형물.
- 제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월 동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 플루티카손의 80 중량% 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 제형물.
- 제 1 항에 있어서, 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 제형물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 0.04 중량% 내지 0.06 중량% 의 플루티카손을 포함하는 제형물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 고체 플루티카손 입자의 수성 서스펜션을 비염 치료용 약학적 코 제형물의 제조에 사용하는 방법으로서, 상기 고체 플루티카손 입자가 하기의 입자 크기 분포 프로파일을 갖는, 방법:(ⅰ) 10 부피% 의 플루티카손 입자가 0.4 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅱ) 25 부피% 의 플루티카손 입자가 0.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅲ) 50 부피% 의 플루티카손 입자가 1.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅳ) 75 부피% 의 플루티카손 입자가 3.0 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅴ) 90 부피% 의 플루티카손 입자가 5.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 17 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 추가로 보존제를 포함하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월 동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 플루티카손의 80 중량% 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 방법.
- 제 17 항에 있어서, 제형물이 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 방법.
- 삭제
- 제 17 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 0.04 중량% 내지 0.06 중량% 의 플루티카손을 포함하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 0.04 중량% 내지 0.06 중량% 의 고체 플루티카손 입자의 수성 서스펜션을 포함하는 수성 코 스프레이 제형물로서, 고체 플루티카손 입자가 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는, 제형물:(ⅰ) 10 부피% 의 플루티카손 입자가 0.4 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅱ) 25 부피% 의 플루티카손 입자가 0.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅲ) 50 부피% 의 플루티카손 입자가 1.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅳ) 75 부피% 의 플루티카손 입자가 3.0 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;(ⅴ) 90 부피% 의 플루티카손 입자가 5.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐.
- 제 50 항에 있어서, 계량화된 용량의 수동 펌프 스프레이 유니트에 배치된 수성 코 스프레이 제형물.
- 제 50 항에 있어서, 수성 매질에서, 건조 기준으로 산출하여, 0.042% w/w 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 수성 코 스프레이 제형물.
- 제 50 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 하기 화합물을 포함하는 수성 코 스프레이 제형물:(a) 미세결정성 셀룰로오스;(b) 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨;(c) 덱스트로오스;(d) 벤즈알코늄 클로라이드;(e) 폴리소르베이트 80; 및(f) 페닐에틸 알콜.
- 제 50 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 제형물.
- 제 50 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 플루티카손의 80 중량% 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 제형물.
- 제 50 항에 있어서, 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 제형물.
- 삭제
- 제 50 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 0.04 중량% 내지 0.045 중량% 의 플루티카손을 포함하는 제형물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/414,756 US7811606B2 (en) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US10/414,756 | 2003-04-16 | ||
PCT/EP2004/003315 WO2004091575A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20060003009A KR20060003009A (ko) | 2006-01-09 |
KR101312331B1 true KR101312331B1 (ko) | 2013-09-27 |
Family
ID=33158765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057019609A KR101312331B1 (ko) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | 약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7811606B2 (ko) |
EP (1) | EP1613281B1 (ko) |
JP (1) | JP5403868B2 (ko) |
KR (1) | KR101312331B1 (ko) |
CN (1) | CN1805729B (ko) |
AU (1) | AU2004229148B8 (ko) |
BR (1) | BRPI0409434A (ko) |
CA (1) | CA2522291C (ko) |
ES (1) | ES2609910T3 (ko) |
HK (1) | HK1091727A1 (ko) |
MX (1) | MXPA05011105A (ko) |
RU (1) | RU2373925C2 (ko) |
WO (1) | WO2004091575A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200509238B (ko) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3103422A1 (en) * | 2003-03-14 | 2016-12-14 | Intersect ENT, Inc. | Sinus delivery of sustained release therapeutics |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US8912174B2 (en) * | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
KR100675379B1 (ko) * | 2005-01-25 | 2007-01-29 | 삼성전자주식회사 | 프린팅 시스템 및 프린팅 방법 |
US8025635B2 (en) | 2005-04-04 | 2011-09-27 | Intersect Ent, Inc. | Device and methods for treating paranasal sinus conditions |
US8535707B2 (en) * | 2006-07-10 | 2013-09-17 | Intersect Ent, Inc. | Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex |
CN103961193A (zh) | 2007-12-18 | 2014-08-06 | 因特尔赛克特耳鼻喉公司 | 自扩展装置及用于其的方法 |
EP2320832A4 (en) | 2008-08-01 | 2015-07-29 | Intersect Ent Inc | METHODS AND DEVICES FOR CRIMPING SELF-DILATABLE DEVICES |
US7863074B2 (en) * | 2008-09-30 | 2011-01-04 | Stion Corporation | Patterning electrode materials free from berm structures for thin film photovoltaic cells |
CN102573981B (zh) | 2009-05-15 | 2016-06-22 | 因特尔赛克特耳鼻喉公司 | 可展开装置及其使用方法 |
ME02586B (me) * | 2011-05-03 | 2017-06-20 | Chiesi Farm Spa | Unapređena suspendovana formulacija beklometazon dipropionata za administraciju putem inhalacije |
WO2012150130A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A topical formulation comprising a corticosteroid as active ingredient |
SG11201507476TA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Intersect Ent Inc | Systems, devices, and method for treating a sinus condition |
US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
US10758550B2 (en) | 2013-10-04 | 2020-09-01 | Glenmark Specialty S.A. | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine |
CA2974376A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Intersect Ent, Inc. | Drug-coated balloon |
CN104940994B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-09-19 | 江苏威克斯医疗科技有限公司 | 一种人造鼻粘膜及其用途 |
CN107320449B (zh) * | 2017-08-07 | 2020-09-15 | 武汉武药科技有限公司 | 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523638A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 物質の新たな組成物 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3091569A (en) | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
GB8432063D0 (en) * | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
DE3887591T2 (de) | 1987-07-07 | 1994-05-19 | Beecham Group Plc | Pinacidil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie oder Rechtsversagen. |
AU610175B2 (en) | 1988-05-25 | 1991-05-16 | Biogal Gyogyszergyar | Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis |
CA2010894A1 (en) | 1989-02-28 | 1990-08-31 | Isamu Horikoshi | Method of forming a suspension and composition formed by said method |
JPH03165833A (ja) * | 1989-02-28 | 1991-07-17 | Isamu Horikoshi | 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物 |
SE9000207L (sv) | 1990-01-22 | 1991-07-23 | Nobel Chemicals Ab | Laekemedel samt anvaendningen av detsamma |
DE19875032I2 (de) | 1990-09-10 | 2007-04-19 | Schering Corp | Mometason-Furoate-Monohydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und das enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5177447A (en) * | 1990-11-06 | 1993-01-05 | Bear Automotive Service Equipment Company | Automated breakout box for automotive testing |
US5174475A (en) | 1991-03-26 | 1992-12-29 | Glaxo Inc. | Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions |
US5593688A (en) | 1993-06-25 | 1997-01-14 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal targeting of ischemic tissue |
JPH0753358A (ja) | 1993-08-17 | 1995-02-28 | Teijin Ltd | 吸入剤 |
GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
US6113894A (en) | 1995-01-23 | 2000-09-05 | Smith; S. Gregory | Ophthalmic compositions and process of using |
IT1275955B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
JPH11514979A (ja) | 1995-09-07 | 1999-12-21 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
FR2756739B1 (fr) | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
CA2305256C (en) | 1997-10-09 | 2005-05-17 | Schering Corporation | Mometasone furoate suspensions for nebulization |
PT1024814E (pt) | 1997-10-22 | 2007-11-29 | Mayo Foundation | Utilização de agentes antifúngicos para o tratamento tópico de mucosite induzida por fungo |
JP3386349B2 (ja) | 1997-10-30 | 2003-03-17 | 帝人株式会社 | 水性懸濁医薬品組成物 |
US6423423B2 (en) | 1998-05-06 | 2002-07-23 | Calsonic Kansei Corporation | Formed strip and roll forming |
US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
WO2000012063A1 (fr) | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Teijin Limited | Compositions en poudre s'administrant par voie nasale |
IT1303692B1 (it) | 1998-11-03 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione. |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US20040141925A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
KR100755798B1 (ko) | 1999-06-03 | 2007-09-07 | 죤슨 앤 죤슨 컨슈머 프랑스 에스에이에스 | 화란국화(타나세텀 파르테니움) 추출물을 포함하는 국소 조성물과, 이 조성물을 사용해서 염증 질환을 치료 및 예방하는 방법 |
JP2001002589A (ja) * | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Teijin Ltd | 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物 |
US20020061281A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
AU6076200A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Exothermic bandage |
GB9918559D0 (en) | 1999-08-07 | 1999-10-06 | Glaxo Wellcome Kk | Novel pharmaceutical formulation |
WO2001013885A1 (en) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Norton Healthcare Ltd. | Method to produce powders for pulmonary or nasal administration |
GB9925934D0 (en) * | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
FI20002217A (fi) | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
MXPA02012206A (es) | 2000-07-14 | 2003-06-04 | Allergan Inc | Composiciones que contienen componentes terapeuticamente activos que tienen solubilidad mejorada. |
US6608054B2 (en) | 2001-03-20 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists |
WO2002055136A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-07-18 | Nephros Therapeutics Inc | Intrasvascular drug delivery device and use therefor |
DE10060890C2 (de) | 2000-12-07 | 2003-04-03 | Meta Motoren Energietech | Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine |
WO2002072066A1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug |
GB0105560D0 (en) | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
ES2387562T3 (es) | 2001-03-23 | 2012-09-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados alcohol graso-medicamento |
EP1427407A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
JP2005503378A (ja) | 2001-08-06 | 2005-02-03 | ジエノメツド・エル・エル・シー | Aceの過剰に関連する疾患の治療方法及び組成物 |
FR2831446B1 (fr) | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
ITMI20022674A1 (it) | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
-
2003
- 2003-04-16 US US10/414,756 patent/US7811606B2/en active Active
-
2004
- 2004-03-29 RU RU2005135332/15A patent/RU2373925C2/ru active
- 2004-03-29 CA CA2522291A patent/CA2522291C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 BR BRPI0409434-4A patent/BRPI0409434A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-29 MX MXPA05011105A patent/MXPA05011105A/es active IP Right Grant
- 2004-03-29 EP EP04724015.5A patent/EP1613281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 WO PCT/EP2004/003315 patent/WO2004091575A1/en active Application Filing
- 2004-03-29 AU AU2004229148A patent/AU2004229148B8/en not_active Expired
- 2004-03-29 JP JP2006504901A patent/JP5403868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 KR KR1020057019609A patent/KR101312331B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-29 CN CN2004800166459A patent/CN1805729B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 ES ES04724015.5T patent/ES2609910T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-14 US US11/250,256 patent/US7972627B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 ZA ZA200509238A patent/ZA200509238B/en unknown
-
2006
- 2006-11-08 HK HK06112257.7A patent/HK1091727A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-31 US US11/931,424 patent/US8158154B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523638A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 物質の新たな組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1805729A (zh) | 2006-07-19 |
JP2006523629A (ja) | 2006-10-19 |
US7972627B2 (en) | 2011-07-05 |
WO2004091575A1 (en) | 2004-10-28 |
ZA200509238B (en) | 2007-04-25 |
EP1613281A1 (en) | 2006-01-11 |
US20040208831A1 (en) | 2004-10-21 |
US20080058295A1 (en) | 2008-03-06 |
BRPI0409434A (pt) | 2006-04-18 |
EP1613281B1 (en) | 2016-10-05 |
HK1091727A1 (en) | 2007-01-26 |
AU2004229148A1 (en) | 2004-10-28 |
US8158154B2 (en) | 2012-04-17 |
US20060039871A1 (en) | 2006-02-23 |
AU2004229148B2 (en) | 2010-11-25 |
US7811606B2 (en) | 2010-10-12 |
AU2004229148B8 (en) | 2010-12-02 |
CN1805729B (zh) | 2010-09-22 |
ES2609910T3 (es) | 2017-04-25 |
CA2522291C (en) | 2011-12-06 |
RU2005135332A (ru) | 2006-08-10 |
JP5403868B2 (ja) | 2014-01-29 |
MXPA05011105A (es) | 2006-05-19 |
CA2522291A1 (en) | 2004-10-28 |
KR20060003009A (ko) | 2006-01-09 |
RU2373925C2 (ru) | 2009-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101312311B1 (ko) | 약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 | |
US8158154B2 (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
RU2410083C2 (ru) | Композиции и способы лечения риносинусита | |
RU2798030C2 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина | |
EA047266B1 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина | |
WO2019162902A1 (en) | Treatment of allergic rhinitis in pediatric subjects using a combination of mometasone and olopatadine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20120322 Effective date: 20130521 |
|
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160908 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170828 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180830 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190917 Year of fee payment: 7 |