RU2410083C2 - Композиции и способы лечения риносинусита - Google Patents

Композиции и способы лечения риносинусита Download PDF

Info

Publication number
RU2410083C2
RU2410083C2 RU2005135333/15A RU2005135333A RU2410083C2 RU 2410083 C2 RU2410083 C2 RU 2410083C2 RU 2005135333/15 A RU2005135333/15 A RU 2005135333/15A RU 2005135333 A RU2005135333 A RU 2005135333A RU 2410083 C2 RU2410083 C2 RU 2410083C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
steroidal anti
particle size
inflammatory agent
composition
particles
Prior art date
Application number
RU2005135333/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005135333A (ru
Inventor
Имитяз ЧАУДРИ (US)
Имитяз ЧАУДРИ
Original Assignee
Дей Фарма, Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/414,756 external-priority patent/US7811606B2/en
Priority claimed from US10/414,682 external-priority patent/US9808471B2/en
Application filed by Дей Фарма, Л.П. filed Critical Дей Фарма, Л.П.
Publication of RU2005135333A publication Critical patent/RU2005135333A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2410083C2 publication Critical patent/RU2410083C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/0035—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas
    • A61L2/07—Steam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается назальной композиции для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую: (а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет указанный в формуле изобреетния профиль распределения размеров частиц; (б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку. Также раскрыты назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, содержащая в качестве стероидного противовоспалительного агента беклометазон, и способ лечения индуцированного грибками риносинусита. Композиции по изобретению обеспечивают улучшенную биодоступность флутиказона и беклометазона благодаря определенному распределению частиц по размерам. 8 н. и 47 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

I. Заявки, связанные с данной
Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки с регистрационным номером 10/414,682 и заявки с регистрационным номером 10/414,756. Обе заявки были поданы 16 апреля 2003 года. Каждая заявка введена в данную в качестве ссылки во всей своей целостности.
II. Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается композиций и способов для лечения риносинусита у млекопитающих (например, людей), включая без ограничения риносинуситы, индуцированные грибками. Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают стероидный агент, такой, как флутиказон или беклометазон, при этом стероидный агент имеет специфический профиль распределения размеров частиц. Композиции могут также включать антибиотик, противогрибковый агент или противовирусный агент или любую их комбинацию. Несмотря на то что композиции в соответствии с настоящим изобретением могут принимать любую форму, предпочтительно, когда они обеспечиваются как стерильная водная суспензия или раствор, которые могут вводиться интраназально в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании аэрозольного насоса. Кроме того, стероидный агент может вводиться отдельно либо в сочетании с противогрибковым агентом, антибиотиком или противовирусным агентом.
III. Предпосылки изобретения
Риносинусит в общем случае описывается как воспаление носовой полости и/или параназальных синусов и вовлекает слизистую оболочку носа. Хронический риносинусит (CRS) диагностируется, когда признаки или симптомы воспаления сохраняются в течение 8-12 недель или дольше. Считается, что один из каждых семи американцев страдает от хронического риносинусита (CRS). Симптомы CRS включают закупоривание носа, потерю способности ощущать запах, назальные и постназальные выделения, закладывание носа и лицевую боль/давление (типично над пораженным синусным участком).
CRS нарушает нормальные физическую и социальную функции, пациенты с CRS типично страдают от общего плохого качества жизни. Кроме того, CRS часто ассоциируется с другими сопутствующими нездоровыми состояниями, такими, как астма, экзема и другие. Астма обнаруживается у 20-35% пациентов с CRS, а CRS обнаруживают у 75% астматиков, имеющих заболевание от умеренного до тяжелого.
В настоящее время известно, что риносинусит может вызываться грибками, обнаруживаемыми в слизистой оболочке. Предполагается, что некоторые особи развивают иммунологический ответ на определенные грибки, которые существуют в слизистой оболочке большинства людей, но не у всех особей. Активированные эозинофилы высвобождают основной токсический белок в слизистую оболочку, при этом указанный белок оказывает воздействие и убивает грибки, но при этом также повреждает мембраны носа и синусов. Основной белок также повреждает эпителий, что позволяет бактериям инфицировать ткани.
Один тип риносинусита, индуцированного грибками, представляет собой аллергический грибковый риносинусит (AFS). AFS в общем случае диагностируется при: (1) наличии назальных полипов; (2) наличии аллергического муцина; (3) CRS, подтвержденного при использовании СТ сканирования; (4) позитивной грибковой культуры или гистологии; и/или (5) аллергии на грибки в истории болезни, теста кожного укола или серологии. AFS часто ведет к или ассоциируется с CRS.
Существующие в настоящее время способы лечения риносинуситов, индуцированных грибками, включают противогрибковые медикаментозные лечения для устранения антигенной нагрузки. Местные или системные кортикостероиды могут также быть предписаны для борьбы с воспалением тканей слизистой оболочки, индуцированным CRS. Это воспаление, как предполагается, вносит свой вклад в разрушение тканей и костей, ассоциированное с CRS. Недавно было обнаружено, что стероидные противовоспалительные агенты, такие, как пропионат флутиказона (FP) и дипропионат беклометазона (BDP), обладающие определенным профилем распределения размеров частиц, обеспечивают повышенную биодоступность, повышенную эффективность и/или длительный терапевтический эффект при введении интраназально.
CRS может также характеризоваться или ассоциироваться с хронической бактериальной инфекцией синусов (назально-параназального участка), которая часто накладывается на самоперсистирующий воспалительный процесс, сопровождающийся большим количеством эозинофилов в синусах. В настоящее время для лечения и устранения бактериальной инфекции, ассоциированной с CRS, назначается антибиотикотерапия в течение шести недель и более.
IV. Короткое изложение сути изобретения
Настоящее изобретение в общем случае относится к композициям и способам для лечения риносинусита у млекопитающих (например, людей), включая без ограничения риносинуситы, индуцированные грибками. В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением включают стероид, отдельно или в комбинации с противогрибковым агентом или антибиотиком. Предполагается, что лечение пациента с помощью противогрибкового агента будет в достаточной степени снижать уровень грибковых организмов в слизистой оболочке пациента, так, что предотвращается развитие одного или более симптомов риносинусита, или они уменьшаются, или предотвращается их ухудшение.
В одном воплощении настоящее изобретение включает применение от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг противогрибкового агента амфотерицина β. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретение включает от приблизительно 20 до приблизительно 70 мг противогрибкового агента флуканазола или итраконазола.
Настоящее изобретение также основывается на понимании того факта, что пациент или индивидуум могут уже иметь один или более развитых симптомов риносинусита, возможно, CRS, когда он или она первый раз обращаются за помощью к лечащему врачу, или к тому времени, когда начинается лечение. Таким образом, было бы выгодно обеспечить противовоспалительный стероид пациенту для лечения воспаления ткани слизистой оболочки, ассоциированное с риносинуситом, поскольку такое воспаление может привести к или привнести свой вклад в разрушение тканей и костей в назально-параназальной области.
Недавно было установлено, что некоторые стероидные противовоспалительные агенты, которые имеют определенный профиль распределения размеров частиц, обеспечивают повышенную биодоступность, повышенную эффективность или длительный терапевтический эффект при введении интраназально. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает от приблизительно 25 до приблизительно 400 мкг стероидного противовоспалительного агента, включая без ограничения флутиказон или его фармацевтически приемлемую производную, которые имеют следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц приблизительно 0,90 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 1,6 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 3,2 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 6,10 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает от приблизительно 0,2 до приблизительно 3 мг стероидного противовоспалительного агента беклометазона или его фармацевтически приемлемой производной, которые имеют следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц приблизительно 0,75 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 5,0 микрон; и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
Во многих случаях синуситы, индуцированные грибками, могут сопровождаться или ассоциироваться с бактериальной инфекцией назально-параназальной слизистой оболочки. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает антибиотик. В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг антибиотика сульфата неомицина.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечиваться в любой форме, которая обеспечивает непосредственный контакт композиции с назально-параназальной слизистой оболочкой. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается в форме стерильного водного раствора или суспензии. В альтернативном воплощении композиция находится в виде дозы, отмеренной с помощью аэрозольного насоса.
Настоящее изобретение в общем случае также относится к способам для лечения риносинусита, включая без ограничения риносинусит, индуцированный грибками. В одном альтернативном воплощении индивидууму, страдающему от риносинусита, стероидный агент в соответствии с изобретением может вводиться отдельно либо в комбинации или соединении с противогрибковым агентом, антибиотиком или противовирусным агентом. Например, стероидный агент может вводиться отдельно от противогрибкового агента или антибиотика или каждый из этих ингредиентов может вводиться совместно (например, в одной композиции) или индивидуально, одновременно, один за другим или последовательно по отношению друг к другу, или в любой из указанных комбинаций.
V. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на композиции для лечения одного или более симптомов риносинусита у индивидуума. Риносинусит возникает в назально-параназальной области. Симптомы риносинусита включают без ограничения боль в лицевой части, давление и/или припухлость; потерю обоняния; закупорку или блокировку носа; назальные или постназальные выделения; насморк, понижение обоняния/потерю обоняния; лихорадку, головную боль; дурной запах изо рта; усталость; зубную боль; кашель или боль в ушах, давление и/или припухлость. При обследовании наличие плотной слизистой оболочки или визуальная идентификация назального или параназального закупоривания со слизью или полипами часто указывают на состояние риносинусита.
Назальные полипы могут быть ассоциированы с или быть показательными для риносинусита. Назальные полипы разрастаются из назально-параназальной слизистой оболочки и обычно являются гладкими, студенистыми, полупрозрачными, имеют округлую или грушеподобную форму и бледный цвет. В общем случае назальные полипы размещаются на латеральной стенке носа, обычно в центре или вдоль средней части и выше носовой раковины. Большинство назальных полипов возникают из этмоидального синуса, но некоторые полипы имеют происхождение от верхнечелюстных сфеноидальных синусов. Масса назального полипа состоит, в основном, из эдематозной жидкости с редкими фиброзными клетками и небольшим количеством слизистых желез. Поверхностный эпителий назальных и параназальных полипов в общем случае проявляет сквамозную метаплазию. Эозинофилы обычно присутствуют в полипах в количестве от умеренного до большого, при этом в настоящее время известно, что жидкость назальных полипов содержит концентрации IgA, IgE, IgG и IgM антител, превышающие нормальные, а также ненормально высокие концентрации IL-5, цитокина, который вносит свой вклад в активацию эозинофилов и их выживание.
При этом понятно, что объем изобретения направлен на риносинуситы, включая без ограничения любое состояние риносинусита, включающего без ограничения острый, подострый, рецидивирующий острый и хронический риносинусит, который может сопровождаться, усугубляться, ассоциироваться или вызываться (в целом или частично) грибками, вирусами или микроорганизмами в слизистой оболочке. Например, риносинусит может включать индуцированный грибками риносинусит, обусловленный иммунологическим ответом на грибки или другие организмы слизистой оболочки. В одном альтернативном воплощении индуцированный грибками риносинусит представляет собой аллергический грибковый риносинусит, или AFS.
Композиция
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение направлено на композиции для лечения риносинусита. В одном воплощении композиции включают стероидный противовоспалительный антибиотический или противовирусный агент. Как используется в данной заявке, лечение означает профилактику, предотвращение или облегчение одного или более симптомов риносинусита или ассоциированных с риносинуситом, или любой способ, с помощью которого один или более симптомов риносинусита или ассоциированных с риносинуситом подвергаются благотворному изменению или предотвращается их ухудшение. Как используется в данной заявке, облегчение означает любое улучшение, постоянное либо временное, длительное либо кратковременное, одного или более симптомов риносинусита, включая без ограничения индуцированный грибками риносинусит.
Противогрибковый агент
Противогрибковые агенты для применения в данной заявке включают любой агент, эффективный для лечения риносинусита, включая индуцированный грибками риносинусит. Предпочтительно, когда противогрибковый агент в соответствии с настоящими композициями уменьшает присутствие грибковых организмов в слизистой оболочке до такого уровня, что характерный воспалительный ответ и полученные повреждения, ассоциированные с индуцированным грибками риносинуситом, ослабляются, либо постоянно, либо временно, на длительный период, либо кратковременно, прекращаются, подвергаются лечению, либо предотвращаются.
Например, в одном альтернативном воплощении настоящего изобретения противогрибковый агент для применения в данной заявке может включать любой агент, который предотвращает рост или убивает грибковые организмы, такой, как противогрибковые полиеновые макролиды, тетраеновые макролиды, пентаеновые макролиды, фторированные пиримидины, имидазолы, триазолы, азолы, галогенированные фенольные эфиры, тиокарбаматы, аллиламины и др. Кроме того, противогрибковые агенты могут быть агентами, которые видоизменяют компоненты клеточных стенок грибков или действуют как ингибиторы стерола. Специфические противогрибковые агенты в рамках данного изобретения включают без ограничения амфотерицин β, флуцитозин, кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, гризеофульвин, клотримазол, эконазол, терконазол, бутоконазол, оксиконазол, сулконазол, саперконазол, вориконазол, циклопироксоламин, галопрогин, толнафтат, нафтифин, нистатин, натамицин, гидрохлорид тербинафина, морфолины, бутенафин ундециленовую кислоту, мазь Уайтфилда, пропионовую кислоту и каприловую кислоту, а также те агенты, которые могут быть идентифицированы в качестве противогрибковых агентов при использовании способов, хорошо известных из уровня техники. Предпочтительно, когда противогрибковый агент настоящих композций представляет собой амфотерицин β или флуканазол.
Следует отметить, что частный пациент может иметь грибковый организм, который выступает как этиологический агент, являющийся устойчивым к отдельному противогрибковому агенту. В таком случае воплощение настоящего изобретения вовлекает лечение этого пациента с помощью эффективного противогрибкового агента (например, противогрибкового агента, который предотвращает рост или убивает грибковый организм, выступающий в качестве этиологического агента). Такие грибковые организмы, выступающие в качестве этиологических агентов, могут быть идентифицированы при использовании способов сбора и культивирования, которые известны в области техники.
В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать любое количество противогрибкового агента, которое уменьшает, предотвращает или устраняет один или более симптомов риносинусита, или ассоциированных с риносинуситом, без существенной токсичности. В одном воплощении эффективное количество может быть любым количеством, большим или равным минимальной ингибиторной концентрации (MIC) для грибкового организма или изолята, который присутствует в слизистой оболочке конкретного индивидуума, которое не индуцирует значительной токсичности у индивидуума при введении. Некоторые противогрибковые агенты могут иметь относительно высокий интервал концентрации, который является эффективным, несмотря на то, что другие могут иметь относительно более узкий интервал концентрации. Кроме того, эффективное количество может варьировать в зависимости от специфического противогрибкового организма, поскольку определенные организмы и изоляты являются более или менее чувствительными к частным противогрибковым агентам. Такие эффективные количества могут быть определены для конкретных противогрибковых агентов при использовании общедоступной или легко устанавливаемой информации, включающей эффективные противогрибковые концентрации, токсичные концентрации для животных и значения проницаемости для тканей.
Например, нетоксические противогрибковые агенты типично могут непосредственно или опосредованно вводиться в любом количестве, которое проявляет противогрибковую активность в слизистой оболочке. Кроме того, противогрибковые агенты, которые не проходят через эпителий слизистой оболочки, типично могут непосредственно вводиться в слизистую оболочку в любом количестве, которое проявляет противогрибковую активность в слизистой оболочке. При использовании информации, которая обеспечивается в данной заявке, такие эффективные количества также могут быть определены с помощью обычного экспериментирования in vivo или in vitro. Например, пациент, который имеет индуцированный грибками риносинусит, может получать непосредственное введение противогрибкового агента в количестве, которое является близким к MIC, подсчитанному из анализа in vitro. Если не удается достичь ответа у пациента, то количество может быть увеличено, например, в десять раз. После получения такой более высокой концентрации пациент может подвергаться мониторингу как на чувствительность к лечению, так и на симптомы токсичности, в соответствии с чем осуществляют доводку.
В одном воплощении настоящие композиции включают от приблизительно 0,01 нг до приблизительно 1000 мг на кг веса тела млекопитающего на одно введение композиции в случае, когда композиция вводится непосредственно в назально-параназальную слизистую оболочку. Противогрибковый агент, особенно приемлемый для введения, представляет собой итраконазол, кетоконазол или вориконазол. Значения MIC для вориконазола колеблются от приблизительно 0,003 .ме.г/мл до приблизительно 4 .ме.г/мл в зависимости от специфического исследуемого грибкового организма или изолята. Для флуконазола значения MIC колеблются от приблизительно 0,25 .ме.г/мл до больших, чем приблизительно 64 .ме.г/мл.
Различные факторы могут оказывать влияние на конкретные количества противогрибкового агента в композициях, предлагаемых в данной заявке. Например, частота введения композиций, длительность лечения, комбинация с другими противогрибковыми агентами, место введения, степень воспаления, анатомическая конфигурация обрабатываемого участка могут требовать повышения или снижения конкретного количества противогрибкового агента в настоящих композициях.
Таблица 1 представляет предпочтительные интервалы и дозы противогрибкового агента в соответствии с настоящим изобретением.
Таблица 1
Противогрибковые агенты и дозировка
Наименование генерика Торговое наименование Класс Предпочтительный интервал Более предпочтительный интервал Наиболее предпочтительный интервал Наиболее предпочтительная доза
Амфотерицин β Фунгизон Противогрибковый 0,5-150 мг 4-30 мг 7,5-15 мг 10 мг Q12H
Флуконазол Дифлюкан Противогрибковый 0,5-150 мг 20-70 мг 25-50 мг 10 мг Q12H
Итраконазол Споранокс Противогрибковый 0,5-150 мг 20-70 мг 25-50 мг 30 мг Q12H
Стероидные противовоспалительные агенты
Стероидные противовоспалительные агенты для применения в данной заявке включают флутиказон, беклометазон, любые их фармацевтически приемлемые производные или любую их комбинацию. Как используется в данной заявке, фармацевтически приемлемые производные включают любую соль, сложный эфир, простой эфир энола, сложный эфир энола, кислоту, основание, их сольваты или гидраты. Такие производные могут быть получены специалистом в данной области при использовании способов для такой дериватизации.
В одном альтернативном воплощении стероидные противовоспалительные агенты имеют специфический профиль распределения размеров частиц. Как используется в данной заявке, размер частиц относится к среднему размеру частиц, как измеряется с помощью методик, хорошо известных специалисту в области техники, таких, как, например, седиментационный анализ фракционирования потока, фотонкорреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование, среди прочих методик.
Флутиказон
Предпочтительно, когда стероид настоящих интраназальных композиций представляет собой пропионат флутиказона. Пропионат флутиказона является синтетическим кортикостероидом и имеет эмпирическую формулу C25H31F3O5S. Он имеет химическое наименование S-(фторметил)-6α,9-дифтор-11β-17-дигидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоат, 17-пропионат. Пропионат флутиказона представляет собой порошок, имеющий цвет от белого до беловатого, с молекулярным весом 500,6 и практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в диметилсульфоксиде и слабо растворимый в метаноле и 95%-ном этаноле.
В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать стероидный противовоспалительный агент (например, пропионат флутиказона), который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 1,6 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 3,2 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 6,10 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, имеющий следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,30 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон; и больший чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Предпочтительно, когда стероид представляет собой пропионат флутиказона.
В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероид, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,50 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,7 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 5,5 микрона.
В другом альтернативном воплощении больше чем 90% или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер, меньший чем 15 микрон, предпочтительно меньший чем 10 микрон, более предпочтительно, меньший чем 8 микрон, наиболее предпочтительно 7 микрон.
Беклометазон
Также является предпочтительным, чтобы стероидный противовоспалительный агент композиций в соответствии с настоящим изобретением представлял собой дипропионат беклометазона или его моногидрат. Дипропионат беклометазона имеет химическое наименование 9-хлор-11b,17,21-тригидрокси-16b-метилпрегна-1,4-диен-3,20-доинел-7,21-дипропионат. Соединение может представлять собой белый порошок с молекулярным весом 521,25, очень слабо растворимый в воде (Physicians' Desk Reference. RTM), очень хорошо растворимый в хлороформе и свободно растворимый в ацетоне и спирте.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать стероидный противовоспалительный агент (например, дипропионат беклометазона), который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 0,75 микрона; приблизительно 25% стеродиных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 5,0 микрон, больше чем 90% или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,35 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,25 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,5 микрона. Предпочтительно, когда стероид представляет собой дипропионат беклометазона.
В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон.
В другом альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,60 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон.
В другом альтернативном воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер, меньший чем 15 микрон, предпочтительно меньший чем 10 микрон, более предпочтительно меньший чем 8 микрон, наиболее предпочтительно меньший чем 7 микрон. В другом предпочтительном воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер от 4 до 7 микрон или от 5 до 6 микрон. В другом воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон, предпочтительно меньший чем 7 микрон, меньший чем 6 микрон, меньший чем 5 микрон или меньший чем 4 микрона.
Обеспечение стероидных противовоспалительных агентов в соответствии с настоящим изобретением, как преполагается, представляет собой более эффективный путь для осуществления медикации назально-параназального участка, увеличивая, таким образом, биодоступность и эффективность стероида. При этом понятно, что каждый из профилей распределения размеров частиц, описанный в заявках с регистрационными номерами 10/414,682 и 10/414,756, может быть приемлемым для любого противовоспалительного агента, описанного в данной заявке. Предпочтительные противовоспалительные агенты представляют собой флутиказон и беклометазон. Кроме того, дозировки, описанные в этих заявках, могут также быть приемлемыми для применения в настоящем изобретении. Каждая из этих заявок введена в данную в качестве ссылки в своей целостности.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать флутиказон или беклометазон в отдельности или в комбинации с одним или более другими стероидными противовоспалительными агентами. Примеры стероидных противовоспалительных агентов для применения в данной заявке включают без ограничения бетаметазон, триамцинолон, дексаметазон, преднизон, мометазон, флунизолид и будезонид. Другие противовоспалительные агенты для применения в данной заявке описаны в таблице 2.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Антибиотик
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также включать антибиотик. Кроме того, поскольку более чем один бактериальный организм может быть ассоциирован с бактериальной инфекцией назально-параназального участка, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать антибиотик широкого спектра действия, такой, как амоксициллин, эритромицин или цефадроксил. Альтернативно, может использоваться комбинация антибактериальных агентов с отличающими спектрами активности. Примеры антибиотиков для применения в настоящем изобретении представлены в таблице 3.
Figure 00000005
Figure 00000006
Противовирусные агенты
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество одного или более противовирусных агентов. Эти агенты могут вводиться индивидуально или одновременно со стероидным агентом в соответствии с настоящим изобретением. Противовирусный агент может также включать Ацикловир, Фамцикловир, Валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен, НРМРА (9-(3-гидрокси-2-фосфонометоксипропил)аденин), РМЕА (9-(2-фосфонометоксиэтил)аденин), HPMPG (9-(3-гидрокси-2(фосфонометокси)пропил)гуанин), PMEG (9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин), НРМРС (1-(2-фосфонометокси-3-гидроксипропил)цитозин), рибавирин, EICAR (5-этинил-1-бета-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамин), пиразофурин (3-[бета-D-рибофуранозил]-4-гидроксипиразол-5-карбоксамин), 3-Деазагуанин, GR-92938 (1-бета-D-рибофуранозилпиразол-3,4-дикарбоксамид), LY253963 (1,3,4-тиадиазолил-2-илцианамид), RD3-0028 (1,4-дигидро-2,3-бензодитиин), CL387626 (соль динатрия 4,4'-бис[4,6-ди[3-аминофенил-N,N-бис(2-карбамоилэтил)сульфонилимино]-1,3,5-триазин-2-иламинобифенил-2,2'-дисульфоновой кислоты), BABIM (бис[5-амидино-2-бензимидазолил]метан) и NIH351.
Другие приемлемые дозировки и способы лечения с помощью ингредиентов, описанных в данной заявке, описаны в заявке US 2001/0006944A1, опубл. 5 июля 2001 года, которая введена в данную заявку как ссылка во всей своей целостности.
Другие компоненты
Композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в любой форме, которая может вводиться млекопитающему в количестве, при частоте и длительности, эффективных для предотвращения, снижения или устранения одного или более симптомов, ассоциированных с риносинуситом, включая риносинусит, индуцированный грибками. Например, композиция, подпадающая под объем данного изобретения, может находиться в форме твердого вещества, жидкости и/или аэрозоля, включая без ограничения порошки, кристаллические вещества, гелевые пасты, мази, лечебные мази, кремы, растворы, суспензии, парциальные жидкости, аэрозоли, распыленные вещества, мелкокапельные пары, пилюли, капсулы, таблетки и гелевые капсулы. Кроме того, композиция может содержать смесь других ингредиентов, в частности тех, которые описаны в данной заявке. Например, композиция, подпадающая под объем данного изобретения, может содержать без ограничения один, два, три, четыре, пять или более различных противогрибковых агентов, антибиотиков, противовирусных агентов или других ингредиентов, описанных в данной заявке. Кроме того, композиции в соответствии с изобретением могут содержать дополнительные ингредиенты, включая без ограничения фармацевтически приемлемые водные носители, фармацевтически приемлемые твердые носители, стероиды, муколитические агенты, антибактериальные агенты, противовоспалительные агенты, иммуносупрессанты, сосудорасширяющие агенты, сосудосужающие средства, деконгестанты, ингибиторы лейкотриена, антихолинергические агенты, антигистаминовые средства, терапевтические соединения и их комбинации. Такие противовирусные агенты могут включать ингибиторы IMPDH, ингибиторы внедрения вируса в клетку, ингибиторы слияния вируса с хозяйской клеткой, антисмысловые олигонуклеотиды и аналоги нуклеозидов.
В одном воплощении настоящие композиции могут предлагаться в любой форме, приемлемой для интраназального введения. В другом альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением находятся в форме раствора или суспензии, приемлемых для интраназального введения.
В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать консервант, суспендирующий агент, агент для регулирования осмотического давления и/или разбавитель. В одном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 95%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% одного или более фармакологически приемлемых суспендирующих жидкостей, которые являются физиологически приемлемыми при введении. Фармакологически приемлемые жидкости для применения в данной заявке включают без ограничения полярные растворители, включая без ограничения соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы. Растворители включают без ограничения воду или спирты, такие, как этанол, изопропанол, и гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый простой эфир, глицерин, и полиоксиэтиленовые спирты. Полярные растворители также включают протонные растворители, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемой(ыми) солью(солями), спирты, гликоли и их смеси. В одном альтернативном воплощении вода для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением должна соответствовать или превышать применяемые регуляторные требования для использования в лекарственных средствах.
В определенных воплощениях в данной заявке композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение рН от приблизительно 2,0 до приблизительно 9,0. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать буфер рН. Например, буфер может включать любые известные фармакологически приемлемые буферы, которые являются физиологически приемлемыми при интраназальном введении. Буфер может прибавляться для поддержания значения рН композиции, например, от приблизительно 3,0 до приблизительно 7,0.
Стерильность или адекватная антимикробная защита может обеспечиваться как часть настоящих композиций. Поскольку определенные композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для интраназального введения, то предпочтительным является, чтобы они были свободными от патогенных организмов. Преимущество стерильной жидкой суспензии заключается в том, что она снижает возможность введения контаминантов индивидууму в случае, когда композиция вводится интраназально, снижая, таким образом, возможность оппортунистической инфекции. Процессы, которые можно рассматривать для достижения стерильности, могут включать любые приемлемые этапы стерилизации, известные в уровне техники.
В одном воплощении композицию в соответствии с данным изобретением получают в стерильных условиях, а микронизацию стероидного противовоспалительного агента осуществляют в стерильной окружающей среде, смешивание и упаковку также осуществляют в стерильных условиях. В одном альтернативном воплощении один или более ингредиентов в данной композиции могут подвергаться стерилизации паром, с помощью гамма-облучения или могут быть получены при использовании или при перемешивании стерильного порошка стероидного агента или других стерильных ингредиентов, если это является приемлемым. Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены и обработаны в стерильных условиях или могут быть простерилизованы перед упаковкой или после упаковки.
В дополнение или вместо стерилизации композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать фармацевтически приемлемый консервант для минимизации возможности микробной контаминации. Кроме того, фармацевтически приемлемый консервант может быть использован для настоящих композиций для повышения стабильности композиций. Следует заметить, однако, что любой консервант должен быть выбран из соображений безопасности, поскольку обрабатываемые ткани могут быть чувствительными к раздражению. Консерванты, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения те, которые защищают раствор от контаминации патогенными частицами, а именно, фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония, бензойную кислоту или бензоаты, такие, как бензоат натрия. Предпочтительно, когда консервант для применения в данных композициях представляет собой хлорид бензалкония или фенилэтиловый спирт. В некоторых воплощениях композиции, представленные в данной заявке, включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1,0 мас.% хлорида бензалкония или от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% об./мас. фенилэтилового спирта. Консервирующие агенты могут также присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.%, предпочтительно в количестве от 0, 002% до приблизительно 0,02% от веса или объема композиции.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут также включать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более эмульгирующего агента, смачивающего агента или суспендирующего агента. Такие агенты для применения в данной заявке включают без ограничения жирные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита или полисорбаты, включая без ограничения полиэтиленсорбитмоноолеат (Полисорбат 80), полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитмонолаурат), полисорбат 65 (полиоксиэтилен (20) сорбиттристеарат), полиоксиэтилен (20) сорбитмоноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитмоностеарат; лецитины; альгиновые кислоты; альгинат натрия; альгинат калия; альгинат аммония; альгинат кальция; пропан-1,2-диолальгинат; агар; ирландский мох; камедь плодов рожкового дерева; гуаровую камедь; трагакант; гуммиарабик; ксантановую камедь; камедь карайи; пектин; амидированный пектин; фосфатиды аммония; микрокристаллическую целлюлозу; метилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу; натриевые, калиевые и кальциевые соли жирных кислот; моно- и диглицериды жирных кислот; сложные эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры моно- и диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры смешанных уксусной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; сахароглицериды; полигликолевые эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и поликонденсированных жирных кислот касторового масла; пропан-1,2-диоловые эфиры жирных кислот; стеароил-2-лактилат натрия; стеароил-2-лактилат кальция; стеароилтартрат; сорбитмоностеарат; сорбиттристеарат; сорбитмонолаурат; сорбитмоноолеат; сорбитмонопальмитат; экстракт килайи; сложные эфиры полиглицерина и димеризованных жирных кислот масла соевых бобов; окислительно-полимеризованное масло соевых бобов и экстракт пектина. В некоторых воплощениях в данной заявке настоящие композиции включают Полисорбат 80, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или декстрозу.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более наполнителей или добавок, которые являются фармакологически приемлемыми. Наполнители и добавки в общем случае не имеют фармакологической активности или, по крайней мере, нежелательной фармакологической активности. Их концентрация может варьировать в зависимости от выбранного агента, несмотря на то, что наличие или отсутствие таких агентов не является существенной чертой изобретения. Наполнители и добавки могут включать без ограничения сурфактанты, увлажнители, стабилизаторы, комплексирующие агенты, антиоксиданты или другие добавки, известные в уровне техники. Комплексирующие агенты включают без ограничения этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль, такую, как соль динатрия, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту и ее соли. В другом воплощении, в частности, в суспензионных композициях, предлагаемых в данной заявке, комплексирующий агент представляет собой эдетат натрия. В одном воплощении композиции содержат эдетат натрия в концентрации от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл или от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 5 мас.% увлажнителя для ингибирования высыхания слизистой оболочки и предотвращения раздражения. Может использоваться любой из разнообразия фармацевтически приемлемых увлажнителей, включая, например, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин или их смеси.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более растворителей или сорастворителей для повышения растворимости какого-либо компонента настоящих композиций. Растворители и сорастворители для применения в данной заявке включают без ограничения гидроксилированные растворители или другие фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как спирты, включая изопропиловый спирт, гликоли, такие, как, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. В другом воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более традиционных разбавителей, известных в данной области техники. Предпочтительный разбавитель представляет собой очищенную воду.
Тонические агенты включают без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, хлорид цинка, хлорид кальция и их смеси. Другие агенты для регулирования осмотического давления могут также включать без ограничения маннит, глицерин, декстрозу и их смеси. В альтернативном воплощении настоящая композиция может включать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 8 мас.%, от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 6 мас.%, предпочтительно приблизительно 5,0 мас.% агента для регуляции осмотического давления. Предпочтительный агент для регуляции осмотического давления включает безводную декстрозу.
В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. Как используется в данной заявке, стабильность предлагаемых композиций относится к продолжительности времени при данной температуре, в течение которого в композиции присутствует 80%, 85%, 90% или 95% исходного количества активных ингредиентов. Например, композиции, предлагаемые в данной заявке, могут храниться при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С и оставаться стабильными в течение, по крайней мере, 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев. Композиции также могут быть приемлемыми для введения субъекту, который в этом нуждается, после хранения более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев при температуре 25°С. Кроме того, в другом альтернативном воплощении при использовании кинетики Аррениуса было установлено, что более чем 80%, или более чем 90%, или более чем 95%, исходного количества активных ингредиентов остается после хранения композиций в течение более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев, при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью любого традиционного способа, известного в уровне техники, или с помощью незначительных модификаций таких способов. Например, композиции могут быть получены путем тщательного перемешивания ингредиентов, описанных в данной заявке, при комнатной температуре или при повышенных температурах для того, чтобы достичь растворимости ингредиентов, если это является приемлемым.
Препарат стероидного противовоспалительного агента в соответствии с настоящим изобретением, например, пропионат флутиказона и дипропионат беклометазона, которые имеют специфический профиль распределения размеров частиц, могут быть получены с помощью любого из традиционных способов, известных в уровне техники, или с помощью незначительных модификаций таких способов. Например, суспензии частиц лекарственного вещества могут быть подвергнуты быстрому уменьшению размеров частиц, когда подвергаются размельчению с помощью техник «струйной мельницы» (размельчение частиц в жидкости под высоким давлением). Другие известные способы для уменьшения размеров частиц в микрометрическом интервале включают механическое измельчение, применение энергии ультразвука и другие методы.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать любой из следующих компонентов: (i) антигистаминовый агент; (ii) нестероидный противовоспалительный агент; (in) деконгестанты; (iv) муколитические агенты; (v) антихолинергические агенты; или (vi) стабилизаторы тучных клеток. Примеры таких компонентов могут быть найдены в заявке US 2002/0061281 А1, опубл. 23 мая 2002 года. Этот источник включен в данную заявку как ссылка во всей своей целостности.
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретением направлено на фармацевтическую композицию, которая может быть полезной при лечении риносинусита, вызванного альфа гемолитическими стрептококками, бета гемолитическими стрептококками, Branhamella catarrhalis, Diptheroides, Haemophilis influenza (позитивный по бета-лактамазе или негативный по бета-лактамазе), видами Moraxella, Pseudomonas aeroguinosa, Pseudomonas maltophilia, Serratia marcesns, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Aspergillus, Mucor и Candida albicans, Flusarium, Curvularia, Cryptococcus, Coccidiodes и Histoplasma.
Способ введения
Введение композиций в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой введение любого типа, которое приводит настоящие композиции в контакт с назально-параназальной слизистой оболочкой. Непосредственное интраназальное введение включает без ограничения назальные промывания, назальные впрыскивания, назальные ингаляции, назальные тампоны, содержащие, например, насыщенный туман, обеспечивающий вводимому агенту контакт с назально-параназальной слизистой оболочкой до прохождения через его эпителий. Кроме того, инъекции в назально-параназальные полости при использовании, например, иглы или катетерной трубки, считаются непосредственным интраназальным введением, которое обеспечивает контакт агента с назально-параназальной слизистой оболочкой после прохождения через иглу или трубку катетера и перед прохождением его через эпителий. Любое устройство может использоваться для непосредственного введения композиций в соответствии с настоящим изобретением интраназально, включая без ограничения шприц, баллон, ингалятор, канистру, бутылочку с аэрозолем, распылитель и маску.
Опосредованное введение в назально-параназальную область может включать без ограничения оральное, внутривенное, внутрикожное и интраперитонеальное введения, которые обеспечивают контакт вводимого агента с назально-параназальной слизистой оболочкой. Кроме того, любое устройство может использоваться для опосредованного введения агентов в назально-параназальный участок, включая без ограничения шприц и капсулу регулируемого высвобождения.
Настоящие композиции могут быть упакованы при использовании любого традиционного способа, приемлемого для введения композиций в соответствии с данным изобретением. Контейнеры для аэрозольного введения для различных типов назальных композиций являются известными в прошлом и существенно все будут в равной степени приемлемыми для данных композиций при условии, что материал контейнеров является совместимым с композицией. В другом воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением упаковывается в контейнер так, что она может быть распылена в виде облачка непосредственно в каждую ноздрю. Например, контейнер может быть изготовлен из гибкого пластика, такого, что сдавливание бутылочки с боков приводит к выталкиванию аэрозоля через выпускное отверстие в назальную полость. Альтернативно, небольшая кнопка насоса может вызывать накачивание воздуха в контейнер и обеспечивать образование распыленной жидкости, которая испускается при обратном ударе в результате нажатия.
В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением упаковываются в контейнер под давлением с газом, который является инертным для пользователя и для ингредиентов раствора. Газ может быть растворен под давлением в контейнере или может образовываться при растворении или реакции твердого материала, который образует газ в качестве продукта реакции. Приемлемые инертные газы, которые могут использоваться в данной заявке, включают азот, аргон и диоксид углерода. Композиции в соответствии с изобретением могут вводиться в виде распыленной жидкости или аэрозоля, когда композиция упакована в контейнере под давлением с жидким газом-вытеснителем, таким, как дихлордифторметан или хлортрифторэтилен или другой газ-вытеснитель.
Предпочтительно, когда композиции в соответствии с настоящим изобретением упакованы в устройстве с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы или с распылительным насосом для получения отмеренной дозы так, что приведение в действие насоса доставляет фиксированный объем композиции (то есть, на одну аэрозольную единицу). Для введения в виде капель или в другой форме для местного применения композиции по данной заявке могут быть приемлемым образом упакованы в контейнер, снабженный традиционными капельницей/устройством для перекрывания, включающий пипетку и тому подобное, предпочтительно доставляющую существенно фиксированный объем композиции.
Способ лечения
Настоящее изобретение также направлено на способ лечения риносинусита, включая риносинусит, индуцированный грибками. В одном воплощении способ лечения риносинусита в соответствии с настоящим изобретением включает этап введения терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с настоящим изобретением млекопитающему, который в этом нуждается. Композиция может включать только стероидный агент в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с противогрибковым агентом, антимикробным или противовирусным агентом. Композицию предпочтительно вводят интраназально. В одном воплощении композицию применяют непосредственно к назально-параназальной слизистой оболочке. В одном альтернативном воплощении композицию вводят интраназально с помощью аэрозольного насоса для получения отмеренной дозы. В общем случае курс лечения для любого индивидуума в отношении любого активного ингредиента, описанного в данной заявке, может легко быть определен его или ее лечащим врачом.
Способ в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать введение композиции по изобретению при продолжительности или частоте, достаточными для лечения одного или более симптомов риносинусита, включая риносинусит, индицированный грибками. Например, композиция может вводиться от одного до приблизительно 10 раз в сутки в течение от приблизительно одного дня до приблизительно 10 дней или более или до тех пор, пока такой риносинусит, индуцированный грибками, не будет излечен. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением включает введение млекопитающему, у которого диагностирован риносинусит, индуцированный грибками, композиции, включающей терапевтически эффективное количество противогрибкового агента и стероидного противовоспалительного агента интраназально с помощью насоса для получения отмеренной дозы от одного до трех раз в сутки в течение вплоть до двух недель. В альтернативном воплощении введение композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 применений настоящей композиции для назально-параназальной слизистой оболочки один, два, три, четыре или пять раз в день.
В альтернативном воплощении композиция способа в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает антибиотик. Однако, когда назначается антибиотик, лечащий врач должен учитывать долю устойчивых к лекарственному средству бактерий в их сообществе, а также рассматривать общее состояние здоровья пациента. Особое внимание следует уделить заболеваниям, которые могут препятствовать нормальному выздоровлению от инфекции, и/или предрасположенности к осложнениям (например, сахарный диабет, хроническое легочное заболевание, астма, фиброзный цистит и иммунодефициты). Кроме того, при выборе антибиотика лечащий врач должен учитывать, имеет ли пациент нарушенный иммунитет. В одном воплощении антибиотик назначают в течение периода от одного до приблизительно 10 недель. В альтернативном воплощении антибиотик вводят в течение от приблизительно одного дня до приблизительно 28 дней.
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает способ лечения индуцированного грибками риносинусита, ассоциированного с бактериальной инфекцией в назально-параназальной слизистой оболочке, который предусматривает этапы введения композиции, включающей противогрибковый агент, стероидный противовоспалительный агент и антибиотик до тех пор, пока бактериальная инфекция не будет излечена, а потом введение композиции, включающей противогрибковый агент и стероидный противовоспалительный агент.
В альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения индуцированного грибками риносинусита, включающий этапы введения композиции, включающей стероидный противовоспалительный агент в отдельности, в комбинации или в сочетании с противогрибковым агентом, антибиотическим или противовирусным агентом. Например, стероидный агент может вводиться отдельно от противогрибкового агента или антибиотика, или каждый ингредиент может вводиться совместно (например, в одной композиции), одновременно, последовательно или сопряженно последовательно. В другом воплощении каждый ингредиент вводят индивидуально в составе его собственной композиции и в соответствии с приемлемым дозовым режимом для каждого частного ингредиента. Приемлемые дозовые режимы для стероидных агентов, противогрибковых агентов, антибиотиков или противовирусных агентов известны специалисту в данной области техники.
V. ПРИМЕРЫ
Примеры 1-5 в данной заявке являются предсказательными примерами, призванными проиллюстрировать без ограничения композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением. Они представлены с пониманием изменений, которые могут быть предприняты, или тех, которые необходимо осуществить по отношению к специфической композиции для того, чтобы получить или оптимизировать композицию. Такие модификации в отношении следующих предсказательных примеров, в случае необходимости, являются нормальными и понятными для специалиста в данной области техники и не будут использованы для ограничения изобретения.
Предполагается, что предсказательные примеры 1-5 будут приемлемыми для введения в назально-интраназальную слизистую оболочку индивидуума, страдающего от индуцированного грибками риносинусита, ассоциированного с бактериальной инфекцией. Композиции могут быть стерильными. При этом понятно, что стероидный, антибиотический, противогрибковый агент или другие ингредиенты, описанные в данной заявке, могут вводиться в одной и той же композиции или могут вводиться индивидуально или в любой комбинации таковых.
Пример 1
Амфотерицин β 2,0-100,0 мг/мл
Сульфат неомицина 5,0-100,0 мг/мл
Фенилэтиловый спирт 0,5-10,0 мг/мл
Пропионат флутиказона 0,25-1,0 мг/мл
Микрокристаллическая целлюлоза 5,0-15,0 мг/мл
Полисорбат 80 0,1-1,0 мг/мл
Очищенная вода в достаточном количестве
Пример 1 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 50% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Раствор в соответствии с Примером 1 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 2
Флуконазол 1,0-20,0 мг/мл
Сульфат неомицина 5,0-100,0 мг/мл
Фенилэтиловый спирт 0,5-10,0 мг/мл
Пропионат флутиказона 0,25-1,0 мг/мл
Микрокристаллическая целлюлоза 5,0-15,0 мг/мл
Полисорбат 80 0,1-1,0 мг/мл
Очищенная вода в достаточном количестве
Пример 2 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 50% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Раствор в соответствии с Примером 2 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 3
Амфотерицин β 2,0-100,0 мг/мл
Сульфат неомицина 5,0-100,0 мг/мл
Хлорид бензалкония 0,1-0,5 мг/мл
Декстроза 20,0-100,0
Фенилэтиловый спирт 0,5-10,0 мг/мл
Дипропионат беклометазона 0,25-1,0 мг/мл
Очищенная вода в достаточном количестве
Пример 3 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 3 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 4
Флуконазол 1,0-20,0 мг/мл
Сульфат неомицина 5,0-100,0 мг/мл
Хлорид бензалкония 0,1-0,5 мг/мл
Декстроза 20,0-100,0
Фенилэтиловый спирт 0,5-10,0 мг/мл
Дипропионат беклометазона 0,25-1,0 мг/мл
Очищенная вода в достаточном количестве
Пример 4 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 4 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 5
Флуконазол 1,0-20,0 мг/мл
Хлорид бензалкония 0,1-0,5 мг/мл
Декстроза 20,0-100,0
Фенилэтиловый спирт 0,5-10,0 мг/мл
Дипропионат беклометазона 0,25-1,0 мг/мл
Очищенная вода в достаточном количестве
Пример 5 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 5 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Примеры представлены только с иллюстративной целью. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, при этом понятно, что различные изменения и модификации воплощения, описанного в данной заявке, будут понятны специалисту в данной области техники. Такие изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от духа и буквы настоящего изобретения и без уменьшения присущих ему преимуществ. Изобретение, таким образом, предполагает, что такие изменения и модификации охватываются приложенными пунктами формулы. Кроме того, изобретение может приемлемым образом включать, состоять или существенно состоять из элементов или этапов, описанных в данной заявке. В дополнение, изобретение, описанное в данной заявке, может приемлемым образом содержать или быть осуществлено при отсутствии какого-либо элемента или этапа, который специфически не описан в данной заявке. Кроме того, один или более этапов, описанных в данной заявке, могут быть осуществлены одновременно с другим этапом.

Claims (55)

1. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
2. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой беклометазон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,7 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция является пригодной для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
3. Назальная композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере один комплексообразующий агент, выбранный из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту, их соли и эдетат натрия.
4. Назальная композиция по п.3, где по меньшей мере один комплексообразующий агент является эдетатом натрия.
5. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 7,5 мг до 15 мг амфотерицина β.
6. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает 10 мг амфотерицина β.
7. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 20 мг до 70 мг флуконазола или итраконазола.
8. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 25 мг до 50 мг флуконазола или итраконазола.
9. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает 30 мг флуконазола или итраконазола и терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен.
10. Назальная композиция по п.1, которая включает от 25 мкг до 400 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
11. Назальная композиция по п.1, которая включает от 75 мкг до 300 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
12. Назальная композиция по п.1, которая включает 200 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
13. Назальная композиция по п.2, содержащая от 0,2 до 0,7 мг указанного стероидного противовоспалительного агента.
14. Назальная композиция по п.1, где композиция является стерильной.
15. Назальная композиция по п.1, где композиция дополнительно включает консервант.
16. Назальная композиция по п.15, в которой консервант представляет собой хлорид бензалкония.
17. Назальная композиция по п.1, где композиция является стабильной.
18. Назальная композиция по п.1, где композиция находится в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы.
19. Назальная композиция по п.1, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу один или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
20. Назальная композиция по п.1, которая дополнительно включает антибиотик.
21. Назальная композиция по п.20, в которой антибиотик представляет собой один или более, выбранных из группы, которая состоит из Амикацина, Азитромицина, Азтреонана, Цефазолина, Цефепина, Цефоницида, Цефаперазона, Цефотаксима, Цефотетана, Цефокситина, Цефтазидима, Цефтизоксима, Цефтриаксона, Цефуроксима, Цефапирина, Ципрофлоксацина, Клиндамицина, Доксициклина, Эритромицина Лактобионата, Гентамицина, Канамицина, Линезолида, Мезлоциллина, Мупироцина, Нафциллина, Нетлимицина, Неомицина, Оксациллина, Паромомицина, Пиперациллина, Стрептомицина, Тикарциллина, Тобрамицина и Ванкомицина.
22. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 1 до 800 мг сульфата неомицина.
23. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 5 до 500 мг сульфата неомицина.
24. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 5 до 300 мг сульфата неомицина.
25. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит 150 мг сульфата неомицина.
26. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 7,5 до 15 мг амфотерицина β;
(б) от 74-300 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента пропионата флутиказона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
(в) 10-100 мг доксициклина;
(г) терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен,
(д) комплексообразующий агент; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
27. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 7,5 до 15 мг амфотерицина β;
(б) от 0,2-3 мг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента дипропионата беклометазона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,70 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
(в) 10-100 мг доксициклина;
(г) терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен,
(д) комплексообразующий агент; при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
28. Назальная композиция по п.26 или п.27, которая дополнительно включает от 50 до 250 мг антибиотика сульфата неомицина.
29. Назальная композиция по п.28, где указанная композиция представляет собой стерильную водную суспензию, приемлемую для введения в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании бутылочки, содержащей аэрозольный насос для получения отмеренной дозы.
30. Назальная композиция по п.29, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу одного или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
31. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 25 до 45 мг флуконазола или итраконазола;
(б) от 75-300 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента пропионата флутиказона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,50 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
32. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 25 до 45 мг флуконазола или итраконазола;
(б) от 0,2-2 мг суспедированного твердого стероидного противовоспалительного агента дипропионата беклометазона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,70 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
33. Назальная композиция по п.31 или 32, которая дополнительно включает от 50 до 250 мг антибиотика сульфата неомицина.
34. Назальная композиция по п.33, где указанная композиция представляет собой стерильную водную суспензию, приемлемую для введения в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании бутылочки, содержащей аэрозольный насос для получения отмеренной дозы.
35. Назальная композиция по п.34, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу один или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
36. Способ лечения индуцированного грибками риносинусита, предусматривающий нанесение в назальную-параназальную область млекопитающего композиции, включающей водную суспензию, которая содержит
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм; и
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
37. Способ лечения индуцированного грибками риносинусита, предусматривающий нанесение в назальную-параназальную область композиции, включающей водную суспензию, которая содержит
(а) от 1-700 мкг стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой беклометазон, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,7 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм; и
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
38. Способ по п.36 или 37, при котором противогрибковый агент выбран из группы, состоящей из амфотерицина β, флуконазола и итраконазола.
39. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает от 4 мг до 30 мг амфотерицина β.
40. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает 10 мг амфотерицина β.
41. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает от 20 мг до 70 мг флуконазола или итраконазола.
42. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает 30 мг флуконазола или итраконазола.
43. Способ по п.36, при котором указанная композиция включает от 25 до 400 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
44. Способ по п.36, при котором указанная композиция включает от 0,2 до 0,7 мг указанного стероидного противовоспалительного агента.
45. Способ п.36 или 37, при котором композиция находится в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы.
46. Способ по п.45, при котором композицию вводят указанному млекопитающему в виде одного впрыска в каждую ноздрю от 1 до 10 раз в сутки.
47. Способ по п.36 или 37, при котором указанную композицию вводят местно в назально-параназальную слизистую оболочку указанного млекопитающего от 1 до 10 раз в сутки.
48. Способ по п.36 или 37, при котором дополнительно включен этап введения антибиотика указанному млекопитающему, где указанное млекопитающее диагностировано как такое, которое имеет бактериальную инфекцию назально-параназальной слизистой оболочки.
49. Способ по п.48, при котором антибиотик вводят орально.
50. Способ по п.48, при котором антибиотик вводят интраназально.
51. Способ по п.50, при котором антибиотик представляет собой сульфат неомицина.
52. Способ по п.36 или 37, при котором указанная композиция дополнительно включает антибиотик.
53. Способ по п.52, при котором композиция включает от 1 до 800 мг сульфата неомицина.
54. Способ по п.52, при котором композиция включает от 50 до 300 мг сульфата неомицина.
55. Способ по п.52, при котором композиция представляет собой стерильный водный раствор в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы и в котором композицию вводят указанному млекопитающему в виде одного впрыска в каждую ноздрю от 1 до 10 раз в сутки.
RU2005135333/15A 2003-04-16 2004-03-29 Композиции и способы лечения риносинусита RU2410083C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/414,756 US7811606B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/414,682 US9808471B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/414,682 2003-04-16
US10/414,756 2003-04-16
US10/657,550 2003-09-04
US10/657,550 US8912174B2 (en) 2003-04-16 2003-09-04 Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005135333A RU2005135333A (ru) 2006-03-20
RU2410083C2 true RU2410083C2 (ru) 2011-01-27

Family

ID=33303857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005135333/15A RU2410083C2 (ru) 2003-04-16 2004-03-29 Композиции и способы лечения риносинусита

Country Status (11)

Country Link
US (5) US8912174B2 (ru)
EP (1) EP1613282B1 (ru)
JP (1) JP4718445B2 (ru)
KR (1) KR101396262B1 (ru)
BR (1) BRPI0409348B8 (ru)
CA (1) CA2522294C (ru)
HK (1) HK1089676A1 (ru)
MX (2) MX364708B (ru)
PL (1) PL222059B1 (ru)
RU (1) RU2410083C2 (ru)
WO (1) WO2004091576A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2614716C2 (ru) * 2011-03-21 2017-03-28 ДОС САНТОС Антонио Фармацевтическая композиция для применения назальным введением, содержащая кортикостероид и хинолон или фузидовую кислоту
EA033231B1 (ru) * 2017-02-17 2019-09-30 Государственное Учреждение "Республиканский Научно-Практический Центр Оториноларингологии" (Рнпц Оториноларингологии) Способ лечения хронического полипозного риносинусита у пациентов с аспириновой триадой

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
CA2518960C (en) * 2003-03-14 2013-08-27 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
WO2005065185A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
MXPA06008240A (es) * 2004-01-21 2006-08-31 Schering Corp Metodos de tratamiento.
CN1997356A (zh) * 2004-04-23 2007-07-11 安姆根有限公司 持续释放制剂
KR100675379B1 (ko) * 2005-01-25 2007-01-29 삼성전자주식회사 프린팅 시스템 및 프린팅 방법
EP1863502B1 (en) 2005-03-23 2018-09-12 Sonoma Pharmaceuticals, Inc. Method of treating skin ulcers using oxidative reductive potential water solution
CA2603081C (en) * 2005-04-04 2013-09-03 Sinexus, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
WO2007070875A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Aerosol Science Laboratories, Inc. Treatment of active infections and related compositions
JP5449780B2 (ja) * 2006-01-20 2014-03-19 オキュラス イノヴェイティヴ サイエンシズ、インコーポレイテッド 酸化還元電位水溶液を用いた炎症及び過敏症の治療又は予防方法
US8535707B2 (en) * 2006-07-10 2013-09-17 Intersect Ent, Inc. Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex
US20100323998A1 (en) * 2007-08-06 2010-12-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Topical composition containing the combination of mupirocin and beclomethasone
JPWO2009037855A1 (ja) * 2007-09-21 2011-01-06 株式会社日本高度医療研究会 口腔用及び皮膚用組成物
AU2008338586B2 (en) 2007-12-18 2015-01-29 Intersect Ent, Inc. Self-expanding devices and methods therefor
WO2010084505A2 (en) * 2008-06-06 2010-07-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable topical formulation comprising voriconazole
WO2010014834A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Sinexus, Inc. Methods and devices for crimping self-expanding devices
US20140336463A1 (en) * 2009-03-16 2014-11-13 Alan H. Shikani Rhinotopic therapy for the treatment of chronic rhinosinusitis biofilm disruption, treatment of mucosal granulation and sinus polyps
EP3103502A1 (en) * 2009-05-15 2016-12-14 Intersect ENT, Inc. Expandable devices and methods therefor
BRPI1011886B1 (pt) 2009-06-15 2022-05-03 Invekra, S.A.P.I De C.V Solução antimicrobiana de baixo ph
US8431539B2 (en) * 2009-09-17 2013-04-30 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of daptomycin
FI2504353T4 (fi) 2009-11-23 2023-11-30 Cubist Pharmaceuticals Llc Lipopeptidikoostumukset ja vastaavat menetelmät
US8916171B2 (en) 2010-04-27 2014-12-23 Topical Sinus Therapeutics, Inc. Topical delivery of viscous medications for the treatment of diseases associated with chronic sinusitis
DE102010048604A1 (de) 2010-10-15 2012-04-19 Automotive Lighting Reutlingen Gmbh Verfahren und elektrische Schaltung zum Betrieb einer Lichtquelle eines Kraftfahrzeugscheinwerfers mit Gleichstrom, sowie Lichtmodul eines Kraftfahrzeugscheinwerfers mit einer solchen Schaltung und Kraftfahrzeugscheinwerfers mit einem solchen Lichtmodul
BR112013027391A2 (pt) * 2011-05-03 2017-01-17 Chiesi Farmaceutic S P A formulação farmacêutica, frasco e kit
WO2013112865A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Diagnosis and treatment for respiratory tract diseases
US9744210B2 (en) * 2012-12-27 2017-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treatment of rhinosinusitis with P-glycoprotein inhibitors
US20140242040A1 (en) * 2013-02-23 2014-08-28 Stemnion, Inc. Methods for preventing and/or treating nasal polyps and rhinosinusitis
AU2014236729B2 (en) 2013-03-14 2018-11-22 Intersect Ent, Inc. Systems, devices, and method for treating a sinus condition
EP2988751B1 (en) * 2013-04-25 2019-02-20 Seachaid Pharmaceuticals, Inc. Oral cefepime compositions and uses thereof
US9078853B2 (en) 2013-06-18 2015-07-14 Cmpd Licensing, Llc Dry pharmaceutical compositions for topical delivery of oral medications, nasal delivery and to treat ear disorders
US9937189B2 (en) 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US9370483B2 (en) 2013-09-13 2016-06-21 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
EP3043773B1 (en) * 2013-09-13 2021-06-30 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine for nasal administration
US10016443B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
CN105792828A (zh) 2013-10-04 2016-07-20 格兰马克药品有限公司 使用莫米松和奥洛他定的组合治疗过敏性鼻炎
US10548907B2 (en) 2013-10-04 2020-02-04 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
IL251588B2 (en) * 2014-10-08 2024-09-01 Pacific Northwest Res Institute Methods and preparations for increasing the potency of antifungal agents
RU2564006C1 (ru) * 2014-12-03 2015-09-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России) Способ лечения больных риносинуситом
CN107427668B (zh) 2015-01-22 2021-09-03 因特尔赛克特耳鼻喉公司 药物涂覆的气囊
US9744192B2 (en) * 2015-03-16 2017-08-29 Lee A. Flippin Methods of treating chronic rhinosinusitis
JP7085485B2 (ja) 2016-01-15 2022-06-16 マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー 分泌型ｐ－糖タンパク質は、慢性鼻副鼻腔炎の非侵襲的バイオマーカーである
BR112018072177A2 (pt) * 2016-05-17 2019-02-12 Proponent Biotech Gmbh composição farmacêutica, recipiente, e, métodos para tratar e prevenir congestão nasal, infecções virais do trato respiratório e/ou inflamação da garganta
US20180071281A1 (en) * 2016-08-19 2018-03-15 Gerbe Labs Inc. Treating chronic rhinosinusitis
US10525025B2 (en) 2016-11-17 2020-01-07 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US11737975B2 (en) 2016-11-17 2023-08-29 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US10966946B2 (en) 2016-11-17 2021-04-06 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US9999604B2 (en) 2016-11-17 2018-06-19 Cmpd Licensing, Llc Compounded solutions of diclofenac and lidocaine and methods
US11986448B2 (en) 2016-11-17 2024-05-21 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
KR102581802B1 (ko) * 2016-11-21 2023-09-25 삼성전자주식회사 디스플레이장치, 시스템 및 기록매체
CA3076336A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Atopic Medical, LLC Compositions and methods for treating and ameliorating respiratory conditions and inflammation of mucosa

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989437A (en) 1955-06-08 1961-06-20 Upjohn Co Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions
US3091569A (en) 1960-08-26 1963-05-28 Mead Johnson & Co Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus
GB2107715B (en) 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
GB8432063D0 (en) 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
US4674319A (en) * 1985-03-20 1987-06-23 The Regents Of The University Of California Integrated circuit sensor
US4665610A (en) * 1985-04-22 1987-05-19 Stanford University Method of making a semiconductor transducer having multiple level diaphragm structure
EP0579260A1 (en) 1987-07-07 1994-01-19 Beecham Group Plc Use of a vasodilator for the treatment of pulmonary hypertension and/or right heart failure-related conditions
AU610175B2 (en) 1988-05-25 1991-05-16 Biogal Gyogyszergyar Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis
CA2010894A1 (en) 1989-02-28 1990-08-31 Isamu Horikoshi Method of forming a suspension and composition formed by said method
JPH03165833A (ja) 1989-02-28 1991-07-17 Isamu Horikoshi 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物
US4990462A (en) * 1989-04-12 1991-02-05 Advanced Micro Devices, Inc. Method for coplanar integration of semiconductor ic devices
SE9000207L (sv) 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
US5620931A (en) * 1990-08-17 1997-04-15 Analog Devices, Inc. Methods for fabricating monolithic device containing circuitry and suspended microstructure
US5417111A (en) * 1990-08-17 1995-05-23 Analog Devices, Inc. Monolithic chip containing integrated circuitry and suspended microstructure
HU213401B (en) 1990-09-10 1997-06-30 Schering Corp Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it
US5587735A (en) * 1991-07-24 1996-12-24 Hitachi, Ltd. Video telephone
US5174475A (en) 1991-03-26 1992-12-29 Glaxo Inc. Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions
JP3367113B2 (ja) * 1992-04-27 2003-01-14 株式会社デンソー 加速度センサ
US5461916A (en) * 1992-08-21 1995-10-31 Nippondenso Co., Ltd. Mechanical force sensing semiconductor device
US5491604A (en) * 1992-12-11 1996-02-13 The Regents Of The University Of California Q-controlled microresonators and tunable electronic filters using such resonators
US6199874B1 (en) * 1993-05-26 2001-03-13 Cornell Research Foundation Inc. Microelectromechanical accelerometer for automotive applications
US5616514A (en) * 1993-06-03 1997-04-01 Robert Bosch Gmbh Method of fabricating a micromechanical sensor
US5593688A (en) 1993-06-25 1997-01-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Liposomal targeting of ischemic tissue
JPH0753358A (ja) 1993-08-17 1995-02-28 Teijin Ltd 吸入剤
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
DE4419844B4 (de) * 1994-06-07 2009-11-19 Robert Bosch Gmbh Beschleunigungssensor
US5613611A (en) * 1994-07-29 1997-03-25 Analog Devices, Inc. Carrier for integrated circuit package
US5510156A (en) * 1994-08-23 1996-04-23 Analog Devices, Inc. Micromechanical structure with textured surface and method for making same
US5517123A (en) * 1994-08-26 1996-05-14 Analog Devices, Inc. High sensitivity integrated micromechanical electrostatic potential sensor
DE4442033C2 (de) * 1994-11-25 1997-12-18 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
US5640039A (en) * 1994-12-01 1997-06-17 Analog Devices, Inc. Conductive plane beneath suspended microstructure
US6113894A (en) 1995-01-23 2000-09-05 Smith; S. Gregory Ophthalmic compositions and process of using
DE19503236B4 (de) * 1995-02-02 2006-05-24 Robert Bosch Gmbh Sensor aus einem mehrschichtigen Substrat
FR2732467B1 (fr) * 1995-02-10 1999-09-17 Bosch Gmbh Robert Capteur d'acceleration et procede de fabrication d'un tel capteur
DE19509868A1 (de) * 1995-03-17 1996-09-19 Siemens Ag Mikromechanisches Halbleiterbauelement
IT1275955B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5504026A (en) * 1995-04-14 1996-04-02 Analog Devices, Inc. Methods for planarization and encapsulation of micromechanical devices in semiconductor processes
DE19526903B4 (de) * 1995-07-22 2005-03-10 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
DE19530007C2 (de) * 1995-08-16 1998-11-26 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
WO1997008950A1 (en) 1995-09-07 1997-03-13 Fuisz Technologies, Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
DE19539049A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Herstellung eines Coriolis-Drehratensensors
JPH09115999A (ja) * 1995-10-23 1997-05-02 Denso Corp 半導体集積回路装置
US5761957A (en) * 1996-02-08 1998-06-09 Denso Corporation Semiconductor pressure sensor that suppresses non-linear temperature characteristics
US5818227A (en) * 1996-02-22 1998-10-06 Analog Devices, Inc. Rotatable micromachined device for sensing magnetic fields
US5880369A (en) * 1996-03-15 1999-03-09 Analog Devices, Inc. Micromachined device with enhanced dimensional control
JP3423855B2 (ja) * 1996-04-26 2003-07-07 株式会社デンソー 電子部品搭載用構造体および電子部品の実装方法
DE19617666B4 (de) * 1996-05-03 2006-04-20 Robert Bosch Gmbh Mikromechanischer Drehratensensor
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5992233A (en) * 1996-05-31 1999-11-30 The Regents Of The University Of California Micromachined Z-axis vibratory rate gyroscope
US5958378A (en) 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
TW416953B (en) * 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
JP3584635B2 (ja) * 1996-10-04 2004-11-04 株式会社デンソー 半導体装置及びその製造方法
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
TW503113B (en) * 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
US6191007B1 (en) * 1997-04-28 2001-02-20 Denso Corporation Method for manufacturing a semiconductor substrate
US6388279B1 (en) * 1997-06-11 2002-05-14 Denso Corporation Semiconductor substrate manufacturing method, semiconductor pressure sensor and manufacturing method thereof
US6199430B1 (en) * 1997-06-17 2001-03-13 Denso Corporation Acceleration sensor with ring-shaped movable electrode
US6048774A (en) * 1997-06-26 2000-04-11 Denso Corporation Method of manufacturing dynamic amount semiconductor sensor
US5928207A (en) * 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
JP3555388B2 (ja) * 1997-06-30 2004-08-18 株式会社デンソー 半導体ヨーレートセンサ
AUPP653898A0 (en) * 1998-10-16 1998-11-05 Silverbrook Research Pty Ltd Micromechanical device and method (ij46F)
WO1999018971A1 (en) 1997-10-09 1999-04-22 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
JP2001520188A (ja) 1997-10-22 2001-10-30 ポニカウ，ジェンス 粘膜組織の炎症を治療および予防するための方法ならびに物質
JP3386349B2 (ja) 1997-10-30 2003-03-17 帝人株式会社 水性懸濁医薬品組成物
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
JP3900644B2 (ja) * 1998-01-16 2007-04-04 株式会社デンソー 半導体圧力センサの製造方法
US6065341A (en) * 1998-02-18 2000-05-23 Denso Corporation Semiconductor physical quantity sensor with stopper portion
DE19817311B4 (de) * 1998-04-18 2007-03-22 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für mikromechanisches Bauelement
US6423423B2 (en) 1998-05-06 2002-07-23 Calsonic Kansei Corporation Formed strip and roll forming
US6389899B1 (en) * 1998-06-09 2002-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University In-plane micromachined accelerometer and bridge circuit having same
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
JP3309808B2 (ja) * 1998-08-04 2002-07-29 株式会社デンソー 圧力検出装置
DE69924504T2 (de) 1998-08-26 2006-02-16 Teijin Ltd. Pulverförmige pernasale mittel
US6204085B1 (en) * 1998-09-15 2001-03-20 Texas Instruments Incorporated Reduced deformation of micromechanical devices through thermal stabilization
IT1303692B1 (it) 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US20040141925A1 (en) 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6534340B1 (en) * 1998-11-18 2003-03-18 Analog Devices, Inc. Cover cap for semiconductor wafer devices
JP4511739B2 (ja) * 1999-01-15 2010-07-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ カリフォルニア マイクロ電子機械システムを形成するための多結晶シリコンゲルマニウム膜
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
US6507044B1 (en) * 1999-03-25 2003-01-14 Advanced Micro Devices, Inc. Position-selective and material-selective silicon etching to form measurement structures for semiconductor fabrication
JP4389326B2 (ja) * 1999-05-06 2009-12-24 株式会社デンソー 圧力センサ
ATE291433T1 (de) 1999-06-03 2005-04-15 Johnson & Johnson Consumer Fr Extrakte von mutterkraut (tanacetum parthenium) gegen entzündliche erkrankungen
JP2001002589A (ja) 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
US20020061281A1 (en) 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AU6076200A (en) 1999-07-08 2001-01-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Exothermic bandage
US6230567B1 (en) * 1999-08-03 2001-05-15 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Low thermal strain flexure support for a micromechanical device
GB9918559D0 (en) 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Wellcome Kk Novel pharmaceutical formulation
CA2382216A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Xian Ming Zeng Method to produce powders for pulmonary or nasal administration
US6386032B1 (en) * 1999-08-26 2002-05-14 Analog Devices Imi, Inc. Micro-machined accelerometer with improved transfer characteristics
DE69938658D1 (de) * 1999-09-10 2008-06-19 St Microelectronics Srl Gegen mechanische Spannungen unempfindliche mikroelektromechanische Struktur
US6512255B2 (en) * 1999-09-17 2003-01-28 Denso Corporation Semiconductor pressure sensor device having sensor chip covered with protective member
GB9925934D0 (en) 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
US6524890B2 (en) * 1999-11-17 2003-02-25 Denso Corporation Method for manufacturing semiconductor device having element isolation structure
FI20002217A (fi) 1999-12-30 2001-07-01 Orion Yhtymae Oyj Inhalaatiopartikkelit
KR100327596B1 (ko) * 1999-12-31 2002-03-15 박종섭 Ｓｅｇ 공정을 이용한 반도체소자의 콘택 플러그 제조방법
US6352935B1 (en) * 2000-01-18 2002-03-05 Analog Devices, Inc. Method of forming a cover cap for semiconductor wafer devices
US6507082B2 (en) * 2000-02-22 2003-01-14 Texas Instruments Incorporated Flip-chip assembly of protected micromechanical devices
US6392144B1 (en) * 2000-03-01 2002-05-21 Sandia Corporation Micromechanical die attachment surcharge
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6373007B1 (en) * 2000-04-19 2002-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Series and shunt mems RF switch
JP2001326367A (ja) * 2000-05-12 2001-11-22 Denso Corp センサおよびその製造方法
US6396711B1 (en) * 2000-06-06 2002-05-28 Agere Systems Guardian Corp. Interconnecting micromechanical devices
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
GB0016040D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
EP2153819B1 (en) 2000-07-14 2012-09-05 Allergan, Inc. Use of a solubility enhancing component in an aqueous composition comprising brimonidine tartrate
US6508126B2 (en) * 2000-07-21 2003-01-21 Denso Corporation Dynamic quantity sensor having movable and fixed electrodes with high rigidity
US6521965B1 (en) * 2000-09-12 2003-02-18 Robert Bosch Gmbh Integrated pressure sensor
US6621137B1 (en) * 2000-10-12 2003-09-16 Intel Corporation MEMS device integrated chip package, and method of making same
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020090388A1 (en) 2000-12-01 2002-07-11 Humes H. David Intravascular drug delivery device and use therefor
US7022546B2 (en) * 2000-12-05 2006-04-04 Analog Devices, Inc. Method and device for protecting micro electromechanical systems structures during dicing of a wafer
DE10060890C2 (de) 2000-12-07 2003-04-03 Meta Motoren Energietech Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine
JP3964184B2 (ja) * 2000-12-28 2007-08-22 株式会社デンソー 積層型圧電アクチュエータ
US20020132803A1 (en) 2001-01-05 2002-09-19 Mahendra Dedhiya Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus
CA2441854A1 (en) 2001-02-05 2002-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug
US6555904B1 (en) * 2001-03-05 2003-04-29 Analog Devices, Inc. Electrically shielded glass lid for a packaged device
GB0105560D0 (en) 2001-03-07 2001-04-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
WO2002076402A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
US6531767B2 (en) * 2001-04-09 2003-03-11 Analog Devices Inc. Critically aligned optical MEMS dies for large packaged substrate arrays and method of manufacture
US6552404B1 (en) * 2001-04-17 2003-04-22 Analog Devices, Inc. Integratable transducer structure
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
AU2002355419A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
US6508561B1 (en) * 2001-10-17 2003-01-21 Analog Devices, Inc. Optical mirror coatings for high-temperature diffusion barriers and mirror shaping
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
KR20030045246A (ko) 2001-12-01 2003-06-11 엘지전자 주식회사 휴대용 단말기의 특정 기능 실행 방법 및 장치
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
ITMI20022674A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US7811606B2 (en) 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2614716C2 (ru) * 2011-03-21 2017-03-28 ДОС САНТОС Антонио Фармацевтическая композиция для применения назальным введением, содержащая кортикостероид и хинолон или фузидовую кислоту
EA033231B1 (ru) * 2017-02-17 2019-09-30 Государственное Учреждение "Республиканский Научно-Практический Центр Оториноларингологии" (Рнпц Оториноларингологии) Способ лечения хронического полипозного риносинусита у пациентов с аспириновой триадой

Also Published As

Publication number Publication date
US8663695B2 (en) 2014-03-04
JP4718445B2 (ja) 2011-07-06
AU2004229149A1 (en) 2004-10-28
EP1613282A1 (en) 2006-01-11
RU2005135333A (ru) 2006-03-20
HK1089676A1 (en) 2006-12-08
JP2006523631A (ja) 2006-10-19
KR101396262B1 (ko) 2014-05-19
US20080058296A1 (en) 2008-03-06
MXPA05011106A (es) 2005-12-12
US8912174B2 (en) 2014-12-16
EP1613282B1 (en) 2018-05-02
WO2004091576A1 (en) 2004-10-28
US20120237559A1 (en) 2012-09-20
BRPI0409348A (pt) 2006-04-25
PL377855A1 (pl) 2006-02-20
BRPI0409348B8 (pt) 2021-05-25
PL222059B1 (pl) 2016-06-30
US9180126B2 (en) 2015-11-10
CA2522294C (en) 2014-05-06
US20050180925A1 (en) 2005-08-18
KR20060003019A (ko) 2006-01-09
MX364708B (es) 2019-05-06
CA2522294A1 (en) 2004-10-28
US20060051300A1 (en) 2006-03-09
US8129364B2 (en) 2012-03-06
US20040209852A1 (en) 2004-10-21
BRPI0409348B1 (pt) 2019-04-24
US8309061B2 (en) 2012-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2410083C2 (ru) Композиции и способы лечения риносинусита
US7972626B2 (en) Fluticasone propionate nasal pharmaceutical formulations and methods of using same
US8158154B2 (en) Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
AU2004229149B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140925