JP3386349B2 - 水性懸濁医薬品組成物 - Google Patents
水性懸濁医薬品組成物Info
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された水性懸濁医薬品組成物に関する。更に詳しくは本
発明は物理的安定性が改良された球形の水難溶性薬物粒
子と懸濁化剤としての結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム(アビセルRC)を含んでなる水性懸濁医薬品に
関する。
際には該薬物を懸濁化剤で水中に懸濁した懸濁化剤(サ
スペンジョン)が通常使用される。該懸濁化剤としては
ゲルを形成して粘度を上昇させるものが通常使用され、
例えばヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース
エーテル類、カルボキシビニルポリマー・ポリビニルピ
ロリドンなどの合成高分子類、アルギン酸・ヒアルロン
酸などの天然高分子類、ベントナイトなどの粘土類、結
晶セルロース・カルメロースナトリウム(アビセルRC)
のような複合物などが挙げられる。水難溶性薬物は通常
微粒子に粉砕あるいは造粒された後上記の懸濁化剤によ
り水中に分散される。分散性を向上させるために補助剤
として界面活性剤も使用される。該界面活性剤としては
TWEEN80などのポリソルベート類や、ソルビタン
類の他、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。こ
のようにして調製された水難溶性薬物の水性懸濁物はそ
の目的に応じて経口剤、皮膚用外用剤、鼻腔用外用剤な
どとして使用されるが、必要に応じてその他の成分、例
えば緩衝剤、防腐剤、保存剤、着色剤、矯味・矯臭剤、
浸透圧調節剤が配合され最終的な製剤とされる。
濁化剤、界面活性剤の効果により水難溶性薬物が水中に
均一に分散された状態であるが、長期間の保存中あるい
は温度などの環境の急激な変化の際には水難溶性薬物が
沈降あるいは浮遊する不均一化・偏在化が避けられなか
った。そこで多くの改良が工夫され例えば結晶セルロー
ス・カルメロースナトリウム(アビセルRC)を懸濁化剤
として使用すると該不均一化がおこりにくい水性懸濁化
製剤を得られる事が公知である。(旭化成資料:アビセ
ルRC591NF<医薬品・化粧品への応用>、アビセ
ル時報1996No.14など)しかし、本発明者らは
該水性懸濁化製剤の経時変化をより詳細に検討した結
果、外観では懸濁状態に変化はないものの、水難溶性薬
物の濃度には偏在があることを知見した。すなわち、肉
眼で安定に均一状態にみえる懸濁物は懸濁化剤の結晶セ
ルロース・カルメロースナトリウム(アビセルRC)に由
来するものであり水難溶性薬物は実は分離・偏在を起こ
していることを発見した。通常肉眼で不均一化を認めた
時は製剤を手で振とうして均一化して使用すればよい
が、このように外見は均一であるが薬物は不均一の場合
は振とうせずに使用することとなり投与される薬物量の
均一性が保たれなくなる。従って、薬物濃度の偏在がな
い物理的に安定な水性懸濁化製剤、特に薬物濃度の偏在
がない物理的に安定な結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム(アビセルRC)で懸濁化された水性懸濁化製剤
が望まれている。
を解決するため鋭意研究した結果、水難溶性薬物の分離
・偏在が薬物粒子の形状に依存していることを発見し
た。すなわち、通常水性懸濁医薬品組成物を製造する際
には薬物は経済的理由から機械的粉砕工程を経て微細化
される。機械的粉砕工程により微細化された粒子の形状
は機械的に破砕されることから複数の面からなる多方面
体を形成する。本発明者らはこの面構造が水性懸濁化製
剤内において薬物粒子相互の接触を増加させ粒子同士の
会合、偏在をおこすと推定した。そこで、可能なかぎり
薬物粒子同士の接触面積を減少させる目的で粒子表面を
球状にすべく薬物を噴霧乾燥法で球形に加工したところ
水性懸濁化製剤内での薬物粒子粒子同士の会合、偏在が
著しく減少した水性懸濁化製剤を製造できることを知見
し本発明に到達したものである。
れた水性懸濁医薬品組成物を提供するものである。更に
詳しくは本発明は物理的安定性が改良された球形の水難
溶性薬物粒子と懸濁化剤としての結晶セルロース・カル
メロースナトリウム(アビセルRC)を含んでなる水性懸
濁医薬品を提供するものである。
ればよく、例えばコレカルシフェロール、エルゴカルシ
フェロール、1α―ヒドロキシコレカルシフェロール、
1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、1,2
4−ジヒドロキシコレカルシフェロール、25−ヒドロ
キシコレカルシフェロールなどのビタミンD3類、アル
プロスタジル、ジノプロストン、クリンプロストなどの
プロスタグランジン類、テストステロン、ドロスタノロ
ン、ホスフェストロール、エストラジオール、エストリ
オール、プロゲステロンなどの性ホルモン類、ベクロメ
タゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルニソリド、フルチカゾンジプロピオネート、デ
キサメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、ハロプ
レドン、ベタメタゾン、プレドニゾロンなどの副腎皮質
ホルモン類などが挙げられる。
水性懸濁液剤の1回使用分に有効量が含有されるように
配合される。薬物の活性によって配合量は異なるが、例
えば通常それぞれの薬物が注射投与に用いられている量
の同量から20倍量、より好ましくは同量から10倍量
である。より具体的には約0.01%w/w〜約1%w
/wが好ましく、特に好ましくは約0.05%w/w〜
約0.5%w/wである。
トリウム(アビセルRC)は、表面がカルメロースナト
リウムで被覆された結晶セルロースであり旭化成(株)
よりアビセルRCシリーズとして販売されている。これ
らのものとしてアビセルRC−591、RC−591N
F、CL−611があげられるが、中でもRC−59
1、RC−591NFが望ましい。尚、「アビセル」
は、登録商標である。
ースナトリウム(アビセルRC)の濃度は、約0.05%
w/w〜約5%w/wであり、特に好ましくは0.1%
w/w〜3%w/wである。
アセルベーション法、超臨界法などで製造することがで
きる。これらの中でも経済的理由あるいは後処理の容易
さから噴霧乾燥法が好適である。
〜10μmの範囲にあることが好ましく、中でも100
μm〜5μmの範囲にあることが、より容易に均一な懸
濁剤を調製しうるので特に好ましい。
よって他の成分を添加することができる。それらの成分
とその代表的な例を挙げると、リン酸およびその塩等な
どの緩衝剤、赤色2号等の着色剤、アスコルビン酸等の
保存剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、メ
ントール等の矯臭剤、塩化ナトリウムなどの浸透圧調節
剤である。
のようにして製造される。すなわち、エタノールやメタ
ノールなどの薬学的にその使用が許容されている有機溶
媒もしくはその有機溶媒と薬学的に使用の許容されてい
る水性溶媒との混合溶媒に薬物を溶解させ、噴霧乾燥機
により、該薬物を球形に造粒する。この球状に造粒され
た薬物を、予めホモミキサー、プロペラミキサー、ピス
トン型ホモジナイザーなどにより調製された0.05%
w/w〜5%w/wの結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム懸濁液に、そのまま、もしくは薬学的に使用の
許容されている水性溶媒に懸濁させた状態、もしくはT
WEEN80などの界面活性剤溶液に溶解・懸濁させた
状態で添加し、ホモミキサー、プロペラミキサー、ピス
トン型ホモジナイザーなどで十分攪拌することにより、
本発明の水性懸濁医薬品組成物が調製される。
も、物理的安定性が改良された水性懸濁医薬品組成物が
提供される。このような本発明の水性懸濁医薬品組成物
により、従来は予め振ることにより均一にしてから使用
するという手間が懸濁製剤にはあったが、振る必要なく
簡便に製剤を使用することができる。これは、患者の服
薬コンプライアンスの向上に通じることが期待できる。
また、従来、安定性を保持するのに使用していた界面活
性剤の削減、懸濁化剤の使用量の低減化なども可能とな
り、医薬品以外の組成物減少によるコストの削減、副作
用の低下などの効果も同時に期待される。従って、本発
明は、経鼻投与による薬物療法にとって、治療効果上の
みならず経済的効果上も極めて高い意義があるといえよ
う。
述するが、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。
ールを1000mLのエタノール溶液に溶解させ、噴霧
乾燥機により、球状でかつその粒子径が0.1〜2μm
にあるコレカルシフェロール粉末を調製した。この粉末
を、その濃度が0.1%w/wとなるように、予めホモ
ミキサーにより調製した1%w/wの結晶セルロース・
カルメロースナトリウム(アビセルRC591)懸濁液
に添加し、ホモミキサーによりコレカルシフェロール懸
濁剤を調製した。
プロピオネートを1000mLの75%エタノール溶液
に溶解させ、噴霧乾燥機により、球状でかつその粒子径
が0.1〜3μmにあるベクロメタゾンジプロピオネー
ト粉末を調製した。この粉末を、その濃度が0.05%
w/wとなるように、予めホモミキサーにより調製した
1%w/wの結晶セルロース・カルメロースナトリウム
(アビセルRC591)懸濁液に添加し、ホモミキサー
によりベクロメタゾンジプロピオネート懸濁剤を調製し
た。
を5000mLの50%エタノール溶液に溶解させ、噴
霧乾燥機により、球状でかつその粒子径が0.1〜3μ
mにあるテストステロン粉末を調製した。この粉末を、
その濃度が0.1%w/wとなるように、予めホモミキ
サーにより調製した0.5%w/wの結晶セルロース・
カルメロースナトリウム(アビセルCL611)懸濁液
に添加し、ホモミキサーによりベクロメタゾンジプロピ
オネート懸濁剤を調製した。
ジプロピオネートを5000mLの50%エタノール溶
液に溶解させ、噴霧乾燥機により、球状でかつその粒子
径が0.1〜3μmにあるベクロメタゾンジプロピオネ
ート粉末を調製した。この粉末を、その濃度が0.05
%w/wとなるように、予めホモミキサーにより調製し
た2.0%w/wの結晶セルロース・カルメロースナト
リウム(アビセルCL611)懸濁液に添加し、ホモミ
キサーによりベクロメタゾンジプロピオネート懸濁剤を
調製した。
定性を評価するために、以下の方法により製剤中の薬物
の均一性を評価した。すなわち、実施例1ー4により調
製された懸濁剤を10mLのガラス製メスシリンダーに
とり、室温放置1ヶ月後、6ヶ月後においてメスシリン
ダーの各メモリ位置(上層:7.5mL、中層:5.0
mL、下層:2.5mL)まで、先細ガラスピペットを
挿入し、約100μLサンプリングし、各サンプルの薬
物濃度を評価した。また、対照例として、以下の製剤を
調製し、実施例同様の評価を行った。結果を表1に示し
た。
販のベクロメタゾンジプロピオネートの粉末で、その粒
子径が0.1〜3μmにあるものを、予めホモミキサー
により調製した1%w/wの結晶セルロース・カルメロ
ースナトリウム(アビセルRC591)懸濁液に添加
し、ホモミキサーによりベクロメタゾンジプロピオネー
ト懸濁剤を調製した。
をジェットミルにより粉砕し、その粒子径が0.1〜3
μmにあるものを、予めホモミキサーにより調製した1
%w/wの結晶セルロース・カルメロースナトリウム
(アビセルRC591)懸濁液に添加し、ホモミキサー
によりベクロメタゾンジプロピオネート懸濁剤を調製し
た。なお、この場合の粉砕されたテストステロン粒子を
顕微鏡下で観察したが、ほとんどが、いびつな直方体状
であり球状には整形されれていなかった。
ジプロピオネートを5000mLの50%エタノール溶
液に溶解させ、噴霧乾燥機により、球状でかつその粒子
径が15〜150μmにあるベクロメタゾンジプロピオ
ネート粉末を調製した。この粉末を、その濃度が0.0
5%w/wとなるように、予めホモミキサーにより調製
した2.0%w/wの結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム(アビセルCL611)懸濁液に添加し、ホモ
ミキサーによりベクロメタゾンジプロピオネート懸濁剤
を調製した。
75%エタノール溶液に溶解させ、噴霧乾燥機により、
球状でかつその粒子径が15〜150μmにあるコレカ
ルシフェロール粉末を調製した。この粉末を、その濃度
が0.1%w/wとなるように、予めホモミキサーによ
り調製した1.0%w/wの結晶セルロース・カルメロ
ースナトリウム(アビセルRC591)懸濁液に添加
し、ホモミキサーによりコレカルシフェロール懸濁剤を
調製した。
による組成物は、室温下に6ヶ月間放置しても均一性、
すなわち物理的安定性が確認されたのに対し、対照例で
は、各層の濃度が顕著に減少し、薬物が沈降してしまっ
ていることが確認された。また、これらの試験例全てに
おいて、外観は白濁した懸濁液であり、実施例、対照例
間に顕著な相違は認められなかった。
Claims (7)
- 【請求項1】 有効量の薬物、懸濁化剤として0.05%−5
%w/wの結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含ん
でなる水性懸濁医薬品組成物であって、薬物粒子の形状
が球形であり、かつ該薬物粒子の大きさが10nm〜1
0μmであることを特徴とする物理的安定性が改良され
た水性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項2】 薬物が水難溶性薬物である請求の範囲第
1項記載の水性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項3】 水難溶性薬物がコレカルシフェロール、
エルゴカルシフェロール、1α―ヒドロキシコレカルシ
フェロール、1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール、1,24−ジヒドロキシコレカルシフェロール、
25−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミン
D3類、アルプロスタジル、ジノプロストン、クリンプ
ロストなどのプロスタグランジン類、テストステロン、
ドロスタノロン、ホスフェストロール、エストラジオー
ル、エストリオール、プロゲステロンなどの性ホルモン
類、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロ
ンアセトニド、フルニソリド、フルチカゾンジプロピオ
ネート、デキサメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾ
ン、ハロプレドン、ベタメタゾン、プレドニゾロンなど
の副腎皮質ホルモン類である請求の範囲第2項記載の水
性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項4】結晶セルロース・カルメロースナトリウム
がアビセル(登録商標)RC591、アビセル(登録商
標)RC591NFかアビセル(登録商標)CL611
である請求の範囲第1項記載の水性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項5】 球形の薬物粒子が噴霧乾燥法で製造され
る請求の範囲第1項記載の水性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項6】 鼻腔内投与用製剤に用いられる請求の範
囲第1項記載の水性懸濁医薬品組成物。 - 【請求項7】 経口投与用製剤に用いられる請求の範囲
第1項記載の水性懸濁医薬品組成物。
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- 1997-10-30 JP JP29848697A patent/JP3386349B2/ja not_active Expired - Fee Related
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