KR100611025B1 - 분말상 경비 조성물 - Google Patents

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Abstract

약물 및 콜로이드성 셀룰로즈를 함유하는 분말상 경비 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 약물 흡수성이 탁월하다.
경비 조성물, 콜로이드, 흡수율, 최고 혈중 농도, 비점막

Description

분말상 경비 조성물{Powdery pernasal compositions}
본 발명은 비점막에 의한 약물의 흡수를 개선시킨 분말상 경비 투여용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈를 사용함으로써 간편하게 조제할 수 있고, 높은 최고 혈중 농도를 수득할 수 있는 분말상 경비 투여 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 스테로이드 소염제와 같은 비펩티드·비단백질성 약물(nonpeptidyl and nonproteinaceous drug)에 있어서, (1) 표적 작용 부위로서 비점막 국소도 대상이 될 수 있고, (2) 속효성이 요망되고, (3) 일부 약물이 경구투여에 의해 흡수율이 낮아지는 등의 이유로, 경비 투여제의 개발이 요망되고 있다.
예를 들어, 다수의 펩티드·단백질성 약물(peptidyl and proteinaceous drug)은 경구 투여되어도 위장관내의 단백질 분해 효소에 의해 분해되는 등의 이유로 용이하게 체내 흡수될 수 없다. 따라서, 이러한 약물을 질환 치료에 사용하기 위해서는, 대부분의 경우에 주사에 의해 투여하여야 한다. 하지만, 주사는 고통, 통원의 필요성 등에 의해 환자에게 상당한 부담을 준다. 따라서, 경비 투여제와 같이 주사를 대체할 수 있는 비침습적 투여 방법의 개발이 요망되고 있다.
경비 투여는 약물을 비점막을 통해서 혈액으로 이송시키는 투여 방법이다. 이러한 경비 투여는 경피투여, 경안투여, 직장투여, 경폐투여 등에서와 유사한 비주사형의 투여방법으로서 집중적으로 연구되고 있다. 비주사형의 투여 방법 중에서, 경비 투여는 용이하게 적용될 수 있다. 또한, 비점막은 피부, 안점막, 직장점막 등에 비해 혈관계가 잘 발달되어 있기 때문에, 비주사형의 투여 방법 중에서 경비 투여가 약물의 흡수성에서 우수하다고 간주된다. 그래서, 일부의 약물에 대해서는 경비 투여의 약제학적 제제로서 실용화되고 있는 것도 있다. 또한, 경구투여에 비해 혈중으로 약물이 빠르게 이동하기 때문에, 경비 투여에 의해 주사 투여에 상응하는 즉효성을 기대할 수 있다. 하지만, 비점막에 의한 약물의 흡수성은 지용성 및 분자량 등의 약물의 물리적 성질에 의존한다. 일반적으로, 수용성이 높은 약물, 지용성이 높은 약물 및 고분량의 펩티드·단백질성 약물은 흡수성이 낮다고 지적되고 있다. 따라서, 비점막에 의한 이러한 약물의 흡수성을 향상시키기 위한 여러 가지 제안이 있었다.
예를 들어, 스즈키(Suzuki) 등은 셀룰로즈 에스테르 및 약물을 포함하는 비강용 지속-방출형 제제에 대해서 보고하고 있다[일본 특허공보 제(소)60-34925호)].
상기 특허공보의 비강용 지속-방출형 제제는 비점막에 점착시켜 장시간 서서히 약물을 방출하는 것을 목적으로 하여서, 비점막에 의해 약물을 흡수시켜 이의 유효량을 지속적으로 방출시키는 것을 가능하게 한다. 하지만, 상기 특허공보의 비강용 지속-방출형 제제는 약물의 느린 방출에 초점을 맞추고 있기 때문에, 상기 제제는 약물의 흡수를 촉진시키는 기능을 충분히 발휘하지 못한다고 간주된다. 게다가, 바람직한 약물로서 예시되는 것은 스테로이드 소염제, 진통소염제, 항히스타민제 및 항알레르기 작용을 갖는 약물, 즉, 전신 혈액 순환으로 흡수성이라기 보다는, 국소적 약물 농도의 유지가 중요한 약물이다.
따라서, 상기 특허공보의 비강용 지속-방출형 제제는 수용성이 높은 약물, 지용성이 높은 약물 및 고분자량의 펩티드·단백질성 약물에 있어서, 비강에 의한 고흡수율을 기대하기 어렵다. 따라서, 이러한 약물을 치료 효과 및 치료 효율의 관점으로부터 유효하게 이용할 수 있는 비점막 투여용 조성물의 개발이 요망되고 있다.
놀테(Nolte) 등[참고: Hormone Metabolic Research Vol. 22, 170-174, 1991]과 브루스(Bruice) 등[참고: Diabetic Medicine Vol. 8, 366-370, 1991]은 글리콜산나트륨 또는 타우로후시딘산나트륨과 같은 흡수 촉진제를 함유시킨 경비 투여용 인슐린 제제에 대해 보고하고 있다. 하지만, 이러한 흡수 촉진제는 비점막에의 자극성이 문제가 되어서, 실용화에 이르지 못했다.
콜로이드성 셀룰로즈의 구성 성분인 결정성 셀룰로즈와 증점제를 배합시키는 것이 경비 투여에 유효하다는 것이 일본 특허공보 제(소)62-42888호 및 제WO 97/31626호 명세서에 이미 기재되어 있다.
스즈키 등은 폴리펩티드와 수분 흡수성이고 낮은 수용성 기제를 포함하는, 비점막에 의한 흡수성이 우수한 분말상 경비 투여 조성물에 대해 보고하고 있다[참고: 일본 특허공보 제(소)62-42888호)]. 또한, 이들은 이러한 조성물이 흡수 촉진제를 사용하지 않고도, 폴리펩티드류를 경비 흡수시킬 수 있다는 것을 보고하고 있다.
하지만, 상기 특허 공보의 조성물에서도, 폴리펩티드류의 경비 흡수율(경비 투여후의 시간에 따른 혈중 농도의 곡선하 면적(AUC))은 아직 주사투여후의 그것의 10 내지 20%를 넘지 못하고 있다. 예를 들어, 상기 특허공보의 실시예 4에 의하면, 토끼에의 인슐린 10단위 투여 후의 최고 혈중 농도는 200μU/ml 이하, 또는 동일 단위 주사 투여의 약 20%이고, 또한 이러한 AUC로부터 결정되는 흡수율은 10% 이하로 측정된다.
상기 특허공보는 추가로, 수분흡수성이고 수용성 기제, 및 수분흡수성이고 낮은 수용성 기제의 중량을 기준으로 하여 수분흡수성이고 낮은 수용성 기제를 0.1 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 50중량%의 비율로 병용하는 것에 대해 기재하고 있다. 하지만, 이와 같은 병용의 목적 및 효과로서는, 수분흡수성이고 낮은 수용성 기제 단독의 사용에 비해 서방성 효과(서방성 및 지속성)를 나타냄에 대해서 기재만 하고 있다. 게다가, 상기 특허공보는 폴리펩티드류에 대체해서 비펩티드·비단백질성 약물을 사용하는 것에 대해서는 전혀 기재하고 있지 않다.
제WO 97/31626호 명세서에는, 결정성 셀룰로즈를 포함하는 다수의 수분-흡수성이고 저 수용성인 기재 및 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하는 다수의 수분-흡수성이고 수용성인 기재를 배합시킴으로써, 여러가지 약물, 즉 펩티드·단백질성 약물 및 비펩티드·비단백질성 약물에 대해서, 우수한 최고 혈중 농도를 나타내는 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있음을 기재하고 있다.
그러나, 상기 경우에, 성분의 배합이 콜로이드성 셀룰로즈와 같고, 구축 성분들이 동일하지만, 상기 2개의 특허 공보에 기재되어 있는 것과 같이 단지 혼합된 상기 성분들은 본 발명의 필수 성분인 콜로이드성 셀룰로즈와는 상이하므로, 이러한 특허 공보는 본 발명에 대해 언급하고 있지 않다. 예를 들어, 콜로이드성 셀룰로즈의 특징의 하나로 수성 매체중에서 잘 분산되어 안정한 현탁액을 형성하는 것을 예시할 수 있지만, 상기 효과는 아사히 케미칼사제의 Avicel 팜플렛중에도 기재되어 있는 바와 같이 결정성 셀룰로즈와 증점제와의 단순 혼합물과는 상이하고 현격히 우수하다는 것은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 따라서, 상기 특허 공보 중의 기재물이 본 발명에 관한 제안을 하고 있다고 생각되지 않는다.
펩티드·단백질성 약물은 일반적으로 고가이다. 또한, 흡수율이 낮고 혈중 농도의 변화가 커서 기대하는 치료 효과가 수득되지 않는 경우가 많을 수 있다. 따라서, 보다 흡수율이 높은 펩티드·단백질성 약물의 경비 투여용 조성물의 제공이 요망되고 있다. 또한, 안전하고 보다 흡수율이 높은 경비 투여용 조성물의 제공이 요망되고 있다. 게다가, 보다 높은 최고 혈중 농도를 제공할 수 있는 경비 투여용 조성물의 제공이 요구되고 있다. 이것은 비펩티드·비단백질성 약물에서도 마찬가지이다.
상기한 바와 같이, 약물의 경비 투여는 투여 방법으로서 여러가지 잇점을 갖지만, 흡수성, 최고 혈중 농도 등의 점에서 또한 개선의 여지가 있다. 따라서, 본발명의 목적은 약물의 흡수성에서 우수한 경비 투여용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적은 또한 우수한 흡수성, 특히 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내는 경비 투여용 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 추가적 목적은 수용성이 높은 약물, 지용성이 높은 약물 및 고분자량을 갖는 펩티드·단백질성 약물에 대해서도 이의 흡수성이 우수한, 특히 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내는 경비 투여용 조성물을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 수용성이 높은 약물, 지용성이 높은 약물 및 고분자량을 갖는 비펩티드·비단백질성 약물과 같은 원래 탁월한 경비 흡수성을 나타내는 약물에 대해서도 이의 흡수성이 보다 우수한, 특히 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내는 경비 투여용 조성물을 제공하는 것에 있다.
게다가, 본 발명의 목적은 이러한 경비 투여용 조성물에 있어서, 안전한 경비 투여 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의검토한 결과, 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈를 사용함으로써, 경비 흡수성이 낮았던 약물 및 비펩티드·비단백질성 약물에 대해서도, 이의 흡수성이 우수한 신규한 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있고, 특히 현저하게 높은 최고 혈중 농도가 수득될 수 있는 신규한 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있음을 발견하여서, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈를 포함하는 분말상 경비 조성물을 제공하는 것이다.
발명을 수행하기 위한 실시양태
본 발명의 약물의 바람직한 예는 비펩티드·비단백질성 약물 및 펩티드·단백질성 약물을 포함한다.
비펩티드·비단백질성 약물로서는, 광범위한 비펩티드·비단백질성 약물이 이용가능하다. 이의 구체적인 예로서는 스테로이드 소염제 또는 비스테로이드 소염제, 진통소염제, 진정제, 항우울제, 진해거담제, 항히스타민제, 항알레르기제, 제토제, 최면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제, 항암제, 항부정맥제, 혈압강하제, 불안 해소제, 향정신제, 항궤양제, 강심제, 진통제, 기관지확장제, 항비만제, 혈소판 응집 억제제, 항당뇨병제, 근육이완제, 편두통제 및 항류마티스제 등을 포함한다. 비펩티드·비단백질성 약물로서는, 상기한 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 이들 중에서, 바람직한 예로 제토제, 최면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제, 편두통제 및 진통제 등을 포함한다.
더욱 상세하게 비펩티드·비단백질성 약물의 예로는 하이드로코티존, 프레드니솔론, 트리암신놀론, 덱사메타존, 베타메타존, 베클로메타존, 플루티카존, 모메타존, 플루오코틴, 부데소나이드, 살부타몰 및 살메테롤과 같은 스테로이드 소염제 또는 비스테로이드계 소염제; 아세트아미노펜, 펜아세틴, 아스피린, 아미노피린, 설피린, 페닐부타존, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 이부프로펜, 알클로페낙, 디클로페낙 및 인도메타신과 같은 진통소염제; 스코폴아민과 같은 진정제; 이미프라민과 같은 항우울제; 크로모글리크산 나트륨, 인산코데인 및 염산이소프로테레놀과 같은 진해거담제; 디펜하이드라민, 트리프롤리딘, 이소티펜딜 및 클로르페니라민과 같은 항히스타민제; 암렉사녹스, 아젤라스틴, 오자그렐, 트라닐라스트 및 케토티펜과 같은 항알레르기제; 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드, 시사프라이드 및 돔페리돈과 같은 제토제; 브로티졸람 및 멜라토닌과 같은 최면제; 시아노코발아민 및 메코발아민과 같은 비타민제; 에스트라디올, 에스트리톨, 프로게스테론 및 테스토스테론과 같은 성스테로이드 호르몬제; 타목시펜 및 테가푸르와 같은 항암제; 프로프라놀롤 및 아테놀롤과 같은 항류마티스제; 니카디핀과 같은 혈압강하제; 디아제팜과 같은 불안 해소제; 니트라제팜과 같은 향정신제; 시메티딘 및 라니티딘과 같은 항궤양제; 도파민과 같은 강심제; 모르핀 및 부프레노르핀과 같은 진통제; 옥시트로피움 및 오자그렐과 같은 기관지확장제; 마진돌과 같은 항비만제; 베라프로스트 및 카바사이클린과 같은 혈소판 응집 억제제; 아카보스 및 소르비톨과 같은 항당뇨병제; 피나베륨 및 이나페리손과 같은 근육이완제; 에르고타민, 이미그란 및 알니디탄과 같은 편두통제; 아크타리트 및 플라토닌과 같은 항류마티스제를 포함한다.
본 발명의 펩티드·단백질성 약물로서는, 이의 분자량이 30,000 이내인 것이 바람직하다. 분자량 30,000 이내의 펩티드·단백질성 약물로서는, 예를 들어, 황체형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 바소프레신류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신피질 자극 호르몬 유도체류, 브라디키닌 유도체류, 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬-방출 호르몬류, 황체형성 호르몬류, 인슐린계 성장 호르몬, 칼시토닌 유전자-연관 펩티드, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체류, 인터페론류, 인터로이킨류, 에리트로포이에틴류, 과립구 콜로니 자극 인자, 매크로파지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류 등을 들 수 있다. 본 발명의 펩티드·단백질성 약물로서는, 이러한 구체적인 예로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라서, 약물의 입자 직경은 150μm 미만인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 직경이 50μm 미만인 것을 사용하면 이의 효과가 추가로 강화된다. 하지만, 너무 미세하게 미분된 약물에서는 강화된 흡수 촉진 효과를 나타내지 못하고, 비산성(scattering) 등의 이유로 약제학적 취급이 어려워지는 문제가 발생하므로, 보다 바람직한 약물의 입자 직경은 0.5μm 이상 10μm 미만이다.
또한, 약물의 입자 직경을 10μm로 하는 방법으로서는, 유발 등에 의한 가압형의 분쇄, 원심분리기 등에 의한 회전 충격형의 분쇄 및 분사 건조기와 동결건조기에 의한 재결정화 등을 들 수 있다.
본 발명의 콜로이드성 셀룰로즈는, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 크산탄검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 아크릴산 전분 등의 1종 이상의 증점성 중합체와 결정성 셀룰로즈를 분사 건조시켜 수득된 콜로이드성 셀룰로즈이다. 이들 중에서 결정성 셀룰로즈와, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 크산탄검을 포함하는 콜로이드성 셀룰로즈는, 아사히 케미칼 인더스트리사제의 Avicel RC-581, Avicel RC-591, Avicel CL-611 및 Avicel RC-N81 등으로서 시판되고 있고, 약제학적 제제 중에 이미 실용화되었기 때문에 바람직하다.
Avicel RC-581 및 Avicel RC-591은 각각 결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(CMCNa)가 89/11의 혼합 중량비로, Avicel CL-611은 결정성 셀룰로즈 및 CMCNa가 85/15의 혼합 중량비로 이루어져 있다(여기서, 상기는 아사히 케미칼 인더스트리사제 상품의 상표명이다). 유사하게, Avicel RC-N81은 결정성 셀룰로즈 및 천연 폴리사카라이드의 특정 혼합물이고, 아사히 케미칼 인더스트리사제의 상품의 상표명이다. 이들은 상기한 바와 같은 생산 방법에 의해 제조된 콜로이드성 셀룰로즈이고, 셀룰로즈 및 CMCNa의 물리적 혼합물과는 상이한 구별된 특성을 갖는다. 예를 들어, 아사히 케미칼 인더스트리사의 기술 서류에 의하면, 콜로이드성 셀룰로즈는 (1) 탁월한 현탁액 안정성을 갖고, (2) 탁월한 에멀젼 안정성을 갖으며, (3) 이의 분산 용액은 요변성(thixotropy)을 나타내는 등의 특징을 갖는다. 이러한 특징은 결정성 셀룰로즈 그 자체 또는 셀룰로즈 및 CMCNa의 물리적 혼합물의 그것과는 분명히 상이하다는 것이 당업자에게 자명하다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 콜로이드성 셀룰로즈와 약물을 기계적으로 혼합하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 기계적 혼합이란 고속 혼합기와 같은 용기 고정형의 혼합기 또는 V-형 혼합기와 같은 회전형 혼합기에 의한 혼합하는 것을 지칭한다. 특히, 용기 고정형에 의한 혼합이 본 발명의 효과를 현저히 증가시키므로 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용기 고정형의 혼합기로서는, 만능혼합기, 리본 혼합기, 자동 절구, 볼밀 및 기타 혼합기, 예를 들어 고속 혼합기, 파워풀 자동 혼합기 등뿐 아니라, 절구에 의한 수동 가압 혼합도 포함한다. 용기 회전형 혼합기로서는 V-형 혼합기, 교차 회전 혼합기, 이중-원추형 혼합기 등이다.
본 발명에서 사용되는 약물의 양은 유효 치료량이고, 투여되는 약물, 치료되는 질환의 종류 및 정도, 환자의 연령 또는 체중 등에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 상기 양은 주사투여에 사용되는 양의 동량으로부터 20배, 및 보다 바람직하게는 동량으로부터 10배이다.
비강에 적용될 수 있는 분말의 양이 제한되고, 치료 필요량에 의존하므로, 콜로이드성 셀룰로즈의 양은 일반적으로 한정되지는 않지만, 약물 1중량부에 대해 동량 이상이 바람직하고, 특히 바람직하게는 약물 1중량부에 대해 5중량부 이상, 및 더더욱 바람직하게는 10중량부 이상이다.
본 발명의 조성물에는, 약제학적 제제로서의 물성, 외관 또는 냄새 등을 개선하기 위해, 필요한 경우에 공지의 윤활제, 결합제, 희석제, 착색제, 보존제, 방부제, 교정제 등을 첨가할 수 있다. 윤활제로서는, 예를 들어, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 왁스 등을; 결합제로서는, 전분, 덱스트린 등을; 희석제로서는 전분, 락타아제 등을; 착색제로서는 레드 No.2 등을; 보존제로서는 아스코브산 등을; 방부제로서는 파라옥시벤조산 에스테르 등을; 교정제로서는 멘톨 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 제제로서 투여될 수 있기 위해서 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이와 같은 투여 형태의 예로는, 본 발명은 각각의 투여 단위에 충전된 캡슐제가 있고, 이것을 적합한 투여기에 의해 비강내에 분무한다. 투여 단위량의 또는 복수 투여 단위량의 본 발명의 조성물을, 적합한 용기에 수납하고, 투여기작시에 단위량의 본 발명의 조성물을 1회 투여 또는 분할 투여할 수도 있다.
그러므로, 본 발명에 따라서, 수용성이 높은 약물, 지용성이 높은 약물 및 고분자량을 갖는 펩티드·단백질성 약물에 대해서도, 비강에 의한 흡수성에서 우수하고, 최고 혈중 농도가 종래의 경비 투여 조성물보다 현저하게 증가된, 분말상 경비 투여 조성물이 제공된다.
이와 같은 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물에 의해, 고가의 펩티드·단백질성 약물뿐 아니라 비펩티드·비단백질성 약물에 대해서도, 종래와 같은 사용량으로도, 보다 현저하게 높은 최고 혈중 농도가 수득될 수 있게 된다. 따라서, 약물의 사용량을 감소시킬 수 있다. 추가로, 혈중 농도의 변화를 최소화함으로써, 요망하는 치료 효과를 안정하게 수득할 수 있다.
게다가, 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물은 종래의 분말상 경비 투여 조성물과 유사하게 약물의 흡수성(혈중 농도의 지속성)에서도 우수하고, 자극성이 있는 흡수 촉진제 등을 특별히 사용할 필요가 없어서 안전하고, 요망하는 치료 효과를 안정하게 수득할 수 있다고 예상된다.
따라서, 본 발명은 비주사형 약물의 투여에 의한 약물 요법을 위해서도 상당히 높은 의의가 있다고 여겨진다.
본 발명은 구체적 실시예를 참고하여 상세히 설명될 것이다. 이것은 본 발명을 어떠한 식으로든 이 실시예에 의해 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8
표 1에 따라서, 각종 약물과 콜로이드성 셀룰로즈(Avicel RC-591)를 절구에서 혼합시킴으로써 본 발명의 조성물을 제조하였다.
각각의 조성물
약물 약물량 콜로이드성 셀룰로즈 콜로이드성 셀룰로즈량
실시예 1 부프레노르핀 하이드로클로라이드 40 Avicel RC-591 2000
실시예 2 주석산에르고타민 100 Avicel RC-591 2000
실시예 3 프로피온산베클로메타존 5 Avicel RC-591 2000
실시예 4 에스트라디올 20 Avicel RC-591 2000
실시예 5 아세트산류프롤라이드 10 Avicel RC-591 2000
실시예 6 새몬칼시토닌 2 Avicel RC-591 2000
실시예 7 카복시플루오레세인 10 Avicel RC-591 1000
실시예 8 FITC-덱스트란 (MW=400) 20 Avicel RC-591 1000
비교 실시예 1 내지 8
분말상 조성물(각각 실시예 1 내지 8에 상응하여 비교 실시예 1-1 내지 8-1로 표시된다)을 실시예 1 내지 8에 사용된 각각의 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈 대신에 결정성 셀룰로즈로부터 제조하고, 용액 또는 분산액(각각 실시예 1 내지 8에 상응하여 비교 실시예 1-2 내지 8-2로 표시된다)을 실시예 1 내지 8에서 사용된 각각의 약물을 물 중에 용해시키거나 분산시켜서 제조하였다. 추가로, 분말상 조성물(각각 실시예 1, 5 및 6에 상응하여 비교 실시예 1-3, 5-3 및 6-3으로 표시된다)을 실시예 1, 5 및 6에서 사용된 각각의 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈 대신에 결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(CMCNa)를 포함하는 물리적 혼합물로부터 제조하였다.
상기 제제를 백색 재래종 숫토끼(체중 2.5 내지 3.0kg)의 비강내에 분말 투여기(테이진사제 퍼블라이저)를 사용하여 조성물의 양이 8mg/kg이 되도록 투여하였다. 특정 시간 후에, 귀 정맥으로부터 채혈하고, 그 혈중 농도를 HPLC법 또는 RIA법을 사용하여 측정하였다.
결과를 표 2에 기재한다.
각각의 조성물 투여 후의 약물 혈중 농도의 시간 변화
약물 기제 제형 15분 30분 60분 90분 단위
실시예1 BN MCC+CMCNa 분말 6.4 5.0 3.2 1.8 ng/ml
비교실시예1-1 BN MCC 분말 2.9 3.2 1.7 0.5 ng/ml
비교실시예1-2 BN - 액체 0.5 1.0 0.4 0.2 ng/ml
비교실시예1-3 BN MCC,CMCNa 분말 4.3 3.2 1.8 0.8 ng/ml
실시예2 ER MCC+CMCNa 분말 90 77 54 23 ng/ml
비교실시예2-1 ER MCC 분말 53 40 20 10 ng/ml
비교실시예2-2 ER - 액체 15 20 12 8 ng/ml
실시예3 BDP MCC+CMCNa 분말 100 80 65 40 pg/ml
비교실시예3-1 BDP MCC 분말 85 62 40 30 pg/ml
비교실시예3-2 BDP - 액체 10 12 5 2 pg/ml
실시예4 E2 MCC+CMCNa 분말 420 270 180 60 pg/ml
비교실시예4-1 E2 MCC 분말 290 300 180 40 pg/ml
비교실시예4-2 E2 - 액체 100 60 10 5 pg/ml
실시예5 LP MCC+CMCNa 분말 180 145 96 50 ng/ml
비교실시예5-1 LP MCC 분말 120 110 80 28 ng/ml
비교실시예5-2 LP - 액체 10 5 0 0 ng/ml
비교실시예5-3 LP MCC,CMCNa 분말 140 120 80 30 ng/ml
실시예6 sCT MCC+CMCNa 분말 320 190 80 40 pg/ml
비교실시예6-1 sCT MCC 분말 120 200 75 30 pg/ml
비교실시예6-2 sCT - 액체 25 10 0 0 pg/ml
비교실시예6-3 sCT MCC,CMCNa 분말 200 180 80 40 pg/ml
실시예7 CF MCC+CMCNa 분말 10 15 8 5 ng/ml
비교실시예7-1 CF MCC 분말 5 6 3 3 ng/ml
비교실시예7-2 CF - 액체 1 0 0 0 ng/ml
실시예8 DX MCC+CMCNa 분말 12 8 8 4 ng/ml
비교실시예8-1 DX MCC 분말 6 8 5 4 ng/ml
비교실시예8-2 DX - 액체 0 0 0 0 ng/ml

BN은 부프레노르핀 하이드로클로라이드, ER은 주석산 에르고타민을, BDP는 프로피온산 베클로메타존을, E2는 에스트라디올을, LP는 아세트산 류프롤라이드를, sCT는 새몬 칼시토닌을, CF는 카복시플루오레세인을, DX는 FITC-덱스트란(MW=4,400)을, MCC+CMCNa는 Avicel RC-591을, MCC는 결정성 셀룰로즈(Avicel(Tm) PH-101)를, CMCNa는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈를 각각 의미한다.
표 2에서 보는 바와 같이, 동일 약물의 수성 용액 또는 수성 분산액인 약물 및 MCC 및 액체의 혼합물을 포함하는 분말상 약물의 혈중 농도는 약물 및 콜로이드성 셀룰로즈(MCC+CMCNa; Avicel RC-591)로부터 제조된 본 발명의 약제학적 조성물을 비강내로 투여함으로써 제공된 것에 비해 상당히 낮았다. 콜로이드성 셀룰로즈 대신에 MCC 및 CMCNa의 물리적 혼합물을 사용하여 제조된 분말용 약물의 혈중 농도는 본 발명의 약제학적 조성물보다 더 낮았다.
이는 콜로이드성 셀룰로즈는 약물의 경비 흡수성에 대해 MCC 및 CMCNa의 물리적 혼합물로부터 예상될 수 없는 상승적 효과를 가짐을 의미한다.

Claims (6)

  1. 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 크산탄검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 아크릴산 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증점성 중합체와 결정성 셀룰로즈를 분사 건조시켜 수득한 콜로이드성 셀룰로즈 및 약물을 포함하는 분말상 경비 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약물이 비펩티드·비단백질성 약물이거나 펩티드·단백질성 약물인 분말상 경비 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비펩티드·비단백질성 약물이 스테로이드 소염제 또는 비스테로이드 소염제, 진통소염제, 진해거담제, 항히스타민제, 항알레르기제, 제토제, 최면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제, 항암제, 항부정맥제, 혈압강하제, 불안 해소제, 향정신제, 항궤양제, 강심제, 진통제, 기관지 확장제, 항비만제, 혈소판 응집 억제제, 항당뇨병제, 근육 이완제, 편두통제 및 항류마티스제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물인 분말상 경비 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩티드·단백질성 약물이 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 바소프레신류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신피질 자극 호르몬 유도체류, 브라디키닌 유도체류, 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬-방출 호르몬류, 황체 형성 호르몬류, 인슐린계 성장 호르몬류, 칼시토닌 유전자-연관 펩티드류, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체류, 인터페론류, 에리트로포이에틴류, 과립구 콜로니 자극 인자, 매크로파지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물인 분말상 경비 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 콜로이드성 셀룰로즈가 혼합 중량비가 89/11인 결정성 셀룰로즈와 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 혼합 중량비가 85/15인 결정성 셀룰로즈와 나트륨 카복시메틸셀룰로즈로부터 선택된 콜로이드성 셀룰로즈인 분말상 경비 조성물.
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