WO2000012136A1 - Compositions en poudre s'administrant par voie nasale - Google Patents

Description

明 細 書 粉末状経鼻組成物 発明の分野

本発明は、 鼻粘膜からの薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻投 与組成物に関する。 更に詳し く は、 薬物、 コロイ ド性セル口一スを 用いるこ とにより簡易に調製でき、 かつ高い最高血中濃度を示すこ とのできる粉末状経鼻投与組成物に関する。 背景技術

例えば消炎ステロイ ド薬等の非べプチ ド · 蛋白質性薬物において は、 1 . 作用部位と して鼻粘膜局所も対象になり得るこ と、 2 . 速 効性が望まれること、 3 . 経口投与による吸収率が低いものがある こ と等の理由で、 経鼻投与剤の開発が望まれている。

また、 ペプチ ド · 蛋白質性薬物の多く は、 経口投与されて胃腸管 内の蛋白質分解酵素により分解される等の理由で容易に体内吸収さ れない。 そこで、 これらの薬物を治療に使用するためには、 注射に より投与せざるを得ないこ とが多い。 しかし注射は、 苦痛、 通院の 必要性等により患者に負担をかけている。 従って、 経鼻投与剤のよ うな注射に代る非侵襲的な投与方法の開発が望まれている。

経鼻投与は、 薬物を鼻粘膜を通して循環血流に移行させる投与方 法である。 この経鼻投与は、 例えば経皮投与、 経眼投与、 経直腸投 与、 経肺投与等とと もに、 非注射型の投与方法と して精力的に研究 されている。 非注射型の投与方法のなかでも経鼻投与は投与も し易 い。 しかも鼻粘膜は皮膚、 眼粘膜、 直腸粘膜等と比較して血管系が 発達しているので、 非注射型の投与方法のなかでも経鼻投与は薬物 の吸収性に優れていると考えられる。 そこで、 一部の薬物について は経鼻投与製剤と して実用化されている ものもある。 また、 経口投 与に比べ血中への薬物の移行が速いので、 経鼻投与によって注射投 与なみの即効性を期待するこ と もできる。 しかしながら、 薬物の鼻 粘膜からの吸収性は、 脂溶性等の薬物の物理的性質及び分子量等に 依存する。 一般的に、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物、 及び 分子量の大きいぺプチ ド · 蛋白質性薬物等においては、 それらの吸 収性の低いことが指摘されている。 そこで、 これらの薬物の鼻粘膜 からの吸収性を向上するための工夫が提案されている。

例えば、 鈴木ら （特公昭 60- 34925号公報） は、 セルロ ースエステ ルと薬物とからなる持続性鼻腔用製剤について報告している。

同公報の持続性鼻腔用製剤は、 鼻粘膜に粘着し、 徐々 に長時間薬 物を放出するこ とを目的と した製剤であり、 薬物を鼻粘膜から吸収 させてその有効量を持続的に放出させることが可能である。 しかし ながら、 同公報の持続性鼻腔用製剤では、 薬物の徐放に主眼をが置 かれているため、 薬物の吸収を促進させるという機能が、 必ずし も 十分に備わっていないと考えられる。 そ して、 具体的に好ま しい薬 物と して例示されている ものは、 消炎ステロイ ド薬、 鎮痛消炎薬、 抗ヒ ス夕 ミ ン薬および抗ア レルギー作用を有する薬物等、 全身血へ の吸収性より もむしろ、 局所での薬物濃度の維持が重要な薬物であ る。

従って同公報の持続性鼻腔用製剤では、 水溶性の高い薬物や脂溶 性の高い薬物、 分子量の大きいぺプチ ド · 蛋白質性薬物について、 高い経鼻吸収率は認められにく いと思われる。 そこで、 これらの薬 物を治療効果、 治療効率の点から有効利用できる鼻粘膜投与用組成 物の開発が望まれている。

また Nol teら（Hormone Metabol ic Research Vol.22, 170-174, 1 991), Bruiceら （D i abe t i c Med i c i ne Vo 1.8， 366-370, 1991 ) は、 グリ コール酸ナ 卜 リ ウムも し く はタウロフ シジン酸ナ ト リ ゥムの吸 収促進剤を含有させたイ ンシユ リ ン経鼻投与製剤について報告して いる。 しかし、 これらの吸収促進剤は鼻粘膜への刺激性が問題にな つており、 実用化には至っていない。

またコロイ ド性セルロースの構成成分である結晶性セルロースと 増粘剤の組み合わせが経鼻投与に有効であるこ とは、 すでに特公昭 62 -42888号公報および W097Z 31626 号明細書に開示されている。 鈴木ら （特公昭 62- 42888号公報） は、 ポ リペプチ ド類と水吸収性 でかつ水難溶性の基剤とからなる鼻粘膜からの吸収性に優れた粉末 状経鼻投与組成物について報告している。 そ して、 かかる組成物が 吸収促進剤を使用 しなく と も、 ポ リべプチ ド類を経鼻吸収させるこ とができるこ とを報告している。

しかしながら同公報の組成物の場合でも、 ポ リべプチ ド類の経鼻 吸収率 （経鼻投与後の血中濃度 · 時間曲線下面積（AUC))は未だ注射 投与後のそれの 10〜20%を越えることはない。 例えば、 同公報の実 施例 4 によると、 家兎へのィ ン シュ リ ン 10単位投与時の最高血中濃 度は U/ml以下と同単位の注射投与の 20%程度であり、 また その AUCから求めた吸収率は 10%以下と推定される。

さ らに同公報には、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤に水吸収性で かつ水易溶性の基剤を、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤に対して 0 .1〜60重量％、 特に好ま し く は 1 〜50重量％の割合で併用するこ と が記載されている。 しかしながら、 そのような併用の目的ない し効 果と しては、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤単独に比べての徐放効 果 （徐放性ないし持続性） のみしか記載されていない。 さ らに、 同 公報には、 ポリベプチ ド類に替えて非べプチ ド · 蛋白質性薬物を用 いるこ とについては全く 記載されていない。 また W097Z 3 1626 号明細書には、 結晶セルロースを初めとする多 数の水吸収性でかつ水難溶性の基剤ゃヒ ドロキシプロ ピルセル口 一 スを初めとする多数の水吸収性でかつ水易溶性の基剤を組み合わせ るこ とにより種々の薬物すなわちべプチ ド · 蛋白質性薬物および非 ぺプチ ド · 蛋白質性薬物について、 優れた最高血中濃度を示す粉末 状経鼻投与組成物を提供できるこ とを記載している。

しかしながら、 これらの場合、 コ ロイ ド性セルロースと構成成分 が同じであるというだけであり、 この成分を上記 2 つの公報に開示 されているようにただ混合するだけでは、 本発明の構成成分である コ ロ イ ド性セルロースとは別物であり、 本発明を何ら示唆する もの ではない。 例えば、 コロイ ド性セルロースの特徴の一つと して、 水 性媒体中に非常に良く分散し、 安定なサスペン ジ ョ ンを形成するこ とを挙げることができるが、 その効果は、 旭化成工業社製の A v i e e l パンフ レ ツ 卜中にも記載されているように、 結晶性セルロースと增 粘剤との単純混合物とは異なり、 格段に優れているこ とは当該業者 にとつては公知の事実である。 よって上記の公報による開示内容が 、 本発明を示唆しているとは考えられない。

一般的に、 ペプチ ド · 蛋白質性薬物は高価である。 また、 吸収率 が低いと血中濃度のバラッキが大きいこ とになり期待された治療効 果が安定して得られないこ とが多い。 従って、 より吸収率の高いぺ プチ ド · 蛋白質性薬物の経鼻投与用組成物の提供が求められている 。 また、 安全でかつ、 より吸収率の高い経鼻投与用組成物の提供が 強く 求められている。 またさ らに、 より高い最高血中濃度を提供で きる経鼻投与用組成物の提供が求められている。 このこ とは非ぺプ チ ド · 蛋白質性薬物でも同様である。 発明の開示 上述のように、 薬物の経鼻投与は、 投与方法と して多々 メ リ ッ ト がある ものの、 吸収性、 最高血中濃度などの点にまだ改善の余地が ある。 そこで本発明の目的は、 薬物の吸収性に優れた経鼻投与組成 物を提供することにある。

また本発明の目的は、 薬物の吸収性、 なかでもより高い最高血中 濃度を示す経鼻投与組成物を提供するこ とにある。

さ らに本発明の目的は、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物や 、 分子量の大きいペプチ ド · 蛋白質性薬物についてもその吸収性に 優れた、 なかでもより高い最高血中濃度を示す経鼻投与組成物を提 供するこ とにある。

またさ らに本発明の目的は、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬 物以外の薬物や、 非ペプチ ド · 蛋白質性薬物などのもと もと良好な 経鼻吸収性を示す薬物についてもその吸収性のより優れた、 なかで もより高い最高血中濃度を示す経鼻投与組成物を提供するこ とにあ る。

さ らに本発明の目的は、 これらの経鼻投与組成物において、 安全 な経鼻投与組成物を提供するこ とにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、 薬物お よびコロイ ド性セルロースを用いるこ とにより、 鼻粘膜からの吸収 性の低かった薬物及び非ペプチ ド · 蛋白質性薬物についても、 その 吸収性に優れた新規な粉末状経鼻投与組成物を提供できるこ と、 特 に著し く 高い最高血中濃度が得られる新規な粉末状経鼻投与組成物 を提供できることを見出 して、 本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、 薬物と コロイ ド性セルロースとからなる粉末 状経鼻投与組成物を提供する ものである。 発明の実施の形態 本発明の薬物と しては、 例えば非べプチ ド · 蛋白質性薬物および ぺプチ ド · 蛋白質性薬物を好ま しいものと して挙げるこ とができる

本発明の非ペプチ ド · 蛋白質性薬物と しては、 幅広く 非ペプチ ド • 蛋白質性薬物について利用可能である。 その具体例と しては、 消 炎ステロイ ドまたは非ステロイ ド系消炎薬、 鎮痛消炎薬、 鎮静剤、 鬱病治療薬、 鎮咳去痰薬、 抗ヒ スタ ミ ン薬、 抗ア レルギー薬、 制吐 薬、 睡眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ステロイ ドホルモ ン薬、 抗腫瘍薬 、 抗不整脈薬、 高血圧薬、 抗不安薬、 向精神薬、 抗潰瘍薬、 強心薬 、 鎮痛薬、 気管支拡張薬、 肥満治療薬、 血小板凝集抑制薬、 糖尿病 薬、 筋弛緩薬、 片頭痛薬および抗リ ウマチ薬等を挙げるこ とができ る。 非ペプチ ド · 蛋白質性薬物と しては、 これらからなる群より選 ばれる 1 種または 2種以上のものを用いることができる。 なかでも 、 制吐薬、 睡眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ステロイ ドホルモ ン薬、 片 頭痛薬および鎮痛薬からなる群より選ばれる 1 種または 2種以上の ものを好ま しい ものと して挙げる こ とができ る。

そのような非ペプチ ド · 蛋白質性薬物と して詳し く は、 例えばヒ ドロ コノレチゾン、 プレ ドニゾロ ン、 ト リ アムシ ノ ロ ン、 デキサメ タ ゾン、 ベタ メ タ ゾン、 ベク ロ メ タ ゾン、 フノレチカ ゾン、 モメ タ ゾン 、 フルォコノレチ ン、 ブデソニ ド、 サルブ夕モール、 サルメ テロール などの消炎ステロイ ドまたは非ステロイ ド系消炎薬 ； ァセ トア ミ ノ フ ェ ン、 フ エ ナセチ ン、 アス ピ リ ン、 ア ミ ノ ビ リ ン、 スルピ リ ン、 フ エ二ルブタ ゾン、 メ フ ヱ ナム酸、 フルフ ヱナム酸、 イ ブフ ヱ ナ ツ ク、 イ ブプロ フ ェ ン、 ァノレク ロ フ エナ ッ ク、 ジ ク ロ フ ヱ ナ ッ ク、 ィ ン ドメ タ シ ンなどの鎮痛消炎薬 ； スコ ボラ ミ ンなどの鎮静剤 ； ィ ミ プラ ミ ンなどの鬱病治療薬 ； ク ロモグリ ク酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸コ ディ ン、 塩酸イ ソプロテ レ ノ ール等の鎮咳去痰薬 ； ジフ ヱ ン ヒ ドラ ミ ン、 ト リ プロ リ ジ ン、 イ ソチペン ジル、 ク ロノレフ ヱ二ラ ミ ン等の 抗ヒ スタ ミ ン薬 ； ア ン レキサノ ク ス、 ァゼラ スチ ン、 ォザク レル、 トラニラス ト、 ケ トチフ ヱ ン等の抗ア レルギー薬 ； オンダンセ ト ロ ン、 ダラニセ ト ロ ン、 メ ト ク ロプラ ミ ド、 シサプリ ド、 ドンペリ ド ン等の制吐薬 ； プロチゾラム、 メ ラ 卜ニ ン等の催眠導入薬 ； シァ ノ コ ノく、ラ ミ ン、 メ コ ノくラ ミ ン等の ビタ ミ ン剤 ； エス ト ラ ジオール、 ェ ス ト リ オール、 プロゲステロ ン、 テス ト ステロ ン等の性ステロ イ ド ホルモ ン薬 ； タモキシフ ヱ ン、 テガフ ール等の抗腫瘍薬 ； プロブラ ノ ロール、 ァテノ ロール等の抗不整脈薬 ； 二カルジピン等の高血圧 薬 ； ジァゼバム等の抗不安薬 ； 二 トラゼパム等の向精神薬 ； シメ チ ジ ン、 ラニチジ ン等の抗潰瘍薬 ； ドパミ ン等の強心薬 ； モルヒ ネ、 ブプレノノレフ ィ ン等の鎮痛薬 ； ォキシ ト ロ ピウム、 ォザク レル等の 気管支拡張薬 ； マジ ン ドール等の肥満治療薬 ； ベラプロ ス ト、 カル バンク リ ン等の血小板凝集抑制薬 ； ァカルボ一ス、 ソルビニール等 の糖尿病薬 ； ピナべリ ウム、 イナペリ ゾン等の筋弛緩薬 ； エルゴタ ミ ン、 ィ ミ グラ ン、 アル二ジ夕 ンなどの片頭痛薬 ； ァク タ リ ツ 卜、 ブラ トニン等の抗リ ウマチ薬等からなる群より選ばれる 1 種または 2種以上の非ペプチ ド · 蛋白質性薬物を挙げるこ とができる。

本発明のペプチ ド · 蛋白質性薬物と しては、 その分子量が 30， 000 以内である ものが好ま しい。 分子量 30, 000以内のぺプチ ド · 蛋白質 性薬物と しては、 例えば黄体形成ホルモ ン放出ホルモ ン類、 成長ホ ルモ ン放出因子類、 ソマ ト スタチ ン誘導体類、 バゾプレ ツ シ ン類、 ォキン ト シ ン類、 ヒルジ ン誘導体類、 エンケフ ア リ ン類、 副腎皮質 刺激ホルモ ン誘導体類、 ブラ ジキニ ン誘導体類、 カルシ トニン類、 イ ン シ ュ リ ン類、 グルカ ゴン誘導体類、 成長ホルモ ン類、 成長ホル モ ン放出ホルモ ン類、 黄体形成ホルモ ン類、 イ ン シュ リ ン様成長因 子類、 カルシ 卜ニン遺伝子関連べプチ ド類、 心房性ナ 卜 リ ゥム利尿 ペプチ ド誘導体類、 イ ンタ一フ ヱ ロ ン類、 イ ンターロイキ ン類、 ェ リ スロポェチ ン、 顆粒球コ ロニー形成刺激因子、 マ ク ロ フ ァ ージ形 成刺激因子、 副甲状腺ホルモ ン類、 副甲状腺ホルモ ン放出ホルモ ン 、 プロ ラ ク チン、 甲状腺刺激ホルモ ン放出ホルモ ン、 及びア ンギオ テンシン類等を挙げるこ とができる。 本発明のぺプチ ド · 蛋白質性 薬物と しては、 これら具体例からなる群から選ばれる 1 種または 2 種以上のものを用いるこ とができる。

本発明において薬物の粒子径は 150 m未満であるこ とが好ま し い。 さ らには 50 m未満である とその効果は更に高ま るので好ま し い。 しかしながら、 あま り にも微粉の薬物では吸収促進効果は認め られる ものの、 飛散性などのため製剤上の取り扱いが難し く なると いう問題が生じるこ とがあり、 より好ま しい薬物の粒子径は 0.5 m以上 10 m未満である。

また薬物の粒子径を 10 mにする方法と しては、 乳鉢などによる 押し付け型の粉砕、 遠心粉砕機などによる回転衝突型の粉砕の他、 噴霧乾燥機、 凍結乾燥機などによる再結晶化などが挙げられる。 本発明のコ ロイ ド性セルロースは、 カルボキ ンメ チルセルロ ース 、 カルボキンメ チルセルロースのナ ト リ ウ ム塩、 カルボキシメ チル セルロースのカルシウム塩、 キサ ンタ ンガム、 ヒ ドロキシプロ ピル セルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセノレロース、 及びア タ リ ノレ 酸デンプンなどの 1 種以上の増粘性高分子と結晶性セルロースを噴 霧乾燥することなどにより得られたコロイ ド性セルロースであり、 なかでも結晶性セルロースと、 カルボキシメ チルセルロ ースナ ト リ ゥムも し く はキサンタ ンガムなどからなるコロイ ド性セルロースは 、 旭化成工業より Avicel RC—581 、 Avicel RC- 591 および Avi eel CL- 611 、 Avicel RC—N81 などと して市販されており、 既に 製剤中に使用されている実績もあるので好ま しい。 こ こで、 Avicel RC— 581 、 Av i ce 1 RC— 591 とは、 それぞれ結晶 セルロースと CMCNaの混合重量比が 89Z 11、 Avicel CL一 611 とは 85/ 15の組成からなる ものであり、 旭化成社製品の登録商標である 。 同様に Avicel RC- N81 とは結晶セルロースと天然多糖類との特 殊混合物であり、 旭化成社製品の登録商標である。 これらは、 上述 のような製法で作られたコロイダルセルロースであり、 セルロース と CMCNaとの物理混合物とは明らかに異なった性質を有している。 例えば、 旭化成社の技術資料によると、 コロイダルセルロースの特 徴と して 1 . 懸濁安定性が優れているこ と、 2. 乳化安定性が優れ ているこ と、 3. その分散液はチキソ 卜 ロ ピ一性を示すこ となどが 挙げられ、 これらの特徴は明らかに結晶セルロ ース自体も し く はセ ルロースと CMCNaとの物理混合物とは異なるこ とは当該業者にと つ て明らかなことである。

本発明の組成物は、 例えば、 コロイ ド性セルロースと薬物とを機 械的に混合する方法によって製造される。

こ こで機械的混合とはハイ スピー ドミ キサーのよう な容器固定型 の混合機や V型混合機のような回転型の混合機による混合を示し、 特に容器固定型の混合機による混合が本発明の効果を顕著に高める ので好ま しい。

こ こで、 容器固定型の混合機とは、 万能混合機、 リ ボン ミ キサー 、 自動乳鉢、 ボールミ ル等やその他の混合機であるハイスピー ドミ キサ一、 ノ、。ヮ一フルオー ト ミ キサー等のほか、 乳鉢による手動の押 しっけ混合をも含む。 また容器回転型の混合機とは V型混合機、 ク ロスロータ リ ー ミ キサ一、 二重円錐型混合機等、 である。

なお本発明で使用される薬物の量は有効治療量であり、 それぞれ の薬物、 疾患の種類や程度、 患者の年齢や体重等に応じて決めるこ とができる。 通常それぞれの薬物が注射投与に用いられている量の 同量から 20倍量、 より好ま しく は同量から 1 0倍量である。

また本発明の組成物の薬物と、 コロイ ド性セルロースの量は、 鼻 腔に適用できる粉の量に限界があるため、 薬物の治療必要量に依存 してく るので一概に限定できないが、 薬物 1 重量部に対し、 同量以 上が好ま し く 、 特に好ま し く は薬物 1 重量部に対し 5重量部以上、 さ らに好ま し く は 1 0重量部以上である。

また、 本発明の組成物には、 製剤と しての物性、 外観、 あるいは 臭い等を改良するため、 必要に応じて公知の滑沢剤、 結合剤、 希釈 剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯臭剤等を添加してもよい。 滑沢剤 と しては、 例えばタルク、 ステア リ ン酸およびその塩、 ワ ッ ク ス等 力く ； 結合剤と しては、 例えばデンプン、 デキス 卜 リ ン等が ； 希釈剤 と しては、 例えばデンプン、 乳糖等が ； 着色剤と しては、 例えば赤 色 2号等が ； 保存剤と しては、 ァスコルビン酸等が ； 防腐剤と して は、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類等が ； 矯臭剤と しては、 例えばメ ン トール等が挙げられる。

また、 本発明の組成物は製剤と して投与されるために適当な投与 形態とされる。 そのような形態と しては、 本発明を投与単位ごとに 充塡したカプセル剤があり、 これを適当な投与器によ り鼻腔内に噴 霧する。 また、 投与単位量の本発明の組成物も し く は複数回分の投 与単位量の本発明の組成物を、 適当な容器に収納し、 投与操作時に 投与単位量の本発明の組成物を、 単回投与も し く は分割投与しても よい。

かく して本発明により、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物、 分子量の大きいペプチ ド ♦ 蛋白質性薬物についても、 鼻腔からの吸 収性に優れ、 最高血中濃度が従来の経鼻投与組成物より も著し く 増 加された、 粉末状経鼻投与組成物が提供される。

このような本発明の粉末状経鼻投与組成物により、 高価なぺプチ ド · 蛋白質性薬物だけでなく非べプチ ド · 蛋白質性薬物についても 、 従来と同様の使用量でも、 より著し く 高い最高血中濃度を得るこ とが可能となる。 従って、 薬物の使用量を低減するこ とができる。 更に、 血中濃度のバラツキを小さ く して、 所望の治療効果を安定し て得るこ とができる。

さ らに本発明の粉末状経鼻投与組成物は、 従来の粉末状経鼻投与 組成物と同様に薬物の吸収性 （血中濃度の持続性） にも優れ、 刺激 性のある吸収促進剤などを特に用いる必要がな く安全で、 所望の治 療効果を安定して得られることが予想される。

従って、 本発明は、 非注射型の薬物の投与による薬物療法にと つ ても極めて高い意義がある ものと考える。

実施例

以下に本発明を実施例により説明する。 これらは本発明を何ら限 定する ものではない。

実施例 1 〜 8

表 1 に従い、 各種薬物とコロイ ド性セルロース（Av i ce 1 RC - 591 ) を乳鉢により混合し本発明の組成物を作製した。

表 1 各組成物

比較例 1 〜 8

実施例 1 〜 8で使用 した各薬物と、 コロイ ド性セルロースの代り に結晶性セルロースとにより調製した粉末状組成物 （実施例 1 〜 8 に対応して、 それぞれ比較例 1 一 1 〜 8 — 1 とする） 、 及び実施例 1 〜 8 で使用 した各薬物を水に溶解又は分散させて調製した溶液又 は分散液 （実施例 1 〜 8 に対応して、 それぞれ比較例 1 一 2〜 8 — 2 とする） を調製した。 さ らに、 実施例 1， 5及び 6で使用 した各 薬物と、 コ ロイ ド性セルロースの代り に結晶性セルロースと カルボ キシメ チルセルロースナ ト リ ウ ム（CMCNa) との物理的混合物と、 か ら調製した粉末状組成物 （実施例 1， 5 及び 6 に対応して、 それぞ れ比較例 1 一 3， 5 — 3、 及び 6 — 3 とする） を調製した。 上記の調製物を、 白色在来種雄性家兎 （体重 2.5〜3.0 kg) の鼻 腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： バブラィザ一） にて組成物の投与量 が、 8 mg/kgとなるように投与した。 一定時間後に耳静脈より採血 し、 それぞれの血中濃度を HPLC法も し く は RIA法により測定した。 結果を表 2 に示す。

表 2 各組成物投与後の薬物血中濃度の時間変化

注：表中、 BNは ブプレノノレフィン、 ERは エルゴタミン、 BDPはプロピオン酸 ベクロメタゾン、 E2はエストラジオール、 LPは βリュープロライド、 sCTはサケ カルシトニン、 CFはカルボキシフノレォレセイン、 DXは FITC—デキストラン （MW=4， 4 00) 、 MCC+CMCNaは Avicel RC-591 、 MCCは結晶性セルロース （Avi cel (TM) PH— 101)、 CMCNaはカルボキシメチルセルロースナトリウムをそれぞれ示す。 上記の表 2 から明らかな通り、 薬物と コロイ ド性セルロース（MCC + CMCNa ； Avicel RC— 591)とから調製された本発明の医薬組成物 の鼻腔内投与により提供される薬物血中濃度に比べて、 同 じ薬物と MCCとの混合物からなる粉剤、 及び同じ薬物の水溶液又は水性分散 体である液剤による薬物血中濃度は非常に低く 、 また、 コロイ ド性 セルロースに代えて MCCと CMCNaとの物理的混合物を用いて調製し た粉剤による薬物血中濃度も本発明の医薬組成物のそれには及ばな かった。

このこ とは、 薬物の経鼻吸収に関し、 コロイ ド性セルロースが、 CCと CMCNaとの物理的混合物からは予想できない相乗効果を示す こ とを意味する。

Claims

求 の 範 囲

1 . 薬物及びコロイ ド性セルロースを含んでなる粉末状経鼻組成 物。

2 . 前記薬物が、 非ペプチ ド ' 蛋白質性薬物又はペプチ ド ' 蛋白 質性薬物である請求項 1 記載の粉末状経鼻組成物。

3 . 前記非べプチ ド虫冃 · 蛋白質性薬物が、 消炎ステロィ ドまたは非 ステロイ ド系消炎薬、 鎮痛消炎薬、 鎮咳去痰薬、 抗ヒ スタ ミ ン薬、 抗ァレルギ一薬、 制吐薬、 睡眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ステロイ ド ホルモ ン薬、 抗腫瘍薬、 抗不整脈薬、 高血圧薬、 抗不安薬、 向精神 薬、 抗潰瘍薬、 強心薬、 鎮痛薬、 気管支拡張薬、 肥満治療薬、 血小 板凝集抑制薬、 糖尿病薬、 筋弛緩薬、 片頭痛薬および抗リ ウマチ薬 等からなる群から選ばれる 1 種または 2種以上の薬物である請求項 1 または 2 に記載の粉末状経鼻組成物。

4 . 前記ペプチ ド · 蛋白質性薬物が、 黄体形成ホルモ ン放出ホル モン類、 成長ホルモ ン放出因子類、 ソマ ト スタチ ン誘導体類、 バゾ プレ ツ シ ン類、 ォキン ト シ ン類、 ヒルジ ン誘導体類、 エンケフ ァ リ ン類、 副腎皮質刺激ホルモ ン誘導体類、 ブラ ジキニン誘導体類、 力 ルシ トニン類、 イ ンシュ リ ン類、 グルカ ゴン誘導体類、 成長ホルモ ン類、 成長ホルモ ン放出ホルモ ン類、 黄体形成ホルモ ン類、 イ ンシ ユ リ ン様成長因子類、 カルシ トニン遺伝子関連ペプチ ド類、 心房性 ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド誘導体類、 イ ンタ一フ ヱ ロ ン類、 エ リ ス口 ポェチ ン、 顆粒球コロニー形成刺激因子、 マク ロフ ァ ー ジ形成刺激 因子、 副甲状腺ホルモン類、 副甲状腺ホルモン放出ホルモン、 プロ ラ ク チ ン、 甲状腺刺激ホルモ ン放出ホルモ ン、 およびア ンギオテ ン シ ン類からなる群から選ばれる 1 種または 2種以上の薬物である請 求項 1 または 2 に記載の粉末状経鼻投与組成物。

5. 前記コ ロイ ド性セルロース力く、 カルボキンメ チルセルロ ース 、 カルボキシメ チルセルロースのナ ト リ ウム塩、 カルボキシメ チル セルロースのカルシウム塩、 キサンタ ンガム、 ヒ ドロキシプロ ピル セルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセノレロース、 及びァ ク リ ノレ 酸デンプンからなる群から選ばれる 1 種以上の增粘性高分子と、 結 晶性セルロースを噴霧乾燥することにより得られたコロイ ド性セル ロースである請求項 1 〜 4 のいずれか一項に記載の粉末状経鼻組成 物。

6. 前記コロイ ド性セルロースが、 Avicel RC- 581 、 Avicel RC- 591 、 及び Avicel CL— 611 からなる群から選ばれる 1 ない し 2以上のコロイ ド性セルロースである請求項 1 ~ 5 のいずれか一項 に記載の粉末状経鼻組成物。