JPH07242550A - 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 - Google Patents
二次性副甲状腺機能亢進症治療剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な二次性副甲状腺機能亢進症治療剤を提
供する。 【構成】 活性型ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形
が経鼻投与製剤であることを特徴とする二次性副甲状腺
機能亢進症治療剤。
供する。 【構成】 活性型ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形
が経鼻投与製剤であることを特徴とする二次性副甲状腺
機能亢進症治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な二次性甲状腺機能
亢進症治療剤に関する。更に詳しくは、本発明は活性型
ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形が経鼻投与製剤で
あることを特徴とする新規な二次性副甲状腺機能亢進症
治療剤に関する。また、更に詳しくは、本発明は活性型
ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形が経鼻粉剤である
ことを特徴とする新規な二次性副甲状腺機能亢進症治療
剤に関する。
亢進症治療剤に関する。更に詳しくは、本発明は活性型
ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形が経鼻投与製剤で
あることを特徴とする新規な二次性副甲状腺機能亢進症
治療剤に関する。また、更に詳しくは、本発明は活性型
ビタミンＤ3 類を有効成分とし、剤形が経鼻粉剤である
ことを特徴とする新規な二次性副甲状腺機能亢進症治療
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の腎疾患により急性あるいは慢性に
腎臓の機能が低下し体液の恒常性維持が困難となり血中
の老廃物が上昇するようになった状態を腎不全という。
腎不全では２５―ヒドロキシコレカルシフェロールから
活性型の１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルへの転換が減少し、活性型ビタミンＤの生成量の低
下、血中の活性型ビタミンＤ濃度の低下が起こる。その
結果、腸管でのカルシウム吸収が低下し血清カルシウム
濃度は低下する。低カルシウム血症では生体側のフィー
ドバック機構が作用し二次的に副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）の分泌亢進がおこる。この状態を二次性副甲状腺機
能亢進症という。すなわち腎不全では活性型ビタミンＤ
の不足と二次性副甲状腺機能亢進症が必須の病態であ
る。
腎臓の機能が低下し体液の恒常性維持が困難となり血中
の老廃物が上昇するようになった状態を腎不全という。
腎不全では２５―ヒドロキシコレカルシフェロールから
活性型の１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルへの転換が減少し、活性型ビタミンＤの生成量の低
下、血中の活性型ビタミンＤ濃度の低下が起こる。その
結果、腸管でのカルシウム吸収が低下し血清カルシウム
濃度は低下する。低カルシウム血症では生体側のフィー
ドバック機構が作用し二次的に副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）の分泌亢進がおこる。この状態を二次性副甲状腺機
能亢進症という。すなわち腎不全では活性型ビタミンＤ
の不足と二次性副甲状腺機能亢進症が必須の病態であ
る。
【０００３】この腎不全に対しては活性型ビタミンＤ3
類が投与され、腎臓ではカルシウムの再吸収の促進、小
腸ではカルシウム結合蛋白質の合成によるカルシウム吸
収の促進、骨では破骨細胞の活性化と骨芽細胞でのオス
テオカルシン産生の亢進、副甲状腺では副甲状腺ホルモ
ンの産生抑制等という生物活性が出現する。それらの結
果として、腎不全が見られる低カルシウム血症、二次性
副甲状腺機能亢進症の改善、骨軟化症、線維性骨炎を正
常化に導く。しかし、腎不全では副甲状腺細胞の活性型
ビタミンＤ受容体（レセプター）の減少が報告され（A.
B. Korkor, NewEngl. J. Med., ３１６，１５７３（１
９８７））、単に活性型ビタミンＤを投与してその血中
濃度を正常域にもっていっても副甲状腺機能亢進の抑制
は困難であることが明らかとなった。
類が投与され、腎臓ではカルシウムの再吸収の促進、小
腸ではカルシウム結合蛋白質の合成によるカルシウム吸
収の促進、骨では破骨細胞の活性化と骨芽細胞でのオス
テオカルシン産生の亢進、副甲状腺では副甲状腺ホルモ
ンの産生抑制等という生物活性が出現する。それらの結
果として、腎不全が見られる低カルシウム血症、二次性
副甲状腺機能亢進症の改善、骨軟化症、線維性骨炎を正
常化に導く。しかし、腎不全では副甲状腺細胞の活性型
ビタミンＤ受容体（レセプター）の減少が報告され（A.
B. Korkor, NewEngl. J. Med., ３１６，１５７３（１
９８７））、単に活性型ビタミンＤを投与してその血中
濃度を正常域にもっていっても副甲状腺機能亢進の抑制
は困難であることが明らかとなった。
【０００４】そこで副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌
抑制が可能な活性型ビタミンＤの高レベルを達成しつつ
血清カルシウム上昇を避ける工夫が必要となり、活性型
ビタミンＤのパルス療法が出現した。
抑制が可能な活性型ビタミンＤの高レベルを達成しつつ
血清カルシウム上昇を避ける工夫が必要となり、活性型
ビタミンＤのパルス療法が出現した。
【０００５】パルス療法では上記の如く、活性型ビタミ
ンＤをある程度の高い血中濃度に上昇させつつ、高カル
シウム血症を避けるべくその高い血中濃度を長時間維持
させずに速やかに正常レベルに低下させる、すなわち
“一定時間だけ正常以上の高値に保つ”ことが要求され
るため、静脈注射により投与することが好適である。な
お、腎不全の治療には通常活性型ビタミンＤ3 類が経口
投与で使用されており、例えば血中濃度が比較的速やか
に上昇し、かつ長時間はその濃度を維持しないという点
で１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロールが好
適といわれている。しかしながら、このような活性型ビ
タミンＤ3 類の経口投与による効果は、静脈注射による
効果には及ばないのが実情である。
ンＤをある程度の高い血中濃度に上昇させつつ、高カル
シウム血症を避けるべくその高い血中濃度を長時間維持
させずに速やかに正常レベルに低下させる、すなわち
“一定時間だけ正常以上の高値に保つ”ことが要求され
るため、静脈注射により投与することが好適である。な
お、腎不全の治療には通常活性型ビタミンＤ3 類が経口
投与で使用されており、例えば血中濃度が比較的速やか
に上昇し、かつ長時間はその濃度を維持しないという点
で１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロールが好
適といわれている。しかしながら、このような活性型ビ
タミンＤ3 類の経口投与による効果は、静脈注射による
効果には及ばないのが実情である。
【０００６】このようなパルス療法に使用されうる活性
型ビタミンＤ3 類としては、例えば１α，２４（Ｒ）―
ジヒドロキシコレカルシフェロール（タカルシトー
ル）、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール
（カルシトリオール）、カルシポリトリオール、２２―
オキサカルシトリオール、１α，２４，２５―トリヒド
ロキシコレカルシフェロール、１α―ヒドロキシ―２４
―オキソコレカルシフェロール、１α，２５―ジヒドロ
キシ―２４―オキソコレカルシフェロール、１α，２５
―ジヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―ラ
クトン、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル―２６，２３―パーオキシラクトン、２６，２６，２
６，２７，２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―
ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシ
コレカルシフェロール、２４―ヒドロキシコレカルシフ
ェロール、２４―オキソコレカルシフェロール、２４，
２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５―ヒド
ロキシ―２４―オキソコレカルシフェロール、２５―ヒ
ドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―ラクト
ン、２５―ヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２
３―パーオキシラクトン、１α―ヒドロキシコレカルシ
フェロール等があげられる。
型ビタミンＤ3 類としては、例えば１α，２４（Ｒ）―
ジヒドロキシコレカルシフェロール（タカルシトー
ル）、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール
（カルシトリオール）、カルシポリトリオール、２２―
オキサカルシトリオール、１α，２４，２５―トリヒド
ロキシコレカルシフェロール、１α―ヒドロキシ―２４
―オキソコレカルシフェロール、１α，２５―ジヒドロ
キシ―２４―オキソコレカルシフェロール、１α，２５
―ジヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―ラ
クトン、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル―２６，２３―パーオキシラクトン、２６，２６，２
６，２７，２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―
ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシ
コレカルシフェロール、２４―ヒドロキシコレカルシフ
ェロール、２４―オキソコレカルシフェロール、２４，
２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５―ヒド
ロキシ―２４―オキソコレカルシフェロール、２５―ヒ
ドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―ラクト
ン、２５―ヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２
３―パーオキシラクトン、１α―ヒドロキシコレカルシ
フェロール等があげられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかし、１α，２５―
ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオー
ル）の静脈投与の場合、０．５〜４．０μｇ／回を週３
回（E. Slatopolslay et al., J. Clin. Invest., ７
４，２１３６（１９８４））あるいは１〜２μｇ／回を
週３回（鈴木正司、臨床透析、６，４７（１９９０））
等と頻回の注射が必要とされ患者、医師等にとってその
負担は大きい。従って、より簡易な静脈注射にかわる方
法が求められている。
ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオー
ル）の静脈投与の場合、０．５〜４．０μｇ／回を週３
回（E. Slatopolslay et al., J. Clin. Invest., ７
４，２１３６（１９８４））あるいは１〜２μｇ／回を
週３回（鈴木正司、臨床透析、６，４７（１９９０））
等と頻回の注射が必要とされ患者、医師等にとってその
負担は大きい。従って、より簡易な静脈注射にかわる方
法が求められている。
【０００８】すなわち本発明の目的は、二次性副甲状腺
機能亢進症治療剤を提供することにある。
機能亢進症治療剤を提供することにある。
【０００９】さらに本発明の目的は、活性型ビタミンＤ
3 を一定時間だけ正常以上の高値を保つ、二次性副甲状
腺機能亢進症治療剤を提供することにある。
3 を一定時間だけ正常以上の高値を保つ、二次性副甲状
腺機能亢進症治療剤を提供することにある。
【００１０】またさらに本発明の目的は、投与が簡便な
患者、医師等の負担が低減化された二次性副甲状腺機能
亢進症治療剤を提供することにある。
患者、医師等の負担が低減化された二次性副甲状腺機能
亢進症治療剤を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究した結果、活性型ビタミンＤ3類
を経鼻投与した場合に、すなわち鼻腔内に投与して鼻粘
膜から全身血流へ移行させた場合に、静脈内投与に類似
したパターンで活性型ビタミンＤ3 類の血中濃度を“一
定時間だけ正常以上の高値に保つ”ことができること、
更に詳しくは活性型ビタミンＤ3 類を粉剤として鼻腔内
に投与した場合に特に活性型ビタミンＤ 3 類の血中濃度
をより速やかに“一定時間だけ正常以上の高値に保つ”
ことができることを発見し本発明に到達した。
を解決すべく鋭意研究した結果、活性型ビタミンＤ3類
を経鼻投与した場合に、すなわち鼻腔内に投与して鼻粘
膜から全身血流へ移行させた場合に、静脈内投与に類似
したパターンで活性型ビタミンＤ3 類の血中濃度を“一
定時間だけ正常以上の高値に保つ”ことができること、
更に詳しくは活性型ビタミンＤ3 類を粉剤として鼻腔内
に投与した場合に特に活性型ビタミンＤ 3 類の血中濃度
をより速やかに“一定時間だけ正常以上の高値に保つ”
ことができることを発見し本発明に到達した。
【００１２】各種の薬物を経鼻投与することにより注射
をせずに体内に吸収させることは公知である。（例え
ば、特公昭６０―３４９２５号、特公昭６０―７９６５
号、特公昭６２―３７０１６号、特公昭６２―４２８８
８号、特公平４―３０９２６号公報等）しかし活性型ビ
タミンＤ3 類の経鼻投与が二次性副甲状腺機能亢進症の
治療剤として従来の静脈注射と同効果を有することを示
唆する報告は未だかってない。
をせずに体内に吸収させることは公知である。（例え
ば、特公昭６０―３４９２５号、特公昭６０―７９６５
号、特公昭６２―３７０１６号、特公昭６２―４２８８
８号、特公平４―３０９２６号公報等）しかし活性型ビ
タミンＤ3 類の経鼻投与が二次性副甲状腺機能亢進症の
治療剤として従来の静脈注射と同効果を有することを示
唆する報告は未だかってない。
【００１３】すなわち、本発明は活性型ビタミンＤ3 類
を有効成分とし、剤形が経鼻投与製剤であることを特徴
とする二次性副甲状腺機能亢進症治療剤である。
を有効成分とし、剤形が経鼻投与製剤であることを特徴
とする二次性副甲状腺機能亢進症治療剤である。
【００１４】本発明に使用される活性型ビタミンＤ3 類
としては、例えば１α，２４（Ｒ）―ジヒドロキシコレ
カルシフェロール（タカルシトール）、１α，２５―ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオー
ル）、カルシポリトリオール、２２―オキサカルシトリ
オール、１α，２４，２５―トリヒドロキシコレカルシ
フェロール、１α―ヒドロキシ―２４―オキソコレカル
シフェロール、１α，２５―ジヒドロキシ―２４―オキ
ソコレカルシフェロール、１α，２５―ジヒドロキシコ
レカルシフェロール―２６，２３―ラクトン、１α，２
５―ジヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―
パーオキシラクトン、２６，２６，２６，２７，２７，
２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―ジヒドロキシコレ
カルシフェロール、２５―ヒドロキシコレカルシフェロ
ール、２４―ヒドロキシコレカルシフェロール、２４―
オキソコレカルシフェロール、２４，２５―ジヒドロキ
シコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシ―２４―オ
キソコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシコレカル
シフェロール―２６，２３―ラクトン、２５―ヒドロキ
シコレカルシフェロール―２６，２３―パーオキシラク
トン、１α―ヒドロキシコレカルシフェロール等があげ
られる。
としては、例えば１α，２４（Ｒ）―ジヒドロキシコレ
カルシフェロール（タカルシトール）、１α，２５―ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオー
ル）、カルシポリトリオール、２２―オキサカルシトリ
オール、１α，２４，２５―トリヒドロキシコレカルシ
フェロール、１α―ヒドロキシ―２４―オキソコレカル
シフェロール、１α，２５―ジヒドロキシ―２４―オキ
ソコレカルシフェロール、１α，２５―ジヒドロキシコ
レカルシフェロール―２６，２３―ラクトン、１α，２
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パーオキシラクトン、２６，２６，２６，２７，２７，
２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―ジヒドロキシコレ
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ール、２４―ヒドロキシコレカルシフェロール、２４―
オキソコレカルシフェロール、２４，２５―ジヒドロキ
シコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシ―２４―オ
キソコレカルシフェロール、２５―ヒドロキシコレカル
シフェロール―２６，２３―ラクトン、２５―ヒドロキ
シコレカルシフェロール―２６，２３―パーオキシラク
トン、１α―ヒドロキシコレカルシフェロール等があげ
られる。
【００１５】これらのなかでも本発明の活性型ビタミン
Ｄ3 類としては、例えば１α，２４（Ｒ）―ジヒドロキ
シコレカルシフェロール（タカルシトール）、１α，２
５―ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオ
ール）、カルシポリトリオール、２２―オキサカルシト
リオール、１α―ヒドロキシコレカルシフェロール等が
好ましいものとしてあげられる。
Ｄ3 類としては、例えば１α，２４（Ｒ）―ジヒドロキ
シコレカルシフェロール（タカルシトール）、１α，２
５―ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオ
ール）、カルシポリトリオール、２２―オキサカルシト
リオール、１α―ヒドロキシコレカルシフェロール等が
好ましいものとしてあげられる。
【００１６】本発明に使用される活性型ビタミンＤ3 類
の量は、個々の活性型ビタミンＤ3の活性により異なる
ものであり、一概にはいえない。しかしながらパルス療
法で副甲状腺機能を抑制し、かつ重篤な高カルシウム血
症を招かない、いわゆる治療有効量であるということが
できるが、１例をあげれば１回投与量は１α，２４―ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールの場合０．５〜１０．
０μｇ、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルの場合０．５〜５．０μｇ等である。
の量は、個々の活性型ビタミンＤ3の活性により異なる
ものであり、一概にはいえない。しかしながらパルス療
法で副甲状腺機能を抑制し、かつ重篤な高カルシウム血
症を招かない、いわゆる治療有効量であるということが
できるが、１例をあげれば１回投与量は１α，２４―ジ
ヒドロキシコレカルシフェロールの場合０．５〜１０．
０μｇ、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルの場合０．５〜５．０μｇ等である。
【００１７】本発明の活性型ビタミンＤ3 類を薬効成分
とする二次性副甲状腺機能亢進症治療剤は経鼻投与製剤
（経鼻剤）として鼻腔内に投与される。経鼻剤の剤形は
経鼻粉剤あるいは経鼻液剤である。
とする二次性副甲状腺機能亢進症治療剤は経鼻投与製剤
（経鼻剤）として鼻腔内に投与される。経鼻剤の剤形は
経鼻粉剤あるいは経鼻液剤である。
【００１８】経鼻粉剤は主薬としての活性型ビタミンＤ
3 類と基剤とを含んでなり、基剤としては粉末として鼻
腔内に噴霧されうる粉体物性を有し、かつ医薬品として
人体に、特に鼻腔内に適用されうるものであればよい。
3 類と基剤とを含んでなり、基剤としては粉末として鼻
腔内に噴霧されうる粉体物性を有し、かつ医薬品として
人体に、特に鼻腔内に適用されうるものであればよい。
【００１９】それらの基剤の具体的な例としては、例え
ば乳糖、マルチトール、デキストラン等の水溶性の単糖
類ないし多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム及びそれらの誘導体などの水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、ア
ミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導
体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラ
ビアガム、トラガントガム、グルコマンナン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例え
ばポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及び
その塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエ
チルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋ビニ
ル重合体類を挙げることができる。これらの中でも、水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が好ましく、特に
結晶セルロースおよびその誘導体が好ましい。
ば乳糖、マルチトール、デキストラン等の水溶性の単糖
類ないし多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム及びそれらの誘導体などの水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、ア
ミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導
体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラ
ビアガム、トラガントガム、グルコマンナン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例え
ばポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及び
その塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエ
チルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋ビニ
ル重合体類を挙げることができる。これらの中でも、水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が好ましく、特に
結晶セルロースおよびその誘導体が好ましい。
【００２０】このような粉剤には、主薬としての活性型
ビタミンＤ3 類及び上記の基剤のほかに、必要に応じて
公知の滑沢剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤などを添加して
もよい。
ビタミンＤ3 類及び上記の基剤のほかに、必要に応じて
公知の滑沢剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤などを添加して
もよい。
【００２１】滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリ
ン酸及びその塩など；着色剤としては、例えば銅クロロ
フィル、β―カロチン、赤色２号、青色１号などを；保
存剤としては、例えばステアリン酸、アスコルビン酸ス
テアレートなどを；防腐剤としては、例えば塩化ベンザ
ルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物類、パラオ
キシ安息香酸エステル類、フェノール、クロロブタノー
ルなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香
料などを挙げることができる。
ン酸及びその塩など；着色剤としては、例えば銅クロロ
フィル、β―カロチン、赤色２号、青色１号などを；保
存剤としては、例えばステアリン酸、アスコルビン酸ス
テアレートなどを；防腐剤としては、例えば塩化ベンザ
ルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物類、パラオ
キシ安息香酸エステル類、フェノール、クロロブタノー
ルなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香
料などを挙げることができる。
【００２２】本発明の主薬としての活性型ビタミンＤ3
類と基剤からなる経鼻粉剤は、通常、以下のような投与
方法により鼻腔内に投与される。すなわち、例えば針を
備えた専用のスプレー器具に粉剤を充填したカプセルを
セットして、針を貫通させ、それによりカプセルの上下
に微少な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送り込ん
で粉剤を噴出させる方法などがある。
類と基剤からなる経鼻粉剤は、通常、以下のような投与
方法により鼻腔内に投与される。すなわち、例えば針を
備えた専用のスプレー器具に粉剤を充填したカプセルを
セットして、針を貫通させ、それによりカプセルの上下
に微少な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送り込ん
で粉剤を噴出させる方法などがある。
【００２３】１回の投与に使用される基剤の量は少すぎ
ると鼻腔内への着実な沈着が難しく、多すぎると異物
感、不快感があるため適当量がよく、具体的には１鼻腔
に２〜２０ｍｇ（両鼻腔で４〜４０ｍｇ）であり、より
望ましくは１鼻腔５〜１０ｍｇである。
ると鼻腔内への着実な沈着が難しく、多すぎると異物
感、不快感があるため適当量がよく、具体的には１鼻腔
に２〜２０ｍｇ（両鼻腔で４〜４０ｍｇ）であり、より
望ましくは１鼻腔５〜１０ｍｇである。
【００２４】経鼻液剤では、活性型ビタミンＤ3 類は適
当な界面活性剤により水に可溶化され、液滴として鼻腔
内に投与される。液剤中には、主薬、界面活性剤の他
に、防腐剤、安定化剤、矯臭剤、等張化剤等を添加して
もよい。
当な界面活性剤により水に可溶化され、液滴として鼻腔
内に投与される。液剤中には、主薬、界面活性剤の他
に、防腐剤、安定化剤、矯臭剤、等張化剤等を添加して
もよい。
【００２５】本発明の経鼻投与製剤の剤形としては、本
発明の目的である“一定時間だけ正常以上の高値を保
つ”血中濃度プロファイルを達成し易いという点で経鼻
粉剤の方が経鼻液剤よりも望ましい。
発明の目的である“一定時間だけ正常以上の高値を保
つ”血中濃度プロファイルを達成し易いという点で経鼻
粉剤の方が経鼻液剤よりも望ましい。
【００２６】
【実施例】以下に実施例により本発明の効果をより詳細
に説明するが、本発明をこれにより限定するものではな
い。
に説明するが、本発明をこれにより限定するものではな
い。
【００２７】［実施例１及び対照例１、２］１ｍｇの１
α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール（「１
α，２４」と略す）と５ｇの微結晶性セルロース（「Ｍ
ＣＣ」と略す）を乳鉢上で混合することにより、１α，
２４／ＭＣＣ粉剤を作製した。この粉剤をラット（ウイ
スター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内に１
α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように噴霧した。す
なわち体重２５０ｇの場合０．５ｍｇの粉剤を投与し
た。このときの血中１α，２４濃度・時間曲線（血漿１
α，２４濃度（ｐｇ／ｍｌ）以下同様）を図１に示し
た。
α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール（「１
α，２４」と略す）と５ｇの微結晶性セルロース（「Ｍ
ＣＣ」と略す）を乳鉢上で混合することにより、１α，
２４／ＭＣＣ粉剤を作製した。この粉剤をラット（ウイ
スター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内に１
α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように噴霧した。す
なわち体重２５０ｇの場合０．５ｍｇの粉剤を投与し
た。このときの血中１α，２４濃度・時間曲線（血漿１
α，２４濃度（ｐｇ／ｍｌ）以下同様）を図１に示し
た。
【００２８】また対照例１として、１μｇの１α，２４
を５ｍｌのプロピレングリコールに溶解した薬液を調製
し、ラット（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００
ｇ）に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように経口
投与した。この時の血中１α，２４濃度・時間曲線も、
また図１に示した。さらに、対照例２として、１μｇの
１α，２４を５ｍｌのプロピレングリコールに溶解した
薬液を調製し、ラット（ウイスター系雄性、体重２５０
〜３００ｇ）に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるよ
うに静脈内に注射投与した。このときの血中１α，２４
濃度・時間曲線も、また図１に示した。
を５ｍｌのプロピレングリコールに溶解した薬液を調製
し、ラット（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００
ｇ）に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように経口
投与した。この時の血中１α，２４濃度・時間曲線も、
また図１に示した。さらに、対照例２として、１μｇの
１α，２４を５ｍｌのプロピレングリコールに溶解した
薬液を調製し、ラット（ウイスター系雄性、体重２５０
〜３００ｇ）に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるよ
うに静脈内に注射投与した。このときの血中１α，２４
濃度・時間曲線も、また図１に示した。
【００２９】図１に示されたように、１α，２４／ＭＣ
Ｃ粉剤（実施例１）を経鼻投与することにより、静脈投
与（対照例２）により得られる血中挙動を得ることがで
きた。一方、経口投与（対照例１）の場合、静脈投与に
より得られる血中挙動とは、異なるものとなった。
Ｃ粉剤（実施例１）を経鼻投与することにより、静脈投
与（対照例２）により得られる血中挙動を得ることがで
きた。一方、経口投与（対照例１）の場合、静脈投与に
より得られる血中挙動とは、異なるものとなった。
【００３０】［実施例２〜４］ （実施例２）１ｍｇの１α，２４と５ｇのヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）を乳鉢上で混合することに
より、１α，２４／ＨＰＣ粉剤を作製した。この粉剤を
ラット（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の
鼻腔内に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように噴
霧した。
ロピルセルロース（ＨＰＣ）を乳鉢上で混合することに
より、１α，２４／ＨＰＣ粉剤を作製した。この粉剤を
ラット（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の
鼻腔内に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるように噴
霧した。
【００３１】（実施例３）１ｍｇの１α，２４と５ｇの
乳糖を乳鉢上で混合することにより、１α，２４／乳糖
粉剤を作製した。この粉体をラット（ウイスター系雄
性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内に１α，２４が
０．４μｇ／ｋｇとなるように噴霧した。
乳糖を乳鉢上で混合することにより、１α，２４／乳糖
粉剤を作製した。この粉体をラット（ウイスター系雄
性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内に１α，２４が
０．４μｇ／ｋｇとなるように噴霧した。
【００３２】（実施例４）１μｇの１α，２４を１ｍｌ
のプロピレングリコール（ＰＧ）に溶解させることによ
り、１α，２４ＰＧ溶液を作製した。この溶液をラット
（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内
に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるようにシリンジ
で投与した。
のプロピレングリコール（ＰＧ）に溶解させることによ
り、１α，２４ＰＧ溶液を作製した。この溶液をラット
（ウイスター系雄性、体重２５０〜３００ｇ）の鼻腔内
に１α，２４が０．４μｇ／ｋｇとなるようにシリンジ
で投与した。
【００３３】これら３つの実施例についての血中１α，
２４濃度・時間曲線を、図２に示した。さらに図２に
は、上記の対照例１（経口投与）、対照例２（静脈投
与）の血中１α，２４濃度・時間曲線も示した。
２４濃度・時間曲線を、図２に示した。さらに図２に
は、上記の対照例１（経口投与）、対照例２（静脈投
与）の血中１α，２４濃度・時間曲線も示した。
【００３４】図２から実施例２、３、４についても、得
られた血中挙動は、経口投与（対照例１）に比較して、
静脈投与の挙動に近いものとなっていることが判る。
られた血中挙動は、経口投与（対照例１）に比較して、
静脈投与の挙動に近いものとなっていることが判る。
【図１】図１は、実施例１における１α，２４／ＭＣＣ
経鼻粉剤（実施例１：○）、１α，２４／プロピレング
リコール経口投与（対照例１：●）、１α，２４／プロ
ピレングリコール静脈投与（対照例２：▲）の血中１
α，２４濃度・時間曲線を表わす。
経鼻粉剤（実施例１：○）、１α，２４／プロピレング
リコール経口投与（対照例１：●）、１α，２４／プロ
ピレングリコール静脈投与（対照例２：▲）の血中１
α，２４濃度・時間曲線を表わす。
【図２】図２は、実施例２〜４における１α，２４／Ｈ
ＰＣ経鼻粉剤（実施例２：○）、１α，２４／乳糖経鼻
粉剤（実施例３：×）、１α、２４／プロピレングリコ
ール経鼻液剤（実施例４：◇）の血中１α，２４濃度・
時間曲線を表わす。
ＰＣ経鼻粉剤（実施例２：○）、１α，２４／乳糖経鼻
粉剤（実施例３：×）、１α、２４／プロピレングリコ
ール経鼻液剤（実施例４：◇）の血中１α，２４濃度・
時間曲線を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｅ 47/36 Ｂ Ｅ 47/38 Ｂ Ｅ (72)発明者 鈴木 嘉樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (6)
- 【請求項１】 活性型ビタミンＤ3 類を有効成分とし、
剤形が経鼻投与製剤であることを特徴とする二次性副甲
状腺機能亢進症治療剤。 - 【請求項２】 活性型ビタミンＤ3 類が、１α，２４
（Ｒ）―ジヒドロキシコレカルシフェロール（タカルシ
トール）、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール（カルシトリオール）、カルシポリトリオール、２
２―オキサカルシトリオール、１α，２４，２５―トリ
ヒドロキシコレカルシフェロール、１α―ヒドロキシ―
２４―オキソコレカルシフェロール、１α，２５―ジヒ
ドロキシ―２４―オキソコレカルシフェロール、１α，
２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２３
―ラクトン、１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール―２６，２３―パーオキシラクトン、２６，２
６，２６，２７，２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，
２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５―ヒド
ロキシコレカルシフェロール、２４―ヒドロキシコレカ
ルシフェロール、２４―オキソコレカルシフェロール、
２４，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロール、２５
―ヒドロキシ―２４―オキソコレカルシフェロール、２
５―ヒドロキシコレカルシフェロール―２６，２３―ラ
クトン、２５―ヒドロキシコレカルシフェロール―２
６，２３―パーオキシラクトン、１α―ヒドロキシコレ
カルシフェロールからなる群から選ばれる１種又は２種
以上である請求項１記載の二次性副甲状腺機能亢進症治
療剤。 - 【請求項３】 剤形が、経鼻粉剤である請求項１記載の
二次性副甲状腺機能亢進症治療剤。 - 【請求項４】 該経鼻粉剤が、主薬としての活性型ビタ
ミンＤ3 類と、基剤とを含んでなり、該基剤が水吸収性
でかつ水難溶性のセルロース類；水吸収性でかつ水難溶
性の多糖類；水吸収性でかつ水難溶性のガム類；架橋ビ
ニル重合体類等から選ばれる１種又は２種以上である請
求項３記載の二次性甲状腺機能亢進症治療剤。 - 【請求項５】 該経鼻粉剤が、主薬としての活性型ビタ
ミンＤ3 類と、基剤とを含んでなり、該基剤が水吸収性
でかつ水難溶性のセルロース類である請求項３記載の二
次性甲状腺機能亢進症治療剤。 - 【請求項６】 該水吸収性でかつ水難溶性のセルロース
類が結晶セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム及びそれらの誘導体から選
ばれる１種又は２種以上である請求項５記載の二次性甲
状腺機能亢進症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3237194A JPH07242550A (ja) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3237194A JPH07242550A (ja) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242550A true JPH07242550A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12357094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3237194A Pending JPH07242550A (ja) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242550A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1994-03-02 JP JP3237194A patent/JPH07242550A/ja active Pending
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