CN101869544A

CN101869544A - 盐酸氨溴索控释干混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101869544A
Application number: CN200910011258A
Authority: CN
Inventors: 刘宏飞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-04-23
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2010-10-27

Abstract

本发明公开了在胃肠道环境中控释的盐酸氨溴索的控释干混悬剂。该制剂含有盐酸氨溴索和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含盐酸氨溴索10-90％，辅料为10-90％。起控释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。与速释制剂相比，本发明控释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。与缓释制剂相比，本发明控释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度，提高疗效，毒副作用小。本制剂只需一天给药一次。本发明控释制剂将在临床上作为粘痰药使用。

Description

盐酸氨溴索控释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及粘痰溶解药盐酸氨溴索控释干混悬剂以及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol HCL以下简称AM)又名溴环己胺醇。是一种新的粘痰溶解药，被归为粘膜润滑剂类祛痰药，是溴己胺在体内的一个活性代谢产物，其祛痰作用比溴己胺强。AM通过促进肺表面活性物质的分泌增加呼吸道液量，在呼吸道粘膜表面执行保护功能，并改善支气管纤毛运动，增强器官纤毛的运送功能，使痰易于咳出，是一种独具特色的新型祛痰药。盐酸氨溴索略溶于水，微溶于有机溶剂。在人工胃液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度(37℃)分别为15.6、45.6、49.2mg/ml。不同pH值下正丁醇/水系统中的油/水分配系数(Papp)测定结果表明，盐酸氨溴索在pH6.8磷酸盐缓冲液中条件下Papp最大。盐酸氨溴索以全肠段为吸收窗乃至结肠、直肠仍有较好吸收。

一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次，每次1片(30mg/片)。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。

口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服控释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而相比之下，控释干混悬剂剂具有吸收快、可分剂量服用、易于包装运输、易被老人和儿童所接受的特点。因此研究开发口感好且能延长药效的控释干混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

尽管控释制剂、特别是控释干混悬剂相对于普通缓释制剂更具优势并得到了药剂学家和临床医生的高度重视，但现有技术只有盐酸氨溴索的缓释制剂，只能达到体外体内缓释效果，并不能达到控释效果使得体内释药更平稳，不良反应更小，还不存在盐酸氨溴索控释制剂，更不存在盐酸氨溴索的控释干混悬剂。申请人相信这至少部分是因为盐酸氨溴索的某些物理性质对于制备为常规的控释干混悬剂而言是不利的，因此制备盐酸氨溴索的控释干混悬制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。

本发明的发明人通过创造性地同时采用离子交换和WURST流化床包衣膜两种技术来控制药物释放，出人意料地得到了可控释的盐酸氨溴索控释干混悬剂，从而使得盐酸氨溴索体内血药浓度更平稳，药效更持久。

发明内容

本发明旨在通过创造性地同时采用离子交换和包衣膜两种技术来控制药物释放，制备得到一种一日给药一次的盐酸氨溴索新型控释干混悬剂，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果。本发明针对现有制剂的不足，根据已上市缓释制剂一日用量确定盐酸氨溴索用量为75mg，以确保新制剂的有效性。再根据盐酸氨溴索的性质进行大量的制剂研究，完成了一日给药一次控释干混悬剂的研制工作。本发明主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，混悬剂等其它辅料组成。

本发明所选用的缓释材料可选自阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

浸渍剂可选自甲基纤维素、甘油、PEG4000等中的一种或几种。

增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种。

混悬剂可选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591等中的一种或几种。

矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。

为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。

附图说明

图1是根据实施例1制备的盐酸氨溴索控释干混悬制剂的体外释放曲线图。

图2是根据实施例1制备的盐酸氨溴索控释干混悬制剂与市售缓释片的beagle犬体内释放曲线图。

具体实施方式

制备工艺：

1.药物树脂的制备

将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

2.药物树脂的浸渍

取载药树脂适量，加入20％的PEG4000的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。

3.药物树脂微囊的制备

采用底喷式流化床设备，将180～200μm的浸渍的药物树脂150g放入流化室中，使用喷嘴直径1mm的喷枪，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，雾化气压力调至0.2Mpa，以恒流泵匀速泵入包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象。

4.药物树脂微囊干混悬剂的制备

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种)适量，混合均匀即得药物-树脂控释干混悬剂。另外，为了改善干混悬剂的口味，还可以添加适量矫味剂，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。

以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。

实施例

根据前述制备工艺，采用下述处方制备本发明的盐酸氨溴索控释干混悬剂。

实施例1：

盐酸氨溴索： 75mg

Amberlite IRP64： 70mg

PEG4000： 20mg

PEG400： 3mg

邻苯二甲酸二乙酯： 2mg

EC(20cps) 16mg

Carbopol(934P) 10mg

阿斯巴甜 10mg

实施例2：

盐酸氨溴索： 75mg

Amberlite IRP69： 80mg

PEG4000： 40mg

PEG400： 3mg

邻苯二甲酸二乙酯： 2mg

Eudragit RS100 20mg

Eudragit RL100 20mg

PVP(K30) 15mg

HPMC(K4M) 10mg

Avicel(RC591) 10mg

蔗糖 15mg

实施例3：

盐酸氨溴索： 75mg

Amberlite IRP69： 105mg

PEG4000： 20mg

PEG400： 2.5mg

癸二酸二丁酯： 2.5mg

EC(45cps) 20mg

西黄耆胶 7.5mg

HPMC(K4M) 7.5mg

Carbopol(934P) 5mg

香橙香精 15mg

实验例1盐酸氨溴索控释干混悬剂的体外释放度实验

体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900ml0.15mol/l Nacl为释放介质：转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录XC桨法操作，分别于2、4、6、8、12、24h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于307nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察12小时的累计释放量与时间的关系。

实验结果如图1中所示。结果表明，实施例1中所制备的盐酸氨溴索控释干混悬剂的体外释放度12小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进入体内。

实验例2盐酸氨溴索控释干混悬剂的稳定性实验

将按照本发明制成的盐酸氨溴索控释干混悬剂进行了高温、高湿、光照、暴露空气实验，结果表明本品在高温、高湿、光照、暴露空气的条件下，稳定性较好。

实验例3盐酸氨溴索控释干混悬剂的体内药物动力学研究

药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。

采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了盐酸氨溴索控释干混悬剂的beagle犬体内药动学研究。结果如图2所示。结果表明盐酸氨溴索控释干混悬剂在体内释药比缓释片更平稳，药效持续时间更长。

如上所述，本发明的包含盐酸氨溴索的控释干混悬剂可以实现改善的控释效果，提供了改善的溶出速率和稳定性，每日仅给药一次即可提供有效的血药浓度。

虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。

Claims

1.盐酸氨溴索控释干混悬制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：

盐酸氨溴索 10-90％

起控释作用的辅料 10-90％

其它辅料余量。

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索控释干混悬制剂，其特征在于起控释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索控释干混悬制剂，其特征在于所述其它辅料选自阻滞剂、浸渍剂、增塑剂和助悬剂中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2或3所述的盐酸氨溴索控释干混悬制剂，其特征在于所述制剂为固体干混悬制剂。

5.制备根据权利要求1-4之一所述的盐酸氨溴索控释干混悬制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

1)制备载有盐酸氨溴索的载药树脂；

2)浸渍所述载药树脂；

3)制备载药树脂微囊；

4)利用上述载药树脂微囊制备干混悬剂。