CN102727458B - 涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法 - Google Patents

涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于能在一段时间(滞后时间)后在胃中迅速释放药物而不引起随时间而变化的缓释制剂的涂层组合物，在所述一段时间(滞后时间)内固体制剂不释放药物；和通过所述涂层组合物的涂布而获得的固体制剂。更具体地讲，本发明提供了至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物，其中所述非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的重量比为95∶5至65∶35；和至少包含含药物的芯部和覆盖所述芯部的涂层组合物的固体制剂，其中所述制剂能在滞后时间后使该药物在胃中迅速溶解。

Description

涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法
技术领域
本发明涉及能延缓药物释放的涂层组合物、涂布有该涂层组合物的固体制剂以及制备该固体制剂的方法。 
背景技术
近年来，已阐释药物的药代动力学或药理效果具有时间依赖性，从而提出了各种药物递送系统来使药物在精确的发病部位起作用。作为口服药物，缓释制剂和持续释放制剂等是已知的。 
针对这种缓释制剂，已公开通过用两种以上丙烯酸类聚合物的水分散体涂布含药物的芯部而获得并且控制用于溶解涂膜的pH以调节药物的释放的控释制剂(JP 08-143476A)、用水不溶性聚合物的分散体涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2009-191034A)和用包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2000-128779A)。此外，糖衣涂布也作为获得具有滞后时间的制剂的涂布方法为人所知。此外，通过将水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材混合获得的用于涂布溶液的组合物的实例包括用于口服持续释放制剂的组合物(JP 2006-507298T，其是WO2004/041244的国家阶段公开)和用于组合制剂的缓释部分的用于涂布溶液的组合物(JP 2010-505943T，其是WO 2008/044862的国家阶段公开)。 
发明内容
如JP 08-143476A中所述的使用丙烯酸类聚合物的方法中，制剂开始释放药物的时间不受控制，但是通过制剂溶于其中的溶液的pH，溶解受到控制。由于胃液等的pH水平的个体差异，精确地调节药代动力学是非常困难的。JP 2009-191034A中所示的水不溶性聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，从而控制滞后时间(其中制 剂不释放药物)和滞后时间后的药物释放性能非常困难。此外，不是聚合物溶液而是聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，无法确保稳定的滞后时间。JP 2000-128779A中所示的包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液的涂布需要大量的无机物质来形成膜，从而会担心这种物质在给药时引起不舒服的食感或者担心涂布过程中工作性能差。从而，强烈需要开发能容易地制备且不需要高端药物制备技术的缓释制剂。 
另一方面，JP2006-507298T（其是WO2004/041244的国家阶段公开）公开了将水溶性纤维素醚以按重量计约5%的量加入肠溶基材以形成孔的持续释放方法。然而，所得混合物包含过量比例的肠溶基材，使得不能实现药物在胃中迅速溶解。 
JP2010-505943T（其是WO2008/044862的国家阶段公开）公开了一种方法，其中将水不溶性聚合物、肠溶聚合物和水溶性聚合物加入延迟溶解部分并将所得混合物与立即溶解部分组合以形成延迟的立即释放。由于加入的水溶性聚合物的量小至按重量计约10%，不能实现药物在胃中迅速溶解。 
糖衣可在制备后立即提供稳定的滞后时间和稳定的溶解。然而，蛋白（其是用作粘合剂的明胶的主要组分）变性使得存在溶解随时间而延迟的问题。从而，需要不引起溶解随时间而变化的涂布方法。 
本发明的目的是提供缓释制剂的涂层组合物，其不会发生随时间而变化并能在一段时间(滞后时间)后在胃中迅速释放药物，在所述一段时间(滞后时间)内固体制剂不会释放药物；涂布有所述涂层组合物的固体制剂；和制备该固体制剂的方法。 
本发明的发明人为了通过简单方法制备不具有随时间而变化并能提供均匀膜的涂层组合物和开发能在滞后时间后在胃中迅速释放药物的缓释制剂，已进行了大量研究。结果，发现可仅通过用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖含药物的芯部来实现上述目的，导致完成本发明。 
根据本发明，提供了一种涂层溶液，包含：至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物，其中所述非离子水 溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的重量比为95:5至65:35，以及能溶解非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材两者的溶剂。还提供了至少包含含药物的芯部和被喷雾以覆盖所述芯部的涂层组合物的固体制剂，其中在滞后时间后所述药物在胃中迅速溶解。换句话说，提供了时间滞后制剂。还提供了制备固体制剂的方法，其至少包含如下步骤：将所述涂层组合物在溶剂中的溶液喷雾到含药物的芯部上；和干燥以除去所述溶剂。 
根据本发明，含药物的芯部用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖，从而具有滞后时间的药物可在滞后时间后释放并且实现药物在胃中迅速溶解。此外，可通过改变组合物或涂层组合物的涂布量来控制滞后时间。此外，具有受控滞后时间的组合物可用作糖衣的替代物。 
附图说明
图1显示了实施例1至3、6和10的溶解测试结果； 
图2显示了实施例4、5和7至9的溶解测试结果； 
图3显示了比较例1至4的溶解测试结果； 
图4显示了实施例11和12的溶解测试结果以及实施例1的溶解测试结果；和 
图5显示了比较例5至7的溶解测试结果。 
具体实施方式
根据本发明，固体制剂包括芯部和膜的两层结构，所述膜覆盖所述芯部的外表面，其中所述芯部包含药物，所述膜包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材。 
非离子水溶性纤维素醚的实例包括羟基丙基甲基纤维素，其优选包含按重量计19至32％、更优选按重量计28至30％的甲氧基，和优选按重量计4至12％、更优选按重量计7至12％的羟基丙氧基；甲基纤维素，其优选包含按重量计27.5至31.5％、更优选按重量计28至31％的甲氧基；和羟基丙基纤维素，其优选包含按重量计53.4至77.5％、更优选按重量计60至70％的羟基丙氧基。从成膜性能的角 度来看，特别优选羟基丙基甲基纤维素。非离子水溶性纤维素醚可单独使用，或者两种以上非离子水溶性纤维素醚可组合使用。 
可根据J.G.Gobler，E.P.Samsel和G.H.Beaber，Talanta，9，474(1962)中所述的Zeisel-GC方法确定取代度。也可通过日本食物添加剂标准(英文版)中“甲基纤维素”、“羟基丙基甲基纤维素”或“羟基丙基纤维素”中描述的使用气相色谱的测量方法或者根据日本药典第15版中规定的甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基纤维素的取代度的测量方法的方法确定取代度。 
从提高涂布溶液中的浓度的角度来看，非离子水溶性纤维素醚的按重量计2％水溶液在20℃的粘度优选为3至15mPa·s，更优选为3至8mPa·s。按照JIS K2283-1993使用Ubbelohde粘度计测定粘度。 
纤维素基肠溶基材的实例包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧乙酰基纤维素。其中，特别优选羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，其可容易地且均匀地溶解于溶剂中。纤维素基肠溶基材可单独使用，或者两种以上纤维素基肠溶基材可组合使用。 
针对羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的取代基含量，甲氧基的含量优选为按重量计12至28％、更优选为按重量计20至26％，羟基丙氧基的含量优选为按重量计4至23％、更优选为按重量计5至10％，乙酰基的含量优选为按重量计2至16％、更优选为按重量计5至14％，以及琥珀酰基的含量优选为按重量计2至20％、更优选为按重量计4至18％。 
此外，乙酰基与琥珀酰基的含量比优选为1.25至5，更优选为1.5至3.5。当含量比低于1.25，可能由于在较低pH侧发生溶解而不能获得足够的滞后时间。当含量比大于5时，疏水性提高，从而可防止溶解。 
用于涂布溶液的组合物所包含的非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的混合重量比为95∶5至65∶35，优选为90∶10至70∶30。当非离子水溶性纤维素醚的部分大于95∶5至65∶35的上限时，不能实现足够的滞后时间。当纤维素基肠溶基材的部分大于上限时，固 体制剂到达大肠或被排泄而即使在滞后时间后也没有释放药物。 
用于涂布溶液的组合物可任选包含增塑剂。增塑剂的实例包括甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油乙酸脂肪酸酯、三乙酸甘油酯和邻苯二甲酸二丁酯。优选柠檬酸三乙酯和甘油乙酸脂肪酸酯作为增塑剂。以上增塑剂可单独使用，或者两种以上增塑剂可组合使用。 
针对增塑剂的含量，当羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯用作纤维素基肠溶基材而柠檬酸三乙酯用作增塑剂时，相对于100重量份的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，柠檬酸三乙酯的量优选为约20至35重量份。 
此外，总地来说，也可加入药学上可接受的能够改善药物或组合物的分散性的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、着色剂、颜料、增甜剂等。 
用于本发明的药物不受特别限定，只要它可口服给药。这种药物的实例包括化学治疗剂；呼吸兴奋药；抗癌药；自主神经药物；神经病药；局部麻醉药；肌肉松弛药；影响消化器官的药剂；用于中毒治疗的药物；催眠镇静剂；血管舒张药；抗血脂药；用于医学目的的营养添加剂、医补品及其替代物；抗凝血剂；肝药剂；降血糖药；抗高血压药；消炎药；肽和蛋白。此外，具有苦味等的药物的实例包括抗生素(如盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红霉素)；止咳祛痰药(如盐酸那可丁、枸橼酸喷托维林、氢溴酸右美沙芬、枸橼酸异米尼尔和磷酸二甲啡烷)；抗组胺(如马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和氢氯化异丙嗪)；退热药、止痛药和消炎药(如布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、安乃近(sulpyrine)、阿司匹林和酮洛芬)；强心药(如盐酸依替福林和洋地黄毒素)；抗心律失常药(如盐酸普奈洛尔和盐酸阿普洛尔)；利尿药(如咖啡因)；血管舒张药；降血脂药；用于医学目的的营养添加剂、医补品及其替代物；抗凝血剂；肝药剂；降血糖药；抗高血压药；消炎药；支气管扩张剂(如茶碱)；抗溃疡药(如甲腈咪胺和盐酸哌仑西平)；交感神经刺激药(如磷酸二氢可待因和盐酸甲基麻黄碱)；心血管药(如盐酸地 拉普利、盐酸甲氯芬酯和盐酸地尔硫)；脑循环激活剂(如长春西汀)；抗焦虑药(如甲氨二氮卓和地西泮)；维他命制剂(如呋喃硫胺、盐酸硫胺、泛酸钙、抗坏血酸和氨甲环酸)；抗疟药(如盐酸奎宁)；止泻药(如盐酸洛哌丁胺)；精神药物(如氯丙嗪)；和维他命(如维他命A、维他命B1、维他命B2、维他命B6、维他命B12、维他命C、维他命D、维他命E和维他命K)。 
含药物的芯部可包含本领域中通常采用的各种添加剂。这种添加剂可包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗凝血剂和药物化合物的增溶剂。赋形剂的实例包括糖类如蔗糖、乳糖、甘露醇和葡萄糖；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；和硫酸钙。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙二醇(macrogol)、阿拉伯胶、明胶、琼脂和淀粉。崩解剂的实例包括低取代的羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素和结晶纤维素/羧甲基纤维素钠。润滑剂和抗凝血剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。此外，药物化合物的增溶剂的实例包括有机酸如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。可根据药物的类型等合适地确定添加剂的量。 
根据本发明，固体制剂的实例包括片剂、颗粒、细颗粒和胶囊。 
芯部表面上的涂布量根据芯部的种类、形状、大小或表面状况或芯部所包含的药物或添加剂的性质而不同。总地来说，就基于芯部的重量的非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的总涂布量而言，片剂的涂布量可优选为按重量计3至100％、更优选为按重量计6至12％，粒料或细颗粒的涂布量可优选为按重量计3至100％、更优选按重量计15至30％。当涂布量低于按重量计3％时，不能实现足够的滞后时间。当涂布量大于按重量计100％时，涂膜即使在肠内也可能不能完全地溶解且制剂可到达大肠或者被排泄而即使在 滞后时间后也没有释放药物。从而，以上范围之外的涂布量可能不是优选的。 
接下来，将描述本发明的制备固体制剂的方法。 
在将涂层组合物的溶液施加到含药物的芯部上的步骤中，可使用常规的已知涂布装置。在通常采用的喷雾涂布中，可使用槽涂布装置、转鼓式涂布装置、流化床涂布装置或搅拌流化床涂布装置。空气喷雾、无气喷雾和三流体喷雾中任何一种可用作这种装置上配置的喷雾设备。 
用于溶解涂层组合物的溶剂优选选自能溶解非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材两者的溶剂，如按重量计1.0至3.0％的氨水溶液、水和乙醇的混合溶液(水与乙醇的优选重量比为90∶10至10∶90)及水和甲醇的混合溶液(水与甲醇的优选重量比为90∶10至10∶90)。例如，当羟基丙基甲基纤维素用作非离子水溶性纤维素醚而羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯用作纤维素基肠溶基材时，可使用水和乙醇的混合溶剂或氨水溶液。当非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材两者都溶解时，不可溶染料等可分散于所得溶液中。 
根据本发明，施加涂层组合物溶液的方法包括，例如，通过使用上述涂布装置利用喷雾等将通过将涂层组合物溶于溶剂中获得的溶液施加到含药物的芯部上。然后，在涂布装置的内部或所得芯部被从涂布装置中取出后在涂布装置的外部，通过加热等除去溶剂而将其干燥。从而，可制备固体制剂。 
如此制备的固体制剂在日本药典第15版中规定的溶解测试中，滞后时间(其为从测试开始到它在第一流体和纯水中开始释放药物为止的时间)优选为3分钟以上但低于120分钟，更优选为5分钟以上但低于30分钟。可通过改变组合物或涂布溶液的涂布量合适地实现所需的滞后时间。从而，其可用作糖衣(其通常在溶解上显示随时间而变化)的替代物。 
实施例 
将通过实施例和比较例对本发明进行具体地描述。不应认为本 发明局限于它们或受它们限定。 
<实施例1> 
通过如下方法制备包含核黄素作为药物的未涂布片剂：将粉状形式的2重量份核黄素(Tokyo Tanabe Pharma Corporation的产品)、90重量份乳糖(“Dilactose S”，Freund Corporation的产品)、8重量份低取代的羟基丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，羟基丙基取代度：按重量计11％)和0.5重量份硬脂酸镁混合，用旋转压片机(“Virgo”，Kikusui Seisakusho的产品)将所得混合物在片剂直径为8mm、压片压力为1t、压片预压力为0.3t和转数为20rpm的条件下压片以让每片重量为200mg。 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用羟基丙基甲基纤维素(HPMC)(Shin-Etsu Chemical Co.，ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的其按重量计2％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基：按重量计29％，羟基丙氧基：按重量计10％，乙酰基：按重量计9％，琥珀酰基：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与PMCAS的重量比为90∶10。 
用如此获得的涂布溶液在以下条件下将未涂布片剂涂布直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总重量比达到总共按重量计6％。 
按照日本药典第15版的“溶解测试(Dissolution Test)”在已涂布片剂上进行在纯水中的溶解测试，评定结果显示于图1中。 
在溶解测试开始1分钟、3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟和180分钟后进行溶解测试中的取样，确定溶解开始时间作为滞后时间。滞后时间显示于表1中。 
涂布条件： 
装置：穿孔槽涂布机(内径：30cm) 
装载量：1kg 
入口空气温度：80℃ 
出口空气温度：48至51℃ 
入口空气流速：1m3/min 
槽的转速：18rpm 
喷雾速率：6g/min 
喷雾空气压力：150kPa 
<实施例2> 
将以与实施例1中相同的方式获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计10％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例3> 
除了HPMC与HPMCAS的重量比变为70∶30之外，以与实施例1中相同的方式制备涂布溶液。 
在与实施例1中相同的方式中，将涂布溶液施加到未涂布片剂中直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总重量达到按重量计3％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例4> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的其按重量计2％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰 基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与HPMCAS的重量比为90∶10，其中使用如下混合溶剂：水和乙醇的20∶80(重量比)混合物。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计10％。使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例5> 
除了HPMC与HPMCAS的重量比变为70∶30之外，以与实施例4中相同的方式制备涂布溶液。 
在与实施例1中相同的方式中，将涂布溶液施加到未涂布片剂中直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计6％。使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图2中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例6> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的其按重量计2％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与HPMCAS的重量比为90∶10，其中氢氧化钠和纯水的按重量计4％水溶液用作溶剂。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计10％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解 测试的结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例7> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用甲基纤维素(MC)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲基取代度：按重量计28％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：4.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让MC与HPMCAS的重量比为90∶10，其中使用如下混合溶剂：水和乙醇的20∶80(重量比)混合物。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，MC和HPMCAS的总量达到按重量计6％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图2中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例8> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用羟基丙基纤维素(HPC)(Nippon Soda Co.，Ltd.的产品，羟基丙基取代度：按重量计80％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：4.5mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPC与HPMCAS的重量比为90∶10，其中使用如下混合溶剂：水和乙醇的20∶80(重量比)混合物。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPC和HPMCAS的总量达到按重量计6％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测 试的结果显示于图2中，滞后时间显示于表1中。已涂布片剂显示出与实施例4中获得的已涂布片剂相同的溶解行为。 
<实施例9> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计6％，羟基丙氧基取代度：按重量计20％，羧基苯甲酰基取代基：按重量计33％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与HPMCP的重量比为70∶30，其中使用如下混合溶剂：水和乙醇的20∶80(重量比)混合物。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCP的总量达到按重量计10％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图2中，滞后时间显示于表1中。 
<实施例10> 
将以与实施例1中相同的方式获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，总量达到按重量计6％。按照日本药典第15版的“溶解测试(Dissolution Test)”在涂布片上进行在日本药典的第一液体(pH 1.2)中的溶解测试。评定结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。从结果发现溶解流体的pH不会提供大的滞后时间变化。 
<比较例1> 
除了将HPMC与HPMCAS的重量比变为98∶2之外，以与实施例1中相同的方式制备涂布溶液。 
在与实施例1中相同的方式中，将所得涂布溶液施加到未涂布片剂中直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总重量变为按重量计6％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图1中，滞后时间显示于表1中。药物没有滞后时间就溶解了。 
<比较例2> 
通过如下方法制备涂布溶液：按照表1中所示的处方使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与HPMCAS的重量比为60∶40。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的涂布溶液施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计6％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图3中，滞后时间显示于表1中。 
药物没有滞后时间地发生持续释放，并且药物在胃中没有完全溶解。 
<比较例3> 
通过如下方法制备用于涂布的水分散体：按照表1中所示的处方除了0.59重量份柠檬酸三乙酯以外使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用HPMCAS(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，乙酰基取代度：按重量计9％，琥珀酰基取代度：按重量计11％)作为纤维素基肠溶基材以让HPMC与HPMCAS的重量比为70∶30。 
在与实施例1中相同的方式中，将如此获得的水分散体施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和HPMCAS的总量达到按重量计3％。通过使用纯水在已涂布片剂上进行的溶解测试的结果显示于图3中，滞后时间显示于表1中。 
与实施例3的结果相比，溶解测试开始1分钟后，药物开始溶解。因此，没有滞后时间就发生了溶解。 
<比较例4> 
通过如下方法制备用于涂布的水分散体：按照表1中所示的处方使用HPMC(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品，甲氧基取代度：按重量计29％，羟基丙氧基取代度：按重量计10％，使用JIS K2283-1993中规定的Ubbelohde粘度计测定的按重量计2.0％水溶液在20℃的粘度：6.0mPa·s)作为水溶性纤维素醚而使用甲基丙烯酸共聚物(“Eudragit”，商标Evonik Industries的产品，甲基丙烯酸共聚物的固含量：按重量计30％)作为肠溶基材以让HPMC与甲基丙烯酸共聚物的固含量的重量比为90∶10。 
在与实施例1中相同的方式中，将所得水分散体施加到未涂布片剂上直到相对于未涂布片剂的重量，HPMC和甲基丙烯酸的固含量的总量达到按重量计6％。 
在与实施例1中相同的方式中，按照日本药典的溶解测试方法在已涂布片剂上进行纯水中的溶解测试，评定结果显示于图3中，滞后时间显示于表1中。 
与实施例1的结果相比，在溶解测试开始1分钟观察到药物溶解。因此，没有滞后时间就发生了溶解。 
<实施例11和12> 
在实施例11中，将实施例1中获得的已涂布片剂放入塑料瓶中并储存入具有控湿功能并保持在40℃和75％RH下的干燥器中1个月而不密封该瓶。 
在实施例12中，与实施例11分开，将实施例1中获得的已涂布片剂放入塑料瓶中，然后气密密封，并储存入恒定保持在50℃的干燥器中1个月。 
以与实施例1中相同的方式在纯水中对经过储存测试的两种已涂布片剂进行溶解测试，结果显示于图4中。这两种已涂布片剂都没有在溶解上显示随时间而变化。 
<比较例5至7> 
通过如下方法制备用于涂布的水分散体：将66.7重量份纯化的蔗糖、33.3重量份纯水、作为粘合剂的2.5重量份阿拉伯胶、0.6重量份明胶、36.7重量份碳酸钙和30重量份滑石的混合物加热到60℃以溶解已纯化的蔗糖。 
在以下条件下将用于涂布的水分散体施加到实施例1中所得的未涂布片剂上直到涂层的重量提高按重量计80％而完成糖衣涂布片剂的制备。 
涂布条件： 
装置：穿孔槽涂布机(内径：50cm) 
装载量：3.5kg 
入口空气温度：60℃，然后40℃ 
出口空气温度：48至51℃ 
入口空气流速：2.5m3/min 
槽的转速：18rpm 
喷雾空气压力：50kPa，60L/min 
在比较例5中，以与实施例1中相同的方式通过使用纯水进行糖衣涂布片剂的溶解测试，结果显示于图5中。在比较例6中，将如此获得的糖衣涂布片剂放入塑料瓶中并储存入具有控湿功能并保持 在40℃和75％RH下的干燥器中1个月而不密封该瓶。在比较例7中，与实施例6分开，将如此获得的糖衣涂布片剂放入另一塑料瓶中，然后气密密封，并储存入恒定保持在50℃的干燥器中1个月。以与实施例1中相同的方式使用纯水对经过各储存测试的所得两种糖衣涂布片剂进行溶解测试，结果与比较例5的结果一起显示于图5中。 
关于实施例11中获得的已涂布片剂(储存在40℃和75％RH而没有密封瓶子)和实施例12中获得的已涂布片剂(储存在50℃的恒定温度同时气密密封)，储存前后之间没有发生滞后时间变化。然而，在比较例6和7中，由于储存测试后发生了滞后时间变化，所以糖衣涂布片剂不具有足够的稳定性。 

Claims (4)

1.一种涂层溶液，包含：
涂层组合物，至少包含重量比为95:5至65:35的非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材，以及
能溶解非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材两者的溶剂，
其中所述非离子水溶性纤维素醚选自包括羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素及其组合的组，并且其中所述纤维素基肠溶基材选自包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合的组。
2.一种固体制剂，至少包含含药物的芯部和通过喷雾权利要求1所述的涂层溶液以覆盖所述芯部而获得的权利要求1所述的涂层组合物，其中所述制剂能在滞后时间后使该药物在胃中迅速溶解。
3.一种制备固体制剂的方法，包括如下步骤：
将权利要求1所述的涂层组合物在溶剂中的溶液喷雾到含药物的芯部上；和
干燥以除去所述溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂为氨水溶液。
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