JP5819800B2 - 高粘度ヒプロメロースを分散したコーティング液及び固形製剤の製造方法 - Google Patents
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そこで、本発明は、固形製剤の服用開始から薬物が放出を開始するまでの未放出時間(以下、「ラグタイム」という)を経過後に、消化管内で薬物放出が開始される時限放出製剤のためのコーティング液並びにこれによりコーティングされた固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満であるヒドロキシプロピルセルロース又は20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満である低粘度ヒプロメロースを溶媒に溶解した溶液に、20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s以上である高粘度ヒプロメロースを分散させてなり、前記高粘度ヒプロメロースを含まない溶液中の前記ヒドロキシプロピルセルロース又は低粘度ヒプロメロースの含有量が3〜15質量%である固形製剤用コーティング液を提供する。また、薬物を含有する芯部に、このコーティング液を塗布する工程と、塗布された芯部から前記コーティング液中の溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供する。
本発明の時限放出製剤は、芯部と、該芯部の外表面を覆うセルロースエーテル層とから構成される2層構造を採用し、芯部が薬物を含み、セルロースエーテル層が20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満であるヒドロキシプロピルセルロース又は20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満である低粘度ヒプロメロースと、20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s以上である高粘度ヒプロメロースとを含む。
なお、これらの置換度は、第十六改正日本薬局方で規定されているヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度の測定方法に準拠した方法でも測定できる。
可塑剤の含有量は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合には、ヒドロキシプロピルセルロース100質量部に対して1.0〜50質量部とすることができ、低粘度ヒプロメロースを用いた場合には、低粘度ヒプロメロースの100質量部に対して5.0〜30質量部程度とすることができる。
その他、組成物の分散性を良くする界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)、着色剤、顔料又は甘味料等を、通常使用されている量で加えても良い。
溶媒は、好ましくは、エタノール、水とエタノールの混合溶液(水とエタノールの好ましい質量比は0:100〜15:85)等が挙げられる。
また、更に溶媒中に水溶性及び水不溶性の色素等を分散させても差し支えない。
高粘度ヒプロメロースを溶解しないで分散させる溶媒を選択する理由は、高粘度ヒプロメロースが溶解した溶液は高粘度溶液となり、コーティング液の取り扱いが困難となるだけでなく、コーティングスプレーミストが粗れ、適切なコーティングが達成できないためである。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パ
ラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリ
ンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミ
ド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ
、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロ
ノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、
プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、2一[〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキ
シ)−2−ピリジル〕メチルスルフィニル]ペンヅイミダゾール及び5−メトキシ−2−
〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンツイミ
ダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンヅイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに5−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質としては、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、カフェイン等が挙げられる。
交感神経興奮剤としては、リン酸ジヒドロコデイン及びdl−塩酸メチルエフェドリン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンA、ビタミンB1、フルスルチアミン、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール及びグルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム並びに硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天及びでんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
また、滑択剤及び凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類及び安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
更に、薬物の溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸及びアジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
これら添加剤の含有量は、薬物の種類等に応じて適宜決定することができる。
薬物含有芯部の表面に形成されるセルロースエーテル層の量は、固形性製剤の種類、形、大きさ、表面状態、更に固形製剤中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なる。セルロースエーテル層のコーティング質量として、固形製剤が錠剤であれば、薬物含有芯部の質量に対して、好ましくは3〜30質量%、より好ましくは6〜20質量%、顆粒剤や散剤であれば、薬物含有芯部の質量に対して、好ましくは10〜300質量%、より好ましくは20〜200質量%である。セルロースエーテル層の量が少ない場合は、充分なラグタイムが得られない場合があり、セルロースエーテル層の量が過量になると腸内でも皮膜が溶解しきらず、薬物を放出しないままに、製剤が排泄される可能性があり好ましくない。
セルロースエーテル層の好ましい量を薬物含有芯部に対する質量比で特定すると上述の通りであるが、セルロースエーテル層の好ましい量を厚さで特定すると、好ましくは5以上50μm以下である。
固形製剤の製造方法は、薬物を含有する芯部に、前記コーティング液を塗布する工程と、前記コーティング液中の溶媒を除去する工程とを少なくとも含む。
薬物含有芯部にコーティング液を塗布する工程において用いられるコーティングの装置は、従来公知の手段を用いることができる。一般的に行われているのはスプレーコーティングであるが、その場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置又は遠心転動コーティング装置等を用いて行えばよく、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー又は3流体スプレー等を用いることができる。
コーティング液の塗布は、例えば、上述したコーティング装置を用い、薬物を含有する芯部に、コーティング液を噴霧すること等により行われる。
コーティング液の塗布後、コーティング液中の溶媒を加熱等により除去する。同コーティング装置内で、又は同コーティング装置から取り出して、加熱等により溶媒を除去し、固形製剤を製造することができる。溶媒に水が含まれる場合は、通常用いられる乾燥方法を用いてもよい。
施例に限定されるものではない。
<実施例1>
リボフラビン(東京田辺製薬社製)2質量部、乳糖(フロイント産業社製ダイラクトースS)90質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度11質量%)8質量部、ステアリン酸マグネシウム0.5質量部を粉体混合し、ロータリー打錠機(菊水製作所製Vergo)にて、直径8mm、打錠圧1t、打錠予圧0.3t、回転数20rpm、一錠あたりの重量が200mgとなるように打錠し、リボフラビンを薬物に含有した素錠を作成した。
ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製、ヒドロキシプロポキシ基置換度62質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が8.0mPa・s)を用い、6質量%となるようにエタノールに溶解して溶液を調製した。
上記溶液を撹拌しながら、高粘度ヒプロメロースとして、ヒプロメロース置換度タイプ2208(信越化学工業社製、メトキシ基置換度23.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.5質量%、2質量%の水溶液の粘度が3,990mPa・s)を6質量%となるように添加し、コーティング液を調製した。
得られたコーティング液を用い下記条件にて、素錠100質量部に対してヒプロメロースが20質量部になるまでコーティングを行った。
コーティングされた錠剤は、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法(純水)で評価を行い、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは90分間であった。
<コーティング条件>
装置:通気式パンコーター(内径30cm)
仕込み量:1kg
吸気温度:50〜60℃
排気温度:25〜30℃
吸気エアー量:1m3/min
パン回転数:18rpm
スプレー速度:12〜15g/min
スプレーエアー圧:150kPa
高粘度ヒプロメロースを、置換度タイプ2208(信越化学工業社製、メトキシ基置換度23.3質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.5質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が93,200mPa・s)に変えた以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティングされた錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは170分間であった。
高粘度ヒプロメロースを、置換度タイプ2910(信越化学工業社製、メトキシ基置換度29.4質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.0質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が3660mPa・s)に変えた以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティング錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは90分間であった。
高粘度ヒプロメロースを、置換度タイプ2906(信越化学工業社製、メトキシ基置換度27.9質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度6.1質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が3920mPa・s)に変えた以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティング錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは90分であった。
高粘度ヒプロメロースを、置換度タイプ2910(信越化学工業社製、メトキシ基置換度29.4質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.0質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が51.0mPa・s)に変えた以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティング錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは30分間であった。
実施例1のヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、低粘度ヒプロメロースとしてヒプロメロース置換度タイプ2910(信越化学工業社製、メトキシ基置換度29.1質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.1質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が3.0mPa・s)を用い、6質量%となるようにエタノールと水の混合溶液に溶解して溶液を調製した以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティング錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは90分間であった。
実施例6の低粘度ヒプロメロースを、粘度15.1mPa・s(信越化学工業社製、メトキシ基置換度29.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度8.8質量%、20℃における20℃における2質量%の水溶液の粘度が15.1mPa・s)のヒプロメロースに変えた以外は、実施例6と同様の方法によりコーティングを行った。コーティング錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは90分間であった。
実施例1のヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、高粘度ヒプロメロースとしてヒプロメロース置換度タイプ2910(信越化学工業社製、メトキシ基置換度29.7質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.0質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s)を用い、6質量%となるようにエタノールと水の混合溶液に溶解して溶液を調製した以外は、実施例1と同様の方法によりコーティング液を調製したが、コーティング液の粘度が高くなりすぎて、送液することができなかった。
高粘度ヒプロメロースを、置換度タイプ2910(信越化学工業社製、メトキシ基置換度28.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基置換度9.0質量%、20℃における2質量%の水溶液の粘度が6.0mPa・s)に変えた以外は、実施例1と同様の方法によりコーティングを行った。コーティングされた錠剤からの純水での溶出試験により、薬物の溶出が開始した時間をラグタイムとして求めたところ、ラグタイムは認められなかった。
Claims (4)
- 20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満であるヒドロキシプロピルセルロース又は20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s未満である低粘度ヒプロメロースを溶媒に溶解した溶液に、20℃における2質量%の水溶液の粘度が50mPa・s以上である高粘度ヒプロメロースを分散させてなり、前記高粘度ヒプロメロースを含まない溶液中の前記ヒドロキシプロピルセルロース又は低粘度ヒプロメロースの含有量が3〜15質量%である固形製剤用コーティング液。
- 上記ヒドロキシプロピルセルロース又は上記低粘度ヒプロメロースを100質量部とすると、上記高粘度ヒプロメロースが9質量部以上250質量部以下である請求項1に記載の固形製剤用コーティング液。
- 上記低粘度ヒプロメロースの重量平均分子量が50,000未満であり、上記高粘度ヒプロメロース重量平均分子量が50,000以上である請求項1又は請求項2に記載の固形製剤用コーティング液。
- 薬物を含有する芯部に、請求項1〜3のいずれかに記載のコーティング液を塗布する工程と、塗布された芯部から前記コーティング液中の溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法。
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