KR20130010463A

KR20130010463A - 고형 제제

Info

Publication number: KR20130010463A
Application number: KR1020127024544A
Authority: KR
Inventors: 유이치 다카노
Original assignee: 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤; 린텍 가부시키가이샤
Priority date: 2010-03-23
Filing date: 2011-03-15
Publication date: 2013-01-28
Also published as: WO2011118453A1; EP2550961A4; AU2011230777A1; CA2789075A1; EP2550961A1; US20130017245A1; CN102811712A; JPWO2011118453A1

Abstract

약물의 용출성을 용이하게 제어할 수 있는 고형 제제 및 약물의 용출성의 개선 방법을 제공한다.
약물을 함유하는 약물 함유부 (2) 와, 이 약물 함유부 (2) 를 피복하며, 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층 (4) 과, 필요에 따라 약물 함유부 (2) 와 겔 형성층 (4) 사이에 개재하는 중간층 (3) 을 구비한 고형 제제 (1) 에 있어서, 발포제 (탄산수소나트륨 등) 를 상기 약물 함유부 (2) 및/또는 상기 중간층 (3) 에 함유시켜, 약물의 용출성을 향상시킨다. 약물 함유부 (2) 에는, 카티온성 또는 염기성 약물을 함유시켜도 되고, 겔 형성층 (4) 에는, 아니온성 또는 산성 고분자를 함유시켜도 된다. 겔 형성층 (4) 은 표면층 (부착 방지층) (5) 으로 피복해도 된다.

Description

고형 제제{SOLID PREPARATION}

본 발명은 고형 제제 (특히 경구 투여에 적합한 고형 제제) 및 약물의 용출성의 개선 방법에 관한 것이다.

경구 투여제로는, 예를 들어, 고형상의 고형 제제, 젤리상 (또는 겔상) 의 반고형 제제 등이 알려져 있다. 고형 제제의 일례로서, 발포성을 갖는 정제가 알려져 있다. 예를 들어, 일본 공개특허공보 소63-264518호 (특허문헌 1) 에는, 탄산염 또는 중탄산염과, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 등의 유기산과, 덱스트린 또는 α 전분을 필수 성분으로 하는 발포성 정제가 개시되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 평7-277959호 (특허문헌 2) 에는, 탄산염 및 산성 물질을 함유하는 발포성 정제에 있어서, 메타인산나트륨을 6 중량％ 이상 배합한 발포성 정제가 개시되어 있다.

그러나, 탄산염 및 산성 물질을 함유하는 정제는 압축 성형성과 보존 안정성을 양립시키는 것이 곤란하여, 제제 설계가 크게 제약을 받는다. 또한, 이들 정제는 물에 접촉하면 재빠르게 발포하기 때문에, 경구 투여에 적합하지 않고, 복용감이 저하될 뿐만 아니라, 약물의 용출성을 컨트롤하는 것이 곤란하다.

또한, 발포성 정제에 장용성 코팅을 한 정제도 알려져 있다. 예를 들어, 일본 특허공보 제4372347호 (특허문헌 3) 에는, 글리시리진 또는 그 의약적으로 허용되는 염과, 흡수 촉진제와, 발포제를 함유하는 장용 제제가 제안되어 있다.

그러나, 정제 (특히, 코팅정과 같은 부피가 큰 정제) 등의 고형 제제는 일반적으로 그대로는 삼키기 어렵기 때문에, 통상은 다량의 물과 함께 복용할 필요가 있다. 특히, 고령자나 유아에게서는 고형 제제를 삼키는 것이 곤란한 경우가 많다. 또한, 이와 같은 고형 제제에서는, 잘못해서 기도를 막히게 할 위험성이나 식도에 부착될 위험성이 있다.

또한, 고형 제제의 다른 예로서, 필름상의 고형 제제도 알려져 있다. 예를 들어, WO2002/087622 (특허문헌 4) 및 WO2005/097080 (특허문헌 5) 에는, 약물 함유층을 피복하는 최외층에 타액을 흡수하여 팽윤되어, 겔상이 되는 수팽윤성 겔 형성층을 형성한 제제 (또는 필름상의 제제) 가 제안되어 있다. 이 고형 제제는 수팽윤성 겔 형성층에 의해 수분 흡수하여 겔층을 형성하기 때문에, 소량의 수분으로 복용할 수 있다.

그러나, 이 고형 제제에서는, 붕괴되어도 그물상의 겔 단편 등이 약물 근방에 남기 때문인지, 약물의 용출성이 저하되는 경우가 있다. 특히, 아니온성 또는 산성 고분자를 사용하여 수팽윤성 겔 형성층을 형성하고, 약물 함유층에 카티온성 또는 염기성을 갖는 약물을 함유시키면, 약물의 용출성은 크게 저하된다.

한편, 반고형 제제는 젤리상이기 때문에, 삼킴이 용이하여, 고령자나 유아가 복용하는 것도 용이하다. 그러나, 반고형 제제는 수분을 다량으로 함유하기 때문에, 약물이 분해·변질되기 쉽다는 문제점이 있다.

일본 공개특허공보 소63-264518호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 평7-277959호 (특허청구범위) 일본 특허공보 제4372347호 (특허청구범위) WO2002/087622 (특허청구범위) WO2005/097080 (특허청구범위)

따라서, 본 발명의 목적은 약물의 용출성을 용이하게 제어 (또는 개선) 할 수 있는 고형 제제 및 약물의 용출성의 개선 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 수팽윤성 겔 형성층에 아니온성 또는 산성 고분자를 함유시키고, 약물 함유부에 카티온성 또는 염기성 약물을 함유시켰다고 해도, 약물의 용출성을 향상시킬 수 있는 고형 제제 및 약물의 용출성의 개선 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자는 상기 과제를 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 수분을 흡수하여 겔 형성 가능한 고형 제제에 있어서, 발포제를 작용시키면, 약물의 용출성을 용이하게 제어할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명에 있어서, 일 형태의 고형 제제는 약물을 함유하는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비하고 있다. 이 고형 제제는 상기 약물 함유부에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하고 있다. 또한, 다른 형태의 고형 제제는 약물을 함유하는 약물 함유부와, 중간층을 개재하여, 이 약물 함유부를 피복하는 겔 형성층을 구비하고 있다. 이 고형 제제는 약물 함유부 및 중간층 중 적어도 일방의 층에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하고 있다. 상기 발포제로는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모니아에서 선택된 적어도 1 종의 탄산염, 탄산수소염 (중탄산염), 또는 세스퀴탄산염이어도 된다. 약물 함유부에 함유하는 발포제의 비율은, 약물 1 질량부에 대하여, 0.1 ～ 160 질량부 정도이어도 된다. 중간층에 함유하는 발포제의 비율은, 약물 1 질량부에 대하여, 0.01 ～ 50 질량부 정도이어도 된다.

약물 함유부 (고형 제제가 중간층을 구비하고 있을 때, 약물 함유부 및/또는 중간층) 는 붕괴제 [예를 들어, 산성의 (또는 산성기를 갖는) 붕괴제] 를 함유하고 있어도 된다. 붕괴제는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치, 및 아세트산프탈산셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종이어도 된다. 고형 제제 전체에 있어서, 붕괴제의 비율은, 발포제 100 질량부에 대하여, 10 ～ 80 질량부 정도이어도 된다.

약물 함유부 (고형 제제가 중간층을 구비하고 있을 때, 약물 함유부 및/또는 중간층) 는 약학적으로 허용되는 전해질을 함유하고 있어도 된다. 발포제와 전해질을 조합하면, 약물의 용출성을 더욱 향상시킬 수 있다. 전해질로는, 알칼리 금속 염화물, 알칼리 토금속 염화물, 인산 알칼리 금속염, 인산 알칼리 토금속염, 아세트산 알칼리 금속염, 하이드록시카르복실산 알칼리 금속염 (락트산 알칼리 금속염 등), 아세트산 알칼리 토금속염, 및 하이드록시카르복실산 알칼리 토금속염 (락트산 알칼리 토금속염 등) 에서 선택된 적어도 1 종이어도 되고, 특히, 인산 알칼리 토금속염 등의 인산염이어도 된다.

본 발명의 고형 제제에서는, 약물 함유부가 카티온성 또는 염기성 약물 (이하, 간단히 카티온성 약물로 총칭하는 경우가 있다) 을 함유하고, 겔 형성층이 아니온성 또는 산성 고분자 (이하, 간단히 아니온성 고분자로 총칭하는 경우가 있다) 를 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 제제이어도, 발포제의 발포 작용에 의해, 약물 함유부의 주위에 겔 형성층이 수분 흡수하여 팽윤되어 형성된 겔을 신속히 붕괴시켜, 약물의 용출성을 향상시킬 수 있다.

또한, 고형 제제는 겔 형성층을 직접적 또는 간접적으로 피복하며, 또한 물에 용해되어 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 표면층 (부착 방지층) 을 구비하고 있어도 된다. 이와 같은 고형 제제는 필름상 제제이어도 된다.

본 발명은 약물을 함유하는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에 있어서, 상기 약물의 용출성을 개선하는 방법으로서, 상기 약물 함유부에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시켜, 약물의 용출성을 개선하는 방법도 포함한다. 또한, 본 발명은 약물을 함유하는 약물 함유부와, 중간층을 개재하여, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에 있어서, 상기 약물의 용출성을 개선하는 방법으로서, 상기 약물 함유부 및 상기 중간층 중 적어도 일방의 층에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시켜, 약물의 용출성을 개선하는 방법도 포함한다.

본 발명에서는, 수분 (소량의 수분) 을 흡수하여 겔 형성 가능한 고형 제제 (겔화형 고형 제제) 에 있어서, 약물 함유부에 발포제를 함유시키면, 약물의 용출성 (예를 들어, 고형 제제의 붕괴 초기에 있어서의 약물의 용출성) 을 용이하게 제어 (또는 개선) 할 수 있다. 또한, 약물 함유부와 겔 형성층 사이에 개재하는 중간층에 발포제를 함유시키면, 약물에 미치는 영향을 억제하면서, 약물의 용출성을 제어 (또는 개선) 할 수 있다. 특히, 수팽윤성 겔 형성층에 아니온성 고분자를 함유시키고, 약물 함유층에 카티온성 약물을 함유시켰다고 해도, 발포제의 발포 작용에 의해, 약물 함유부의 주위에 겔 형성층이 수분 흡수하여 팽윤되어 형성된 겔을 신속히 붕괴시켜, 약물의 용출성을 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제에, 발포제에 더하여 전해질을 함유시키면, 약물의 용출성을 보다 더 향상시킬 수 있다. 이와 같은 고형 제제는 약물의 맛이나 냄새를 유효하게 마스킹할 수 있어, 복용감이 대폭 개선되며, 또한 붕괴 후에는, 약물이 신속히 용출되기 때문에, 약물의 흡수성을 향상시킬 수 있다.

도 1 은 본 발명의 고형 제제의 일례를 나타내는 개략 단면도이다.

이하, 필요에 따라 첨부 도면을 참조하면서, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 고형 제제는 약물을 함유하는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 직접적 또는 간접적으로 피복하며, 또한 물을 흡수하여 팽윤되어 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비하고 있다. 예를 들어, 약물 함유부를 직접적으로 피복하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에서는, 약물 함유부에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하고 있고, 약물 함유부를 간접적으로 (중간층을 개재하여) 피복하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에서는, 약물 함유부 및/또는 약물 함유부와 겔 형성층 사이에 개재하는 층 (중간층) 에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하고 있다.

도 1 에 나타내는 고형 제제 (경구 투여제) (1) 는 약물을 함유하는 약물 함유부 (또는 약물 함유층) (2) 와, 이 약물 함유부를 피복하는 중간층 (또는 접착층) (3) 과, 이 중간층을 피복하며, 또한 물을 흡수하여 팽윤되어, 겔을 형성하는 겔 형성층 (4) 과, 이 겔 형성층을 피복하여, 구강 내에 대한 부착을 방지하기 위한 수용성 부착 방지층 (또는 최표면층) (5) 을 구비하고 있다. 이 예에서는, 상기 각 층은 적층 형태로 형성되어 있다. 즉, 상기 중간층 (3) 은 약물 함유부 (2) 의 일방의 면에 적층된 제 1 중간층 (3a) 과, 상기 약물 함유부 (2) 의 타방의 면에 적층된 제 2 중간층 (3b) 을 포함하고 있고, 약물 함유부 (2) 의 외주 가장자리부에서는, 제 1 중간층 (3a) 과 제 2 중간층 (3b) 이 접합되어 약물 함유부 (2) 를 밀봉하고 있다. 또한, 겔 형성층 (4) 은 상기 제 1 중간층 (3a) 에 적층된 제 1 겔 형성층 (4a) 과, 제 2 중간층 (3b) 에 적층된 제 2 겔 형성층 (4b) 을 포함하고, 부착 방지층 (5) 은 상기 제 1 겔 형성층 (4a) 에 적층된 제 1 부착 방지층 (5a) 과, 상기 제 2 겔 형성층 (4b) 에 적층된 제 2 부착 방지층 (5b) 을 포함하고 있다. 그리고, 이 예에서는, 약물 함유부 (2) 에 발포제를 함유시키고 있다.

이와 같은 고형 제제 (1) 에서는, 수용성 부착 방지층 (5) 이 구강 내에서 타액 등의 수분에 의해 신속하게 용해됨과 함께, 고형 제제의 최표면에 저점도의 막을 형성하기 때문에, 겔 형성층 (4) 에 의한 구강 내벽에 대한 고형 제제 (1) 의 부착을 방지할 수 있다. 또한, 구강 내에서는 타액이나 수분에 의해, 부착 방지층 (5) 을 개재하여 겔 형성층 (4) 이 수분 흡수하여 팽윤되어 겔을 형성한다. 그 때문에, 다량의 물이 없어도, 고형 제제 (1) 는 삼키기 쉬운 크기, 형상, 탄력이나 점도 등을 갖고, 구강 내에서 스무스하게 미끄러지기 쉬운 제형으로 변화되어, 환자는 고형 제제 (1) 를 용이하게 복용할 수 있다. 또한, 고형 제제 (1) 가 환자의 기도를 막히게 할 위험성이 저하되어, 고령자 (노인) 나 유아이어도 안전하게 복용할 수 있다.

그리고, 상기 약물 함유부 (2) 에 발포제를 함유시키고 있기 때문에, 약물 함유부 (2) 의 약물의 용출성 (나아가서는 약물의 분산성, 약물의 흡수성 등) 을 크게 개선할 수 있다. 구체적으로는, 고형 제제 (1) 에서는, 약물 함유부가 겔 형성층을 포함하는 다중의 층으로 피복되어 있기 때문에, 용출 시험에 제공하면, 고형 제제 (1) 가 내부까지 충분히 수분 흡수해도, 겔 형성층 (4) 이 수분 흡수하여 팽윤되어 형성된 겔이 약물 함유부를 감싼 채로 있기 때문인지, 약물의 용출성이 저하되는 경향이 있다. 그러나, 약물 함유부 (2) 에 발포제를 함유시키면, 고형 제제 (1) 의 붕괴에 수반하여, 약물 함유부에 물이 유입됨으로써, 발포제가 발포하여 기류를 생성한다. 이 기류에 의해, 약물의 분산성이 향상됨과 함께, 약물 함유부를 피복하는 층이 재빠르게 분리되어, 약물 함유부에서 먼 쪽으로 확산되기 때문인지, 약물의 용출성을 대폭 개선할 수 있다.

또한, 상기 고형 제제에 있어서, 상기 중간층 (또는 접착층) 은 반드시 필요하지는 않지만, 겔 형성층끼리를 접착시켜 약물 함유부를 밀봉하기 위해서는, 중간층 (또는 접착층) 을 갖는 것이 바람직하다. 중간층을 갖는 고형 제제에서는, 중간층에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시켜도 된다. 중간층에 발포제를 함유시키면, 상기 도 1 에 나타내는 구조의 고형 제제와 동일한 작용 기전에 의해 약물의 용출성을 향상시킬 수 있음과 함께, 발포제가 약물에 미치는 영향도 줄일 수 있다.

또한, 상기 고형 제제에 있어서, 상기 부착 방지층 (표면층) 도 반드시 필요하지는 않지만, 부착 방지층을 형성하면, 구강 내벽에 대한 고형 제제의 부착을 유효하게 방지할 수 있어, 복용감을 향상시킬 수 있다.

[약물 함유부]

약물 함유부에 함유되는 활성 성분 (약물) 은 경구 투여 가능하면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 약리 활성 성분 또는 생리 활성 성분 중 어느 것이어도 되고, 약리 활성 성분과 생리 활성 성분은 서로 조합하여 사용해도 된다. 이들 성분은 고형 또는 반고형상이어도 되고, 고형 또는 반고형상을 유지할 수 있는 한, 액상의 활성 성분도 병용할 수 있다. 또한, 이들 성분은 아니온성 (또는 산성) 성분, 중성 성분이어도 되고, 카티온성 (또는 염기성) 성분이어도 된다.

약물 함유부에 함유되는 아니온성 또는 산성 약물 (이하, 간단히 아니온성 약물로 총칭하는 경우가 있다) 은 적어도 1 종의 산성기, 예를 들어, 카르복실기, 술폰산기, 인산기 등을 갖고 있다. 아니온성 약물은 적어도 1 개의 산성기를 갖고 있으면 되고, 동일 또는 상이한 종류의 복수의 산성기를 갖고 있어도 된다. 또한, 약물은 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 등과의 염) 을 형성해도 된다. 또한, 아니온성 또는 산성 약물에는, 대사물이나 생체 내에서 활성을 발현하는 프로드러그체가 아니온성 또는 산성인 약물도 포함된다.

약물 함유부에 함유되는 카티온성 약물은 적어도 1 종의 염기성기, 예를 들어, 제 1 급 아미노기 (-NH₂), 제 2 급 아미노기 (이미노기 -NH-), 제 3 급 아미노기 (＞N-), 아미드기, 염기성 질소 함유 복소 고리기 (피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 피리딜기, 피페리디노기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 트리아졸로기 등) 등을 갖고 있다. 또한, 아미노기에는, 하이드라지노기 (-NH-NH₂), 하이드라조기 (-NH-NH-) 등도 포함한다. 카티온성 약물은 적어도 1 개의 염기성기를 갖고 있으면 되고, 동일 또는 상이한 종류의 복수의 염기성기를 갖고 있어도 된다. 또한, 약물은 염 (예를 들어, 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 등의 유기 카르복실산, 메실산 등의 유기 술폰산 등과의 염) 을 형성해도 된다. 또한, 카티온성 또는 염기성 약물에는, 대사물이나 생체 내에서 활성을 발현하는 프로드러그체가 카티온성 또는 염기성인 약물도 포함된다.

약물 함유부에 함유되는 중성 약물로는, 예를 들어, 상기 산성기 및 염기성기를 갖지 않는 약물 등을 들 수 있다. 또한, 약물은 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 등과의 염) 을 형성하고 있어도 된다. 또한, 중성 약물에는, 대사물이나 생체 내에서 활성을 발현하는 프로드러그체가 중성인 약물도 포함된다.

약리 활성 성분의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 중추 신경계, 자율 신경계, 호흡기계, 순환기계, 소화기계, 대사계 등에 작용하는 약물이어도 되고, 혈액 및 조혈 작용약, 안과 영역이나 이비인후과 영역의 약물, 생체 내 활성 물질 (오타코이드) 등이어도 된다. 구체적인 종류로는, 해열제, 진통제, 항염증약, 최면·진정약, 류머티즘 치료약, 항우울제, 항간질제, 항현기증제, 항알레르기제, 강심약, β 차단제, 칼슘 길항제, 항부정맥제, 이뇨약, 협심증 치료약, 심부전 치료약, 심근경색 치료약, 강압제 (고혈압 치료약), 말초 순환 장애 치료약, 승압제 (저혈압 치료약), 기관지 확장약, 천식 치료약, 항결핵약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고요산혈증 치료약, 진해거담약, 소화성 궤양 치료제, 갑상선 질환 치료약, 전립선 비대증 치료약, 항암제, 골다공증 치료약, 알츠하이머병 치료약, 항생 물질, 비타민류, 항플라스민제 등이어도 된다.

약리 활성 성분으로서의 아니온성 약물의 구체예로는, 예를 들어, 해열·진통·항염증약 (아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 술린닥, 록소프로펜나트륨 수화물, 잘토프로펜 등), 항알레르기제 (클로모글릭산, 세라트로다스트 등), 항간질제 (발프로산 등), 이뇨약 (에타크린산 등), 고지혈증 치료약 (프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등의 스타틴류, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 등의 피브레이트류, 덱스트란황산나트륨황 등), 소화성 궤양 치료제 (소팔콘, 오르노프로스틸, 수크랄페이트 수화물, 에구알렌나트륨 수화물 등), 설사약 (센노시드 등), 간질환 치료약 (글루쿠론산 등), 자율 신경계 작용약 (트레피부톤 등), 빈혈 치료약 (황산철, 시트르산제1철나트륨 등), 호르몬류 및 내분비 치료약 (프레드니솔론 등), 항생 물질 (포스포마이신 등), 비타민류 (숙신산토코페롤 등), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

약리 활성 성분으로서의 카티온성 약물의 구체예로는, 해열·진통·항염증약 (메실산디메토티아진 등의 해열 진통약, 메실산디하이드로에르고타민, 염산로메리진, 숙신산수마트립탄 등의 두통약, 페남산, 메페남산, 플록타페닌, 말레산프로글루메타신, 에피리졸, 염산티아라마이드 등의 항염증약 등), 항류머티즘약 (페니실라민, 메토트렉세이트 등), 고요산혈증 치료약 (알로푸리놀 등), 최면·진정약 (염산릴마자폰, 타르타르산졸피뎀 등), 항우울제 (염산노르트립틸린, 염산이미프라민, 염산아미트립틸린, 염산클로미프라민, 말레산플루복사민, 염산밀나시프란 등), 항현기증제 (염산이소프레날린, 메실산베타히스틴 등), 항알레르기제 (염산디펜하이드라민, 테오클산디페닐피랄린, 푸마르산클레마스틴, 말레산클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 염산프로메타진 등의 항히스타민제 ; 푸마르산케토티펜, 염산아젤라스틴, 염산에피나스틴 등의 히스타민 H₁ 길항제 (또는 염기성 항알레르기제) 등), 강심약 (데노파민, 염산이소프레날린 등), 항협심증약 (니코란딜, 염산에타페논, 디피리다몰, 트라피딜, 염산트리메타지딘 등), β 차단제 (염산프로프라놀롤, 염산디페니돌, 염산부페톨롤, 염산부프라놀롤, 말론산보핀돌롤, 염산옥스프레놀롤, 염산알프레놀롤, 염산인데놀롤, 염산아세부톨롤, 염산셀리프롤롤 등), 칼슘 길항제 (염산마니디핀, 염산베니디핀, 베실산암로디핀, 염산베라파밀, 염산딜티아젬 등), 항부정맥제 (염산아프린딘, 염산필지카이니드, 염산프로파페논, 염산아미오다론, 염산니페칼란트, 염산소탈롤, 염산베프리딜 등), 이뇨약 (하이드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 부메타니드, 아조세미도, 트리암테렌 등), 강압제 (염산클로니딘, 메틸도파, 아세트산구아나벤즈, 염산구안파신, 레세르핀, 염산프라조신, 염산부나조신, 염산테라조신, 메실산독사조신 등의 교감신경 억제제, 염산하이드랄라진, 부드랄라진, 염산토드랄라진, 카드랄라진 등의 혈관 확장제, 말레산에날라프릴, 염산델라프릴, 리시노프릴, 염산베나제프릴 등의 ACE 저해제, 칸데사르탄실렉세틸, 발사르탄 등의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 등), 말초 순환 장애 치료약 (이노시톨헥사니코티네이트, 헤프로니케이트, 염산톨라졸린, 염산이속수프린 등), 승압제 (타르타르산수소메타라미놀, 염산메톡사민, 염산미도드린, 메틸황산아메지늄, 염산에틸레프린, 염산페닐레프린 등), 기관지 확장약 및 천식 치료약 (염산에페드린, 염산메틸에페드린, 염산이소프레날린, 황산오르시프레날린, 염산클로르프레날린, 염산살부타몰, 염산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 염산툴로부테롤, 브롬화수소산페노테롤, 염산프로카테롤, 염산클렌부테롤 등의 β₂-아드레날린 수용체 자극제, 테오필린, 아미노필린, 콜린테오필린, 프록시필린 등의 크산틴 유도체 등), 진해제 (인산디메모르판, 히벤즈산티페피딘, 시트르산옥셀라딘, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산펜톡시베린, 클로페라스틴, 인산벤프로페린 등), 당뇨병 치료약 (톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 염산부포르민, 염산메트포르민, 염산피오글리타존, 보글리보스 등), 거담약 (염산L-메틸시스테인, 염산암브록솔, 염산브롬헥신 등), 소화성 궤양 치료제 (시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘 등의 H₂ 수용체 길항제, 란소프라졸, 오메프라졸 등의 프로톤 펌프 저해제, 염산피렌제핀 등의 무스카린 수용체 길항제 등), 항생 물질 (클라리트로마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 미데카마이신, 로키타마이신, 아지트로마이신 등), 마약류 (암페타민, 메페리딘 등), 비타민류 [염산티아민, 질산티아민, 염산디세티아민, 시코티아민, 벤포티아민, 비스이부티아민, 푸르술티아민, 프로술티아민, 옥토티아민, 비스벤티아민, 티아민디술파이드 등의 비타민 B₁ 류 ; 리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 부티르산리보플라빈, 플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨 등의 비타민 B₂ 류 ; 염산피리독신, 아세트산피리독신, 인산피리독살 등의 비타민 B₆ 류 ; 니코틴산, 니코틴산아미드 등의 니코틴산류 ; 메코발라민, 시아노코발라민, 하이드록소코발라민 (염산하이드록소코발라민, 아세트산하이드록소코발라민 등)), 메틸코발라민 등의 비타민 B₁₂ 류 ; 엽산, 판토텐산류, 비오틴, 비타민 P (헤스페리딘 등) 등], 항플라스민제 (엡실론-아미노카프로산, 트라넥삼산 등) 등을 들 수 있다.

약물 함유부에 함유되는 중성 약물의 구체예로는, 강심약 (디기톡신, 디곡신 등), 이뇨약 (스피로놀락톤 등), 소화성 궤양 치료제 (테프레논 등), 고요산혈증 치료약 (벤즈브로마론 등), 항암제 (에토포시드 등), 중추성 골격 이완약 (메페네신 등), 고지혈증 치료약 (프로부콜 등), 항혈전증약 (와르파린칼륨 등), 호르몬류 및 내분비 치료약 (베타메타손 등), 비타민류 (메나테트레논, 팔미트산레티놀, 알파칼시돌 등), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

이들 약리 활성 성분은, 예방 또는 치료 목적 등에 따라, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

생리 활성 성분으로서의 아니온성 약물로는, 유기산 또는 그 염 [예를 들어, α-리포산, L-아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산 또는 이들의 알칼리 금속염 (나트륨, 칼슘염) 등], 아미노산 또는 그 염 [예를 들어, L-글루탐산, L-아스파르트산, 또는 이들의 알칼리 금속염 (나트륨염 등)] 등을 예시할 수 있다.

생리 활성 성분으로서의 카티온성 약물로는, 아미노산 또는 그 염 [예를 들어, 글리신, L-리신, L-발린, L-알라닌, L-아르기닌, L-시스틴, L-메티오닌, 또는 이들의 알칼리 금속염 (나트륨염 등) 등], 펩티드 또는 그 염 [예를 들어, L-리신글루타메이트, 콜라겐 및 그 콜라겐펩티드 등의 펩티드류, 코엔자임 Q₁₀, L-카르니틴 또는 그 염 (푸마르산염, 타르타르산염 등) 등], 글루코사민류 (키틴, 키토산 등) 등을 예시할 수 있다.

이들 생리 활성 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 생리 활성 성분은 상기 약리 활성 성분과 조합하여 사용해도 된다.

또한, 아니온성 약물, 카티온성 약물, 및 중성 약물을 조합하여 사용해도 된다.

이들 활성 성분 중, 카티온성 약물 (예를 들어, 제 1 급 아미노기, 제 2 급 아미노기, 제 3 급 아미노기, 및 염기성 질소 함유 복소 고리기에서 선택된 적어도 1 종의 염기성기를 갖는 약물 또는 그들의 염) 이라도, 약물의 용출성을 크게 향상시킬 수 있다. 즉, 겔 형성층에 아니온성 고분자를 함유시키면, 카티온성 약물이 아니온성 고분자에 흡착 (이온 간 상호 작용에 의한 흡착) 또는 이온적으로 결합되기 때문인지, 약물의 용출률이 저하되는 경향이 있다. 그러나, 본 발명의 고형 제제에서는, 약물 함유부 및/또는 약물 함유부와 겔 형성층 사이에 개재하는 중간층에 발포제를 함유시키고 있기 때문에, 발포제의 발포에 수반하는 기류나 카운터 이온의 생성에 의해, 카티온성 약물과 아니온성 고분자의 흡착을 유효하게 방지 (또는 해리) 할 수 있어, 약물의 용출성을 현저하게 개선할 수 있다.

본 발명에서는 겔 형성층에 의해 약물 함유부를 내포할 수 있기 때문에, 비교적 다량의 활성 성분, 물리적 강도를 저하시키기 쉬운 부피가 큰 활성 성분을 함유시켜도, 고형 제제에 물리적 강도를 부여할 수 있다. 그 때문에, 활성 성분으로는, 투여량이 미량인 (예를 들어, 1 ㎎ 이하인) 활성 성분, 투여량이 다량인 (예를 들어, 300 ㎎ 이상인) 활성 성분 모두 사용할 수 있다. 활성 성분의 단위 투여량은, 예를 들어, 0.01 ～ 1500 ㎎ (예를 들어, 0.01 ～ 800 ㎎), 바람직하게는 0.1 ～ 1200 ㎎ (예를 들어, 0.1 ～ 500 ㎎), 더욱 바람직하게는 1 ～ 1000 ㎎ (예를 들어, 1 ～ 300 ㎎) 정도이어도 되고, 통상적으로, 1 ～ 500 ㎎ (예를 들어, 2 ～ 250 ㎎) 정도인 경우가 많다. 활성 성분의 함유량은 활성 성분의 종류 등에 따라 선택할 수 있고, 통상적으로, 약물 함유부 중, 0.001 ～ 99.9 질량％, 바람직하게는 0.01 ～ 70 질량％ (예를 들어, 0.01 ～ 50 질량％), 더욱 바람직하게는 0.1 ～ 35 질량％ 정도이다.

본 발명의 고형 제제는 복용감이 양호하고, 소량의 물 또는 실질적으로 물 없이 유효하게 경구 투여할 수 있기 때문에, 예를 들어, 단위 투여량이 많은 활성 성분, 부피가 큰 활성 성분, 불쾌한 맛 (쓴맛이나 떫은맛 등) 이 있는 활성 성분, 수용성이 높은 활성 성분 등이어도 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 성분 중, 통상적으로, 약리 활성 성분이 범용된다.

약물 함유부는 활성 성분만을 함유해도 되지만, 통상적으로, 활성 성분에 더하여, 첨가제 (기제 또는 담체) 를 함유하고 있다. 첨가제로는, 특별히 제한되지 않고, 제제의 형태에 따라, 관용의 담체, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제 등에서 선택된 적어도 1 종의 담체를 선택할 수 있다.

상기 부형제로는, 유당, 백당, 맥아당, 포도당, 자당, 과당 등의 당류 ; 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류 ; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분 ; 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스도 포함한다), 시클로덱스트린, 덱스트란 등의 다당류 ; 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 탤크 등의 산화규소 또는 규산염 ; 산화티탄 등의 산화물 ; 인산일수소칼슘 등의 인산염 등을 예시할 수 있다. 결합제로는, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 산화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 하이드록시프로필스타치, 덱스트린 등의 가용성 전분 또는 전분 유도체 ; 한천, 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨, 트래거캔스 검, 풀루란, 잔탄 검, 히알루론산, 펙틴, 콘드로이틴황산나트륨, 젤라틴 등의 다당류 ; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈 등), 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리락트산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아세트산비닐 등의 합성 고분자 ; 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스에테르류, 아세트산셀룰로오스 등의 셀룰로오스에스테르류 등을 예시할 수 있다. 활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 예시할 수 있다. 붕괴제로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염 (카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 등) 등의 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸스타치 등의 전분 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 등), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

약물 함유부는 폴리글루코사민류 (키틴, 키토산 등), 단백질 (카세인, 대두 단백질 등), 장용성 기제 (셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (HPMCF), 하이드록시프로필메틸아세테이트숙시네이트 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 LD), 메타크릴산-아크릴산n-부틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 L, S) 등), 위용성 기제 (메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄메틸 공중합체, 메타크릴산디메틸아미노에틸-아크릴산염화트리메틸암모늄에틸 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트) 등을 함유하고 있어도 된다. 또한, 장용성 기제 및/또는 위용성 기제는 상기 결합제로서 사용해도 된다.

또한, 약물 함유부는 유지류를 함유하고 있어도 된다. 유지류로는, 왁스류 (밀랍, 카르나우바납, 카카오 지방, 라놀린, 파라핀, 바셀린 등), 장사슬 지방산 에스테르, (포화 또는 불포화 지방산 알킬에스테르, 지방산과 다가 알코올 (폴리C₂ _- ₄알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등) 과의 에스테르 (글리세라이드 등) 등), 경화유, 고급 알코올 (스테아릴알코올 등의 포화 지방족 알코올, 올레일알코올 등의 불포화 지방족 알코올 등), 고급 지방산 (리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 스테아르산 등), 금속 비누류 (예를 들어, 야자유 지방산 나트륨, 스테아르산칼슘 등의 지방산 금속염 등) 등을 예시할 수 있다.

또한, 약물 함유부에는, 공지된 첨가제를 사용할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는, 예를 들어, 붕괴 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 비이온성 계면 활성제 등의 각종 계면 활성제, 분산제, 방부제 또는 보존제 (메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제 (벤조산나트륨 등의 벤조산류 등), 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제 (예를 들어, 감미제 등), 착색제 (산화티탄, 철단 등의 염안료 등), 교취제 또는 향료 (방향제 등), 청량화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

첨가제의 비율은, 활성 성분 1 질량부에 대하여, 예를 들어, 0.001 ～ 100 질량부 정도 (예를 들어, 0.01 ～ 50 질량부, 바람직하게는 0.1 ～ 30 질량부, 더욱 바람직하게는 0.5 ～ 20 질량부 정도) 이어도 된다.

활성 성분과 첨가제 (기제 또는 담체) 를 함유하는 약물 함유부는 여러 가지의 고형제의 형태 또는 제형, 예를 들어, 분제, 산제, 입제(粒劑) (과립제, 세립제 등), 환제, 정제 (설하정, 구강 내 붕괴정, 트로키제, 추어블정 등도 포함한다), 캡슐제 (경캡슐제, 연캡슐제, 마이크로캡슐제 등), 층상 또는 필름상 제제 (또는 시트상 제제) 등의 형태로 가공 또는 성형되어 있어도 된다. 약물 함유부의 형태는, 예를 들어, 구상, 타원체상, 다각체 또는 다각기둥상, 층상, 부정 형상, 입상물의 집합체 등이어도 된다. 또한, 첨가제 (기제 또는 담체) 를 사용하여 약물을 과립 등의 형태로 조립(造粒) 또는 피복하면, 약물 (카티온성 약물) 과 인접하는 층의 성분의 접촉을 억제할 수 있어, 약물 (카티온성 약물) 의 안정성을 향상시킬 수 있는 경우가 있다.

본 발명에서는, 구강 내벽과의 접촉 면적이 큰 형태라도, 물 없이 또는 소량의 물로 용이하게 삼킬 수 있다. 또한, 약물의 함유량이 많아, 제형이 큰 제제라도, 용이하게 삼킬 수 있다. 그 때문에, 약물 함유부는 종래부터 고령자나 유아에게 있어 삼키는 것이 곤란하였던 제제 [예를 들어, 평탄부를 갖는 형상의 제제, 편평한 형상의 제제, 사이즈가 큰 정제 (예를 들어, 직경이 5 ～ 15 ㎜, 바람직하게는 6 ～ 14 ㎜, 더욱 바람직하게는 7 ～ 13 ㎜ 정도의 정제) 등] 를 함유해도 된다. 약물 함유부는, 이들 형태 중, 층상 또는 필름상 (사각형 등의 다각형, 원형, 타원형 등) 의 형태이어도 된다. 층상의 약물 함유부의 두께는, 예를 들어, 5 ㎛～ 5 ㎜, 바람직하게는 10 ㎛～ 3 ㎜, 더욱 바람직하게는 100 ～ 1000 ㎛ (예를 들어, 100 ～ 500 ㎛) 정도이어도 된다.

[중간층]

약물 함유부에, 후술하는 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시키는 경우에는, 약물 함유부와 겔 형성층 사이에 중간층 (또는 접착층) 은 반드시 필요하지는 않지만, 중간층 (또는 접착층) 에 의해 약물 함유부의 둘레 가장자리부에서 겔 형성층을 접착시키면, 겔 형성층을 긴밀히 접착시켜, 약물 함유부로부터의 활성 성분의 누출을 유효하게 방지하면서, 원활히 복용할 수 있다.

또한, 약물 함유부에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시키지 않는 경우에는, 중간층에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시킴으로써, 약물에 미치는 영향을 억제하면서, 약물의 용출성을 개선할 수 있다.

또한, 약물 함유부와 중간층 양방에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시킴으로써, 약물의 용출성을 보다 더 개선할 수 있다.

또한, 약물 함유부에, 후술하는 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 전해질을 함유시키지 않는 경우에는, 중간층에 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 전해질을 함유시키는 것에 의해서도, 약물에 미치는 영향을 억제하면서, 약물의 용출성을 개선할 수 있다. 또한, 약물 함유부와 중간층 양방에 생리학적 또는 약학적으로 허용되는 전해질을 함유시키는 것에 의해서도, 약물의 용출성을 보다 더 개선할 수 있다.

중간층 (또는 접착층) 에 함유되는 기제 (접착제) 로는, (메트)아크릴산계 중합체 [예를 들어, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크릴산 또는 그 염 ; 아크릴산 공중합체 또는 그 염 등], 비닐피롤리돈계 중합체 [포비돈, 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체 등의 비닐피롤리돈의 공중합체], 다당류 [예를 들어, 식물 유래의 다당류 (예를 들어, CMC 나 CMC 나트륨염, MC, HPC, HPMC 등의 셀룰로오스 유도체, 카라야 검, 펙틴, 구아 검, 로커스트 빈 검, 아라비아 검, 트래거캔스 검, 카라기난, 알긴산 또는 그 나트륨염 등), 균류 유래의 다당류 (예를 들어, 풀루란, 잔탄 검, 히알루론산, 콘드로이틴황산 또는 그 나트륨염 등의 산성 다당류)], 아세트산비닐계 중합체 (폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체 등), (메트)아크릴산계 중합체 (예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 LD), 메타크릴산-아크릴산n-부틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 (메타크릴산 코폴리머 L, S) 등) 등을 예시할 수 있다. (메트)아크릴산계 중합체로는, 후술하는 겔 형성제 또는 부착 방지층의 아니온성 고분자와 동일한 중합체를 예시할 수 있다. 이들 접착제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 접착제는 중성 붕괴성, 산성 붕괴성, 염기성 붕괴성 중 어느 것이어도 된다.

접착제는 열접착성 (열융착성) 을 갖고 있어도 된다. 이와 같은 열접착성을 갖는 접착제로는, (메트)아크릴산계 중합체, 비닐피롤리돈계 중합체, 아세트산비닐계 중합체 등을 예시할 수 있다. 열접착성을 갖는 접착제를 사용하면, 1 쌍의 필름상의 접착층 사이에 약물 함유부를 개재시키고, 약물 함유부의 둘레 가장자리부에서 접착층을 열접착시킴으로써, 약물 함유부를 간편한 조작으로 봉입할 수 있다.

접착층은 가소제를 함유하고 있어도 된다. 가소제로는, 수용성 가소제 (에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 자당, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 (플루로닉, 폴록사머 등), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트 80 등), 폴리에틸렌글리콜 (질량 평균 분자량 300 ～ 6000 의 폴리에틸렌글리콜 등), 비수용성 가소제 (트리아세틴, 시트르산트리에틸, 프탈산디에틸, 아디프산디옥틸, 라우르산 등의 지방산 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 가소제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 가소제는 수용성 가소제, 예를 들어, 글리세린이다.

가소제의 사용량은 접착층의 기제 (접착제) 의 종류에 따라 선택할 수 있고, 기제 100 질량부에 대하여, 1 ～ 100 질량부, 바람직하게는 5 ～ 75 질량부 (예를 들어, 10 ～ 50 질량부), 더욱 바람직하게는 15 ～ 50 질량부 (예를 들어, 20 ～ 40 질량부) 정도이어도 된다.

또한, 접착층은 체내의 원하는 부위에서 특이적으로 용해되는 기제 (약물 함유부의 항에서 예시한 위용성 또는 장용성 기제 등) 를 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 기제를 함유시킴으로써, 발포제를 체내의 원하는 부위에서 확실하게 발포시킬 수 있다.

접착층은 약물 함유부의 표면의 적어도 일부를 덮고, 약물 함유부와 겔 형성층을 접착시켜도 된다. 접착층은, 통상적으로, 약물 함유부의 표면 전체 또는 일부 (예를 들어, 층상의 약물 함유부의 표면 중 적어도 상하면 등) 를 피복해도 된다.

접착층의 두께는, 약물 함유부가 노출되지 않는 한, 예를 들어, 1 ㎛～ 1 ㎜ (예를 들어, 5 ～ 500 ㎛) 정도의 넓은 범위에서 선택할 수 있고, 10 ～ 500 ㎛ (예를 들어, 15 ～ 300 ㎛), 바람직하게는 20 ～ 200 ㎛ (예를 들어, 30 ～ 175 ㎛), 더욱 바람직하게는 50 ～ 150 ㎛ 정도이어도 된다.

[겔 형성층]

겔 형성층은, 타액 등의 소량의 수분에 의해 팽윤되어 겔 형성 가능한 층인 한, 특별히 한정되지 않고, 통상적으로, 겔 형성제로서 아니온성 또는 산성 고분자를 함유하고 있다. 겔 형성층은, 타액 등의 소량의 수분으로, 약물 함유부를 내포하여 겔화되기 때문에, 제제의 미끄러짐성을 크게 향상시킬 수 있고, 삼키기 쉬운 탄력, 점도 등을 갖는 형상 또는 표면 특성으로 변화되어, 복용감을 개선한다 (예를 들어, 삼킴을 용이하게 하는 등).

겔 형성층의 겔 형성제는 적어도 약학적으로 허용 가능한 아니온성 또는 산성 고분자를 함유하고 있으면 되고, 합성 고분자, 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 천연 다당류 등이어도 된다. 겔 형성제에 함유되는 아니온성 또는 산성 고분자로는, 카르복실기 함유 고분자 ((메트)아크릴산 및 이타콘산에서 선택된 적어도 1 종의 중합성 단량체를 중합 성분으로 하는 카르복실기 함유 중합체, 카르복시비닐 폴리머 등의 합성 고분자, CMC, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸스타치 등의 전분 유도체, 알긴산, 헤파린, 히알루론산, 펙틴, 트레할로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 히알루론산, 카라기난, 콘드로이틴황산 등의 천연 다당류 등), 인산기 함유 고분자 (인산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 등) 또는 이들의 염 등을 예시할 수 있다. 이들 아니온성 또는 산성 고분자는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

상기 아니온성 고분자는, 예를 들어, 무기염기 [알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등), 암모니아], 유기염기 [모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올 등] 와 염을 형성해도 된다.

이들 아니온성 고분자 중, 신속히 수분을 흡수하기 때문에, 수용성 아니온성 고분자, 예를 들어, 카르복실기 함유 고분자 및 술폰산기 함유 고분자, 특히 (메트)아크릴산을 필수 중합 성분으로 하는 아니온성 고분자 ((메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체 또는 (메트)아크릴산계 중합체) 가 바람직하다. (메트)아크릴산과의 공중합성 단량체로는, (메트)아크릴산알킬에스테르 [예를 들어, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸, (메트)아크릴산부틸 등의 (메트)아크릴산C₁ _- ₆알킬에스테르, 특히 (메트)아크릴산C₁ _- ₄알킬에스테르 등], (메트)아크릴산하이드록시알킬에스테르 [예를 들어, (메트)아크릴산하이드록시에틸, (메트)아크릴산하이드록시프로필 등의 (메트)아크릴산하이드록시C₂ _- ₄알킬에스테르, 특히 (메트)아크릴산하이드록시C_2- ₃알킬에스테르 등], 아세트산비닐, 비닐피롤리돈 등을 예시할 수 있다. 이들 공중합성 단량체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

(메트)아크릴산과 공중합성 단량체의 질량 비율은, 예를 들어, (메트)아크릴산/공중합성 단량체 ＝ 100/0 ～ 50/50, 바람직하게는 100/0 ～ 60/40 (예를 들어, 99.9/0.1 ～ 65/35), 더욱 바람직하게는 100/0 ～ 70/30 (예를 들어, 99/1 ～ 80/20 정도) 이어도 된다.

(메트)아크릴산계 중합체에는, 폴리(메트)아크릴산, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산메틸 공중합체, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산에틸 공중합체, (메트)아크릴산-(메트)아크릴산부틸 공중합체 등이 포함된다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

대표적인 (메트)아크릴산계 중합체에는, 카르복시비닐 폴리머 (상품명 : 카르보폴), 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 메타크릴산-아크릴산n-부틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD (상품명 : 유드라짓 L-30D55) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체 중, 아크릴산을 주요한 단량체로서 사용한 폴리아크릴산 또는 아크릴산 공중합체 (즉, 아크릴산계 중합체), 특히 카르복시비닐 폴리머가 바람직하다. 카르복시비닐 폴리머로는, 카르보폴 981, 카르보폴 980, 카르보폴 974P, 카르보폴 971P, 카르보폴 941, 카르보폴 940, 카르보폴 934P, 카르보폴 71G (미국, 노베온사 제조), 하이비스와코 103, 하이비스와코 104 (와코 준야쿠 (주) 제조), 준론 (니혼 준야쿠 (주)), AQUPEC (스미토모 정화 (주)) 등을 예시할 수 있다.

아니온성 고분자 (카르복시비닐 폴리머 등) 의 0.2 질량％ 수용액의 점도는, 20 ℃ 에 있어서, 1500 ～ 50000 mPa·s, 바람직하게는 2500 ～ 20000 mPa·s, 더욱 바람직하게는 5000 ～ 15000 mPa·s, 특히 7500 ～ 12500 mPa·s 정도이어도 된다.

또한, 아니온성 고분자는, 필요에 따라, 다른 겔 형성제, 예를 들어, 단백질 (콜라겐, 카세인 등), 하이드록실기 함유 고분자 (폴리비닐알코올 등의 합성 고분자, MC, HPC, HPMC 등의 셀룰로오스 유도체, 하이드록시프로필스타치, 덱스트린 등의 전분 유도체, 한천, 갈락토만난, 글루코만난, 구아 검, 로커스트 빈 검, 아라비아 검, 아라비노갈락탄, 타마린드 검, 사일리움 시드 검, 덱스트란 등의 천연 다당류) 등과 병용해도 된다.

겔 형성층 중의 아니온성 고분자의 함유량은 신속히 수분을 흡수하여 겔을 형성하여, 겔 형성제의 용출을 억제할 수 있는 범위, 예를 들어, 불휘발분 환산으로, 5 ～ 90 질량％ (예를 들어, 10 ～ 80 질량％) 에서 선택할 수 있고, 겔 형성층 전체에 대하여, 불휘발분 환산으로, 10 ～ 70 질량％ (예를 들어, 12 ～ 50 질량％), 바람직하게는 15 ～ 35 질량％ (예를 들어, 15 ～ 25 질량％) 정도이어도 된다.

겔 형성층은 약학적으로 허용 가능한 기제 또는 필름 형성제를 함유해도 된다. 기제 (필름 형성제) 는 겔 형성층에 크랙 등이 생성되는 것을 억제하고, 겔 형성층의 형상을 안정화시켜, 겔이 약물 함유부로부터 분리되는 것을 방지한다. 또한, 기제를 함유하는 경우라도, 약물 함유부에 물이 유입되면, 발포제가 발포하는 힘에 의해, 겔은 약물 함유부로부터 신속히 분리된다.

기제 (필름 형성제) 로는, 비닐계 고분자 [예를 들어, (메트)아크릴계 중합체, 비닐알코올계 고분자 (폴리비닐알코올 등), 비닐피롤리돈계 고분자 (포비돈, 아세트산비닐-비닐피롤리돈 공중합체 등), 폴리아세트산비닐, 폴리아세트산비닐프탈레이트 등], 폴리에틸렌글리콜, 식물 유래의 다당류 [셀룰로오스에테르류 (예를 들어, MC, 하이드록시메틸셀룰로오스 (HMC), HEC, HPC, HPMC 등), 잔탄 검, 카라기난 등] 등을 예시할 수 있다. 이들 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

이들 필름 형성제 중, 수용성 기제, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 비닐피롤리돈계 고분자, 셀룰로오스에테르류가 바람직하다. 수용성 기제를 사용함으로써 겔 형성층에 수분이 침투하기 쉬워져, 구강 내에서 신속하게 팽윤되어 겔 형성층의 겔을 형성할 수 있다. 특히, 비닐알코올계 고분자 (폴리비닐알코올 등) 를 사용하면, 약물 함유부에 함유되는 활성 성분의 맛, 냄새 등을 차폐하여 마스크하기에 유용하다.

기제의 함유량은, 겔 형성층 전체에 대하여, 20 ～ 85 질량％ (예를 들어, 30 ～ 80 질량％) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로, 50 ～ 85 질량％, 바람직하게는 60 ～ 80 질량％ (예를 들어, 65 ～ 75 질량％) 정도이어도 된다.

기제 (필름 형성제) 와 겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 의 질량 비율은, 고형분 환산으로, 기제/겔 형성제 ＝ 99/1 ～ 10/90 (예를 들어, 90/10 ～ 15/85, 특히 85/15 ～ 20/80) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로, 85/15 ～ 50/50 (예를 들어, 82.5/17.5 ～ 65/35), 바람직하게는 80/20 ～ 70/30 정도이어도 된다. 겔 형성제 100 질량부에 대한 기제의 비율은, 예를 들어, 50 ～ 700 질량부 (예를 들어, 100 ～ 500 질량부), 바람직하게는 200 ～ 400 질량부, 더욱 바람직하게는 250 ～ 350 질량부 정도이어도 된다.

겔 형성층은, 예를 들어, 겔 형성제 및 가교제를 함유하는 조성물에 의해, 가교된 겔 형성층으로서 형성할 수 있다. 가교된 겔층을 형성하면, 수분 흡수하여 팽윤되어도 강도가 높고 탄성 및 구강 내에서의 높은 미끄러짐성을 갖는 겔을 형성할 수 있어, 삼킴을 용이하게 함과 함께, 구강 내에서의 용해를 억제할 수 있다.

아니온성 고분자의 가교제로는, 예를 들어, 다가 금속 화합물을 사용할 수 있다. 다가 금속 화합물로는, 약학적으로 허용 가능한 금속 화합물이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 다가 금속염, 금속 산화물, 금속 수산화물 등을 들 수 있다. 다가 금속으로는, 알칼리 토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 주기표 제 3 내지 13 족 금속 [예를 들어, 주기표 제 8 족 금속 (철 등), 주기표 제 12 족 금속 (아연 등), 주기표 제 13 족 금속 (알루미늄 등) 등] 등을 예시할 수 있다.

이들 다가 금속 화합물로는, 예를 들어, 산화칼슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 염화마그네슘, 산화아연, 황산아연, 황산제2철, 시트르산철, 염화알루미늄, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 명반류 (예를 들어, 칼륨알루미늄명반, 암모늄철명반, 암모늄알루미늄명반 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 다가 금속 화합물은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 3 가의 금속 화합물을 사용하면, 겔 형성제의 가교화도가 높아져, 겔 형성층의 물리적 강도를 향상시킬 수 있어, 겔 형성제가 용해되는 것을 확실하게 방지할 수 있다.

겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 와 가교제의 비율 (질량비) 은, 예를 들어, 겔 형성제 100 질량부에 대하여, 가교제 0.1 ～ 10 질량부 (예를 들어, 0.5 ～ 7.5 질량부), 바람직하게는 1 ～ 5 질량부, 더욱 바람직하게는 1.5 ～ 3.5 질량부 (예를 들어, 2 ～ 3 질량부) 정도이다. 가교제로 겔 형성제를 가교함으로써, 겔 형성층의 용해를 방지하면서, 겔 형성층의 형태를 유지할 수 있다. 또한, 겔 형성제와 가교제의 비율을 조정함으로써, 겔 형성층의 원료가 되는 도포액의 점도를 저감시킬 수 있어, 보다 효율적으로 겔 형성층을 형성할 수 있다.

또한, 기제와 겔 형성제 (아니온성 고분자 등) 의 총량 100 질량부에 대한 가교제의 비율은, 예를 들어, 0.1 ～ 2.5 질량부, 바람직하게는 0.2 ～ 1.5 질량부 (예를 들어, 0.25 ～ 1.2 질량부), 더욱 바람직하게는 0.3 ～ 1 질량부 (예를 들어, 0.5 ～ 0.8 질량부) 정도이어도 된다.

겔 형성층은, 수분 흡수 속도 및 겔화 속도를 빠르게 하기 위하여, 수분 흡수 촉진제를 함유해도 된다. 수분 흡수 촉진제로는, 수용성이 높은 성분을 사용할 수 있고, 단당 또는 이당류 (예를 들어, 글루코오스, 자일로오스, 만노오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 자당, 과당, 백당 등), 다가 알코올류 [예를 들어, 알칸디올 (예를 들어, 프로필렌글리콜 등), 폴리에틸렌글리콜류 (예를 들어, 질량 평균 분자량 300 ～ 20000 의 폴리에틸렌글리콜 ; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜), 3 가 이상의 폴리올류 (예를 들어, 글리세린 등), 당알코올류 (예를 들어, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 이노시톨, 말티톨, 락티톨 등) 등], 에틸렌옥사이드 부가체 (예를 들어, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산폴리옥실 45, 스테아르산폴리옥실 55, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 수분 흡수 촉진제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

이들 수분 흡수 촉진제 중, 수분 흡수 촉진력이 우수하고, 겔에 유연성을 부여하여, 삼킴을 더욱 용이하게 하기 위하여, 다가 알코올류, 특히 글리세린이 바람직하다. 또한, 단당 또는 이당류, 당알코올이나 글리세린은 약물의 쓴맛, 떫은맛 등을 마스크할 수도 있다.

수분 흡수 촉진제의 5 질량％ 수용액의 점도는, 37 ℃ 에 있어서, 0.3 ～ 5.0 mPa·s, 바람직하게는 0.5 ～ 3.5 mPa·s, 더욱 바람직하게는 0.6 ～ 1.8 mPa·s 정도이어도 된다. 수분 흡수 촉진제의 수용액 점도가 낮을수록, 겔 형성층의 수분 흡수 속도는 커진다.

수분 흡수 촉진제의 질량 비율은, 겔 형상의 유지 및 수분 흡수율의 관점에서, 겔 형성제 100 질량부에 대하여, 1 ～ 100 질량부, 바람직하게는 5 ～ 75 질량부, 더욱 바람직하게는 10 ～ 50 질량부 (예를 들어, 25 ～ 50 질량부) 정도이어도 된다. 또한, 글리세린을 함유하는 복수의 수분 흡수 촉진제를 사용하는 경우, 글리세린의 함유량은, 수분 흡수 촉진제 전체에 대하여, 35 ～ 95 질량％, 바람직하게는 40 ～ 90 질량％ 정도이어도 된다.

겔 형성층은, 후술하는 부착 방지층과 마찬가지로, 여러 가지의 임의 성분, 예를 들어, 가소제, 마스킹제, 방부제, 착색제 등을 함유해도 된다.

겔 형성층은 약물 함유부 (고형 제제가 접착층을 갖는 경우에는, 접착층) 의 적어도 일부의 표면, 특히 표면 전체 또는 대부분의 표면 (예를 들어, 50 ～ 100 ％, 바람직하게는 80 ～ 100 ％ 정도) 을 피복하면 되고, 약물 함유부 또는 접착층의 표면적을 균일 또는 불균일하게 (사각형 등의 다각 형상, 원 형상, 격자상 등의 형태로 산재하여) 피복해도 된다. 겔 형성층은 약물 함유부 또는 접착층의 전체 (상기의 예에서는, 적어도 상하면) 를 피복하는 경우가 많다.

겔 형성층의 두께는, 예를 들어, 1 ～ 1000 ㎛ (예를 들어, 3 ～ 700 ㎛) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 5 ～ 500 ㎛, 바람직하게는 7 ～ 250 ㎛ (예를 들어, 10 ～ 100 ㎛) 정도이어도 되고, 5 ～ 50 ㎛ (예를 들어, 10 ～ 30 ㎛) 정도이어도 겔 형성층으로서 충분히 기능한다. 또한, 겔 형성층의 조제에 있어서는, 일본 공개특허공보 2008-37794호에 기재된 방법을 이용하여, 두께가 얇은 복수의 겔 형성층 [10 ㎛ 이하 (예를 들어, 1 ～ 10 ㎛, 바람직하게는 2 ～ 9 ㎛, 더욱 바람직하게는 3 ～ 8 ㎛)] 을 적층하여, 소정 두께의 겔 형성층을 형성하여, 겔화 속도를 빠르게 해도 된다.

[부착 방지층 (표면층)]

부착 방지층 (표면층) 은 반드시 필요하지는 않지만, 부착 방지층 (표면층) 으로 겔 형성층을 직접적 또는 간접적으로 피복하면, 물에 용해되어 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 데에 있어서 유용하다. 그 때문에, 겔 형성층을 피복하는 부착 방지층 (표면층) 을 구비한 제제는, 유아 내지 고령자에 대하여, 복약 컴플라이언스를 대폭 개선하기에 유용하다.

부착 방지층 (표면층) 의 성분으로는, 예를 들어, 수용성 고분자 [셀룰로오스 유도체 [알킬셀룰로오스 (MC 등), 하이드록시알킬셀룰로오스 (HEC, HPC, HPMC 등), 카르복시메틸셀룰로오스류 (CMC, CMC-나트륨 등) 등], 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 고급 지방산 또는 다가 알코올 지방산 에스테르의 에틸렌옥사이드 부가체 (폴리옥시에틸렌스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등), 천연 다당류 (아라비아 검 등), 단백질 (젤라틴 등) 등] ; 당류 [에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 이노시톨, 말티톨, 락티톨, 글루코오스, 자일로오스, 만노오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 유당, 백당, 맥아당, 포도당, 자당, 과당 등] ; 다가 알코올류 (프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 성분 중, 수용성 고분자, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체 [알킬셀룰로오스 (MC 등), 하이드록시알킬셀룰로오스 (HEC, HPC, HPMC 등)], 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올을 사용하는 경우가 많다.

바람직한 부착 방지층 (표면층) 은 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자를 함유하고, 구강 내벽에 대한 고형 제제의 부착을 방지한다. 이와 같은 부착 방지층은 타액 등의 소량의 수분에 의해 용해되고, 겔 형성층이 수분 흡수하여 팽윤된 겔 주위에, 보다 확실하게 수용액의 액막을 형성한다. 그 때문에, 상기 겔 형성층이 직접적으로 구강 내벽에 부착되는 것을 방지할 수 있고, 만일 일부가 부착되었다고 해도 용이하게 떨어지기 쉽다. 또한, 경구 투여에 있어서 보다 장기에 걸쳐, 구강의 내벽에 고형 제제가 부착되는 것을 확실하게 방지할 수 있다.

수용성 셀룰로오스에테르로는, 알킬셀룰로오스 [예를 들어, 메틸셀룰로오스 (MC) 등], 하이드록시알킬셀룰로오스 [예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등], 하이드록시알킬알킬셀룰로오스 [예를 들어, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스 (HEMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들어, HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910 등)], 카르복시메틸셀룰로오스 류 [CMC, CMC-나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등] 등을 예시할 수 있다. 이들 셀룰로오스에테르는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

이들 수용성 셀룰로오스에테르 중, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종인 것이 바람직하다. 또한, 수용성 셀룰로오스에테르에 있어서, 하이드록시알킬셀룰로오스 (HEC, HPC 등), 하이드록시알킬알킬셀룰로오스 (HEMC, HPMC 등의 하이드록시C₂ _- ₃알킬메틸셀룰로오스), 알킬셀룰로오스 (MC 등) 의 순으로 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 작용이 큰 것 같다.

하이드록시알킬메틸셀룰로오스에 있어서, 셀룰로오스의 전체 하이드록실기의 에테르기 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 고형 제제의 구강 내벽에 대한 부착 방지의 관점에서, 메틸 평균 치환도가 크고, 하이드록시알킬 평균 치환도가 작은 편이 바람직하다. 구체적으로는, 메톡시기의 함유량 (치환율) 은, 예를 들어, 5 ～ 40 ％, 바람직하게는 10 ～ 35 ％, 더욱 바람직하게는 15 ～ 30 ％ 정도이어도 되고, 하이드록시알콕시기의 함유량 (치환율) 은, 예를 들어, 0.1 ～ 20 ％, 바람직하게는 1 ～ 15 ％, 더욱 바람직하게는 2 ～ 10 ％ 정도이어도 된다. 메톡시기의 함유량 (치환율) 과 하이드록시알콕시기의 함유량 (치환율) 의 비율은, 예를 들어, 메톡시기/하이드록시알콕시기 ＝ 90/10 ～ 50/50, 바람직하게는 85/15 ～ 60/40, 더욱 바람직하게는 80/20 ～ 70/30 정도이어도 된다.

하이드록시알킬메틸셀룰로오스 중, HPMC 가 바람직하고, 대표적인 HPMC 로는, HPMC2208, HPMC2906, HPMC2910 등을 들 수 있고, 특히 HPMC2910 이 바람직하다.

수용성 셀룰로오스에테르의 2 질량％ 수용액 점도는, 20 ℃ 에 있어서, 50 mPa·s 이하, 바람직하게는 40 mPa·s 이하, 더욱 바람직하게는 1 ～ 30 mPa·s 정도이어도 된다. 수용성 셀룰로오스에테르의 점도가 낮을수록, 타액 등의 소량의 수분에 의해서도 신속히 용해되어 점도가 낮은 수용액막을 형성하기 때문인지, 고형 제제의 구강의 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지할 수 있다.

수용성 셀룰로오스에테르의 함유량은, 부착 방지층 전체에 대하여, 20 ～ 99 질량％ (예를 들어, 30 ～ 98 질량％) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로, 50 ～ 95 질량％ (예를 들어, 60 ～ 95 질량％), 바람직하게는 70 ～ 90 질량％ (예를 들어, 75 ～ 90 질량％) 정도이어도 된다.

아니온성 고분자는, 구강 내 환경하, 타액 등의 수분에 의해 용해될 수 있으면, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 상기 겔 형성층의 겔 형성제로서 기재된 수용성 고분자 (카르복실기 함유 고분자, 술폰산기 함유 고분자, 인산기 함유 고분자 등의 아니온성 고분자) 를 들 수 있다. 아니온성 고분자는, 예를 들어, 무기염기 [알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등), 암모니아], 유기염기 [모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올 등] 와 염을 형성해도 된다. 바람직한 아니온성 고분자는 상기 카르복실기 함유 고분자, 특히 (메트)아크릴산을 필수 중합 성분으로 하는 (메트)아크릴산계 중합체 [(메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체] 이다.

(메트)아크릴산과의 공중합성 단량체로는, 상기 겔 형성제에 기재된 공중합성 단량체를 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. (메트)아크릴산계 중합체에 있어서, (메트)아크릴산 (또는 그 염) 과 공중합성 단량체의 비율 (질량비) 은 수용성인 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 상기 겔 형성제에 기재된 비율과 동일하다.

(메트)아크릴산계 중합체로는, 아크릴산계 중합체 [예를 들어, 폴리아크릴산, 아크릴산-아크릴산알킬에스테르 공중합체 (예를 들어, 아크릴산-아크릴산메틸 공중합체, 아크릴산-아크릴산에틸 공중합체 등), 아크릴산-메타크릴산알킬에스테르 공중합체 (예를 들어, 아크릴산-메타크릴산메틸, 아크릴산-메타크릴산에틸 등) 등], 메타크릴산계 중합체 (예를 들어, 메타크릴산-아크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 등의 메타크릴산-아크릴산알킬에스테르 공중합체 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 아니온성 고분자의 0.2 질량％ 수용액의 점도는, 통상적으로, 상기 겔 형성제의 수용액 점도와 동일하다.

대표적인 (메트)아크릴산계 중합체에는, 카르복시비닐 폴리머 (상품명 : 카르보폴), 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 메타크릴산-아크릴산n-부틸 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 LD (상품명 : 유드라짓 L-30D55) 등을 예시할 수 있다. 이들 (메트)아크릴산계 중합체 중, 아크릴산을 주요한 단량체로서 사용한 아크릴산계 중합체, 특히, 카르복시비닐 폴리머 (상기 겔 형성제에서 예시한 카르보폴, 하이비스와코 등) 가 바람직하다.

부착 방지층 중의 아니온성 고분자의 함유량은, 구강 내벽에 대한 부착을 방지하면서, 신속히 수분을 흡수하여 액막을 형성할 수 있는 범위, 예를 들어, 고형분 또는 불휘발분 환산으로, 0.1 ～ 50 질량％ (예를 들어, 1 ～ 30 질량％) 에서 선택할 수 있고, 부착 방지층 전체에 대하여, 불휘발분 환산으로, 1 ～ 25 질량％ (예를 들어, 2 ～ 20 질량％), 바람직하게는 3 ～ 17 질량％ (예를 들어, 5 ～ 15 질량％) 정도이어도 된다.

수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 종류에 따라서도 다르지만, 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자가 겔 형성층의 기제 및 겔 형성제와 동종인 경우, 부착 방지층에 있어서, 상기 아니온성 고분자에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율은, 통상적으로, 상기 겔 형성층의 겔 형성제 (카르복시비닐 폴리머 등의 아니온성 고분자) 에 대한 기제의 비율보다 많다. 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자의 질량 비율은, 고형분 환산으로, 수용성 셀룰로오스에테르/아니온성 고분자 ＝ 99.9/0.1 ～ 75/25 (예를 들어, 99/1 ～ 80/20) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로, 99.9/0.1 ～ 85/15 (예를 들어, 99/1 ～ 85/15), 바람직하게는 95/5 ～ 85/15 (예를 들어, 92/8 ～ 87/13) 정도이어도 된다. 아니온성 고분자 100 질량부에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율은, 예를 들어, 100 ～ 2000 질량부 (예를 들어, 200 ～ 1500 질량부), 바람직하게는 300 ～ 1200 질량부 (예를 들어, 500 ～ 1000 질량부), 더욱 바람직하게는 600 ～ 900 질량부 정도이어도 된다.

부착 방지층은, 수용성 셀룰로오스 및 아니온성 고분자를 사용한 경우에, 그 종류나 분자량에 따라서는 점도가 지나치게 높거나 지나치게 낮거나 하는 경우가 있어, 부착 방지층으로서의 기능을 발휘하지 못하는 경우가 있다. 또한, 부착 방지층을 형성할 때에, 부착 방지층 형성용 도포액의 점도가 지나치게 높은 경우에는, 부착 방지층을 원활히 형성할 수 없는 경우가 있다. 그 때문에, 부착 방지층은 점도를 조정하기 위한 점도 조정제, 특히 점도를 저하시키기 위한 감점제 또는 보조제를 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 감점제로는, 용액 점도의 저감 효과가 큰 금속염 (예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등) 을 사용하는 경우가 많다. 감점제의 사용량은, 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 총량 100 질량부에 대하여, 예를 들어, 0 ～ 200 질량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로, 1 ～ 100 질량부, 바람직하게는 5 ～ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 10 ～ 30 질량부 정도이어도 된다.

또한, 다가 금속염 (알칼리 토금속염, 3 가 이상의 다가 금속염) 은 아니온성 고분자의 가교제로서 기능하는 경우가 있다. 이와 같은 다가 금속염을 감점제로서 부착 방지층에서 사용하는 경우, 다가 금속염의 사용량은 겔 형성층에서의 기제와 겔 형성제의 총량 100 질량부에 대한 가교제의 비율보다 적다. 부착 방지층에서의 다가 금속염의 사용량은, 수용성 셀룰로오스에테르와 아니온성 고분자 (카르복시비닐 폴리머 등) 의 총량 100 질량부에 대하여, 예를 들어, 0 ～ 2 질량부 (예를 들어, 0.01 ～ 1.5 질량부), 바람직하게는 0.05 ～ 1 질량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ～ 0.5 질량부 (예를 들어, 0.2 ～ 0.4 질량부) 정도이어도 된다. 또한, 아니온성 고분자 (카르복시비닐 폴리머 등) 100 질량부에 대한 다가 금속염의 비율은, 예를 들어, 0.1 ～ 10 질량부 (예를 들어, 0.5 ～ 7.5 질량부), 바람직하게는 1 ～ 5 질량부, 더욱 바람직하게는 1.5 ～ 3.5 질량부 (예를 들어, 2 ～ 3 질량부) 정도이어도 된다.

부착 방지층은 전술한 수분 흡수 촉진제 (예를 들어, 글리세린 등), 활성 성분의 맛이나 냄새를 마스크하기 위한 마스킹제, 가소제 (예를 들어, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸, 시트르산트리에틸 등), 방부제 또는 보존제 (예를 들어, 하이드록시벤조산메틸, 하이드록시벤조산프로필, 에데트산나트륨, 소르브산칼륨, 데하이드로아세트산나트륨 등), 항산화제 (아스코르브산, 아세트산토코페롤 등), 착색제 (예를 들어, 산화티탄, 식용 레이크 착색제 등) 등의 여러 가지의 첨가제를 함유해도 된다. 마스킹제로는, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 등의 산미제, 사카린, 글리시리진산, 아스파탐, 스테비오사이드, 아세술팜칼륨, 당류 등의 감미제, 멘톨, 박하유, 페퍼민트, 스피어민트 등의 청량화제, 천연 또는 합성 향료 등을 예시할 수 있다. 이들 마스킹제 중, 당류 (유당, 백당, 포도당, 자당 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류) 가 바람직하다.

이들 성분도 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 성분의 사용량은 수용성 셀룰로오스에테르 및 아니온성 고분자의 합계 100 질량부 (고형분 환산) 에 대하여 20 질량부 이하 (예를 들어, 0.01 ～ 15 질량부, 바람직하게는 0.05 ～ 10 질량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ～ 10 질량부 정도) 이어도 된다.

부착 방지층은 겔 형성층의 표면 중 적어도 일부 [예를 들어, 겔 형성층의 표면적의 50 ％ 이상 (예를 들어, 50 ～ 100 ％, 바람직하게는 87 ～ 100 ％, 더욱 바람직하게는 90 ～ 100 ％ 정도)] 를 피복하면 되고, 겔 형성층의 전체 또는 적어도 상하면을 피복하는 경우가 많다. 부착 방지층은 균일 또는 불균일하게 (예를 들어, 사각형 등의 다각 형상, 원 형상, 격자상 등의 형상으로 산재하여) 피복해도 된다.

부착 방지층의 두께는, 타액 등의 소량의 수분에 의해서도 침투하기 쉽게 하기 위하여, 50 ㎛ 이하 (예를 들어, 1 ～ 50 ㎛, 바람직하게는 5 ～ 45 ㎛, 더욱 바람직하게는 10 ～ 40 ㎛ 정도) 이어도 된다.

겔 형성층과 부착 방지층의 합계 두께는, 예를 들어, 5 ～ 1000 ㎛, 바람직하게는 10 ～ 500 ㎛ (예를 들어, 15 ～ 250 ㎛), 더욱 바람직하게는 20 ～ 100 ㎛ (예를 들어, 25 ～ 75 ㎛) 정도이어도 된다. 또한, 겔 형성층과 부착 방지층의 두께의 비율은 겔 형성층/부착 방지층 ＝ 5/95 ～ 95/5 (예를 들어, 10/90 ～ 90/10) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 15/85 ～ 50/50, 더욱 바람직하게는 20/80 ～ 40/60 (예를 들어, 20/80 ～ 30/70) 정도이어도 된다. 겔 형성층과 부착 방지층의 두께 비율을 조정하면, 부착 방지층을 개재하여 겔 형성층이 신속히 수분 흡수하여 팽윤되어, 단시간 내에 미끄러짐성이 크게 향상된 겔층을 형성하면서, 표면에서는 부착 방지층에 의한 수성 액상막을 형성할 수 있다. 그 때문인지, 고형 제제 (경구 투여 고형 제제) 는 물 없이도 구강 내벽에 부착되는 경우가 없고 용이하게 삼킬 수 있어, 복용성을 대폭 개선할 수 있다.

[생리학적 (또는 약학적) 으로 허용되는 발포제]

생리학적 (또는 약학적) 으로 허용되는 발포제는 상기 약물 함유부 및/또는 중간층에 함유시킬 수 있다. 약물 함유부 및/또는 중간층에 발포제를 함유시키면, 발포제의 발포 작용에 의해, 약물 함유부의 주위에 겔 형성층이 수분 흡수하여 팽윤되어 형성된 겔을 신속히 붕괴시켜, 약물의 용출 (예를 들어, 고형 제제의 붕괴 초기에 있어서의 약물의 용출) 을 개선할 수 있다. 이 발포제의 발포 작용은, 고형 제제가 타액이나 위액 등의 수성 액체에 접촉하고 나서 수 분 후부터 현저해지기 때문에, 복용시의 구강 내에서는 약물의 용출이 없어, 약물의 맛 등의 마스킹성이 우수함과 함께, 위에 도달하고 나서 발포 작용이 현저해져, 약물 함유부의 주위에 겔 형성층이 수분 흡수하여 팽윤되어 형성된 겔을 신속히 붕괴시켜, 약물 함유부로부터의 약물의 용출을 촉진할 수 있다. 또한, 상기 중간층에 발포제를 함유시키면, 발포제가 약물에 미치는 영향을 저감시킬 수 있어, 제제의 안정성 등의 관점에서 유리하다.

발포제로는, 물과 반응하여 이산화탄소 등의 기체를 발생시킬 수 있는 성분인 한, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 아니온 성분과 카티온 성분의 염을 들 수 있다. 상기 아니온 성분으로는, 탄산 등의 무기산, 타르타르산, 시트르산 등의 유기산 등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 카티온 성분으로는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모니아 등을 예시할 수 있다.

대표적인 발포제로는, 탄산 알칼리 금속염 (탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 탄산 알칼리 토금속염 (탄산칼슘 등), 탄산암모늄염 등을 예시할 수 있다.

이들 발포제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 발포제 중, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모니아에서 선택된 적어도 1 종의 탄산염, 탄산수소염 (중탄산염), 또는 세스퀴탄산염이 바람직하고, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 또는 탄산수소염이 특히 바람직하다.

약물 함유부에 함유하는 발포제의 비율은 약물 함유부의 용적 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 약물 1 질량부에 대하여, 0.001 ～ 200 질량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 0.1 ～ 160 질량부 (예를 들어, 1 ～ 150 질량부), 바람직하게는 3 ～ 80 질량부 (예를 들어, 4 ～ 70 질량부), 더욱 바람직하게는 5 ～ 60 질량부 (특히 6 ～ 40 질량부) 정도이어도 된다.

중간층에 함유하는 발포제의 비율은, 약물 1 질량부에 대하여, 0.001 ～ 100 질량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 0.01 ～ 50 질량부 (예를 들어, 0.05 ～ 30 질량부), 바람직하게는 0.1 ～ 25 질량부 (예를 들어, 0.5 ～ 20 질량부), 더욱 바람직하게는 1 ～ 15 질량부 (특히 5 ～ 10 질량부) 정도이어도 된다. 또한, 중간층에 함유하는 발포제의 비율은, 중간층에 함유하는 기재 (접착제) 100 질량부에 대하여, 0.001 ～ 100 질량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 0.1 ～ 50 질량부 (예를 들어, 0.5 ～ 40 질량부), 바람직하게는 1 ～ 35 질량부 (예를 들어, 5 ～ 30 질량부), 더욱 바람직하게는 10 ～ 25 질량부 (특히 15 ～ 20 질량부) 정도이어도 된다.

발포제는, 약물 함유부의 항에 기재된 붕괴제 (예를 들어, 산성의 붕괴제) 와 조합하여 사용하면, 발포제의 발포 작용을 향상시킬 수 있다. 산성의 (또는 산성기를 갖는) 붕괴제로는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 산성기 (카르복실기, 카르복시메틸기 등의 카르복시C_1- ₂알킬기 등) 를 갖는 셀룰로오스 또는 스타치 등을 예시할 수 있다. 이와 같은 붕괴제 (예를 들어, 산성의 붕괴제) 는 발포 보조제로서의 기능도 갖는다. 붕괴제 (예를 들어, 산성의 붕괴제) 는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 붕괴제는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치, 및 아세트산프탈산셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종이며, 더욱 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 스타치 (특히 카르복시메틸셀룰로오스) 이다.

산성기를 갖는 셀룰로오스 또는 스타치 (카르복시메틸셀룰로오스 등) 에 있어서, 산성기 (카르복시메틸기 등) 의 평균 치환도 (또는 평균 에테르화도, DS) 는, 예를 들어, 0.3 ～ 0.7, 바람직하게는 0.35 ～ 0.65, 더욱 바람직하게는 0.4 ～ 0.6 정도이어도 된다. 또한, 「평균 치환도」란, 셀룰로오스 또는 스타치에 함유되는 글루코오스 단위의 2, 3 및 6 위치의 하이드록실기에 대한 치환도 (치환 비율) 의 평균치이며, 최대치는 3 이다.

붕괴제의 1 중량％ 물 혼합액 (수성 분산액 또는 수용액) 의 pH 는 특별히 한정되지 않고, 발포제의 발포 작용을 향상시키는 점 등에서, 2.0 ～ 6.5 (예를 들어 2.5 ～ 6.0), 바람직하게는 3.0 ～ 5.5, 더욱 바람직하게는 3.5 ～ 5 정도이어도 된다.

붕괴제 (예를 들어, 산성의 붕괴제) 의 비율은 약물의 용출성에 따라 적절히 선택되고, 발포제 100 질량부에 대하여, 0 ～ 100 질량부 (예를 들어, 1 ～ 100 질량부) 정도에서 선택할 수 있고, 예를 들어, 10 ～ 80 질량부 (예를 들어, 15 ～ 75 질량부), 바람직하게는 20 ～ 70 질량부 (예를 들어, 25 ～ 65 질량부), 더욱 바람직하게는 30 ～ 60 질량부 (예를 들어, 35 ～ 55 질량부, 특히 40 ～ 50 질량부) 정도이어도 된다. 또한, 상기 비율은 약물 함유부에 공존하는 붕괴제와 발포제의 비율, 중간층에 공존하는 붕괴제와 발포제의 비율, 고형 제제 전체에 있어서의 붕괴제와 발포제의 비율 등이어도 된다.

또한, 약물 함유부 및 중간층의 쌍방에 발포제 또는 붕괴제를 함유시킬 때, 발포제 또는 붕괴제의 종류는 약물 함유부와 중간층에서 상이해도 되고, 동일해도 된다.

[생리학적 (또는 약학적) 으로 허용되는 전해질]

생리학적 (또는 약학적) 으로 허용되는 전해질은 상기 약물 함유부 및/또는 중간층에 함유시킬 수 있고, 필요하면, 겔 형성층 및/또는 부착 방지층에 전해질을 함유시켜도 된다. 또한, 상기 중간층에 전해질을 함유시키면, 전해질이 약물에 미치는 영향을 저감시킬 수 있어, 제제의 안정성 등의 관점에서 유리하다.

전해질은 용해도의 여하를 불문하고 적어도 부분적으로 물에 용해되어 이온 해리 가능한 성분이면 되고, 물에 대하여 이용성(易溶性)이어도 되고 난용성이어도 된다. 또한, 전해질은 강전해질, 약전해질 중 어느 것이어도 된다. 이와 같은 전해질은 카운터 이온을 생성시켜, 아니온성 고분자에 대한 카티온성 약물의 흡착 또는 이온적 결합을 저해한다.

약학적으로 허용되는 전해질의 종류는, 약물의 염기성도나 아니온성 고분자의 산성도 등에 따라, 카티온 성분과 아니온 성분의 여러 가지의 염 또는 화합물에서 선택할 수 있다. 전해질의 카티온 성분으로는, 암모늄, 금속 {1 가의 금속 [알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등)], 다가 금속 [알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등), 주기표 제 8 족 금속 (예를 들어, 철 등), 주기표 제 12 족 금속 (예를 들어, 아연 등), 주기표 제 13 족 금속 (예를 들어, 알루미늄 등) 등의 주기표 제 2 내지 13 족 금속]} 등에 대응하는 카티온을 예시할 수 있다. 아니온 성분으로서, 무기산 [예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 규산, 붕산 등], 유기산 [예를 들어, 카르복실산 (아세트산, 프로피온산, 부티르산 등의 지방족 포화 모노카르복실산 ; 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산 등의 지방족 포화 디카르복실산 ; 말레산, 푸마르산 등의 지방족 불포화 카르복실산 ; 벤조산 등의 방향족 카르복실산), 하이드록시카르복실산 (락트산 등의 지방족 포화 모노카르복실산 ; 말산, 타르타르산 등의 지방족 포화 디카르복실산 ; 시트르산, 이소시트르산 등의 지방족 포화 트리카르복실산 ; 살리실산 등의 방향족 카르복실산 등), 술폰산 (메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 아미노산 등] 등에 대응하는 아니온을 예시할 수 있다.

대표적인 전해질로는, 예를 들어, 알칼리 금속 화합물 [예를 들어, 할로겐화물 (염화나트륨, 염화칼륨 등의 염화물) ; 무기산염 (황산나트륨, 황산칼륨 등의 황산염 ; 인산염, 예를 들어, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산삼나트륨 등의 인산나트륨, 인산이칼륨, 인산이수소칼륨 등의 인산칼륨 등), 유기산염 (아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 타르타르산나트륨칼륨, 타르타르산수소칼륨 등)], 알칼리 토금속 화합물 [예를 들어, 할로겐화물 (염화마그네슘, 염화칼슘 등의 염화물) ; 무기산염 (황산칼슘, 황산마그네슘 등의 황산염 ; 인산수소칼슘, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 인산마그네슘 등의 인산염 ; 규산마그네슘 등의 규산염 등), 유기산염 (아세트산칼슘, 락트산칼슘 등)], 다가 금속염 [예를 들어, 할로겐화물 (염화알루미늄, 염화아연 등의 염화물) ; 무기산염 (황산알루미늄, 황산알루미늄칼륨, 황산아연 등의 황산염 ; 인산알루미늄 등의 인산염 ; 규산알루미늄 등의 규산염), 유기산염 (아세트산알루미늄, 아세트산아연, 락트산알루미늄 등)] 등을 예시할 수 있다. 이들 전해질은 수화물이나 복염 등이어도 된다.

이들 전해질은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 전해질 중, 알칼리 금속 화합물 (특히 나트륨 화합물 및 칼륨 화합물) 및 알칼리 토금속 화합물 (특히 칼슘 화합물 및 마그네슘 화합물), 예를 들어, 염화물 (염화나트륨, 염화칼륨 등의 알칼리 금속 염화물, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 알칼리 토금속 염화물), 인산염 (인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이칼륨 등의 인산 알칼리 금속염, 인산수소칼슘, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘 등의 인산 알칼리 토금속염), 유기산염 [카르복실산 알칼리 금속염, 예를 들어, 아세트산 알칼리 금속염 (아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등) ; 하이드록시카르복실산 알칼리 금속염, 예를 들어, 락트산 알칼리 금속염 (락트산나트륨 등), 시트르산 알칼리 금속염 (시트르산나트륨, 시트르산이수소나트륨, 시트르산이나트륨 등), 타르타르산 알칼리 금속염 (타르타르산나트륨, 타르타르산나트륨칼륨, 타르타르산수소칼륨 등), 아세트산 알칼리 토금속염 (아세트산칼슘 등), 하이드록시카르복실산 알칼리 토금속염, 예를 들어, 락트산 알칼리 토금속염 (락트산칼슘 등), 시트르산 알칼리 토금속염 (시트르산칼슘 등) 등] 등, 특히, 염화물이나 인산염 (특히 인산염) 등을 사용하는 경우가 많다. 이들 전해질은 비수용성이어도 되지만, 수용성인 것이 유리하다. 또한, 카티온성 약물의 용출을 향상시키기 위해서는, 1 가의 카티온 (예를 들어, 알칼리 금속 화합물) 보다 다가 카티온 (예를 들어, 알칼리 토금속 화합물) 을 사용하는 것이 유리하다.

전해질의 분자량은, 수용(水溶) 용이성의 관점에서, 1000 g/㏖ 이하, 바람직하게는 50 ～ 500 g/㏖ 이다.

전해질의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 약물이 카티온성 약물인 경우에는, 아니온성 고분자에 대한 카티온성 약물의 흡착을 억제할 수 있는 범위에서 선택할 수 있다. 전해질의 사용량은, 예를 들어, 약물 (예를 들어, 카티온성 약물) 100 질량부에 대하여, 1 ～ 5000 질량부 (예를 들어, 10 ～ 3000 질량부), 바람직하게는 25 ～ 2500 질량부 (예를 들어, 50 ～ 2000 질량부), 더욱 바람직하게는 75 ～ 1700 질량부 (예를 들어, 100 ～ 1500 질량부) 정도이어도 된다. 또한, 전해질의 비율은, 몰 환산으로, 약물 (예를 들어, 카티온성 약물) 1 몰에 대하여, 0.1 ～ 150 몰 (예를 들어, 0.5 ～ 125 몰), 바람직하게는 1 ～ 100 몰 (예를 들어, 2 ～ 100 몰), 더욱 바람직하게는 3 ～ 75 몰 (예를 들어, 5 ～ 50 몰) 정도이어도 된다.

또한, 약물 함유부 및 중간층의 쌍방에 전해질을 함유시킬 때, 전해질의 종류는 약물 함유부와 중간층에서 상이해도 되고, 동일해도 된다. 약물 함유부에 있어서의 전해질의 함유율 (질량비) 과 중간층에 있어서의 전해질의 함유율 (질량비) 의 비율은 약물의 안정성 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어, 전자/후자 ＝ 1/99 ～ 99/1, 바람직하게는 5/95 ～ 95/5, 더욱 바람직하게는 10/90 ～ 90/10 정도이어도 된다.

[발포제와 전해질의 비율]

본 발명에서는, 약물의 용출성을 개선하는 점에서, 발포제와 전해질을 조합하여 사용할 수 있고, 발포제를 함유하지 않는 층에 전해질을 함유시켜도 되고, 발포제를 함유하는 층에 전해질을 공존시켜도 된다. 발포제와 전해질의 비율 (질량비) 은, 예를 들어, 100/0 ～ 1/99 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 70/30 ～ 20/80 (예를 들어, 70/30 ～ 30/70), 바람직하게는 65/35 ～ 25/75 (예를 들어, 65/35 ～ 35/65), 더욱 바람직하게는 60/40 ～ 30/70 (예를 들어, 60/40 ～ 40/60) 정도이어도 된다. 또한, 상기 비율은 약물 함유부에 공존하는 발포제와 전해질의 비율, 중간층에 공존하는 발포제와 전해질의 비율, 고형 제제 전체에 있어서의 발포제와 전해질의 비율 등이어도 된다.

[고형 제제의 형태]

고형 제제는 적어도 상기 약물 함유부와 겔 형성층을 구비하고 있으면 되고, 접착층은 반드시 필요하지는 않다. 또한, 고형 제제는 반드시 부착 방지층을 구비하고 있을 필요는 없다. 고형 제제는, 상기 약물 함유부의 약물과 발포제나 전해질의 접촉을 억제하기 위하여, 약물 함유부가 피복층, 예를 들어, 위용성 코팅층 또는 장용성 코팅층으로 피복되어 있어도 된다. 또한, 필요에 따라, 중간층, 겔 형성층 및 부착 방지층 중 적당한 층 사이에, 장용성 코팅층, 위용성 코팅층 또는 그 밖의 층을 형성해도 된다. 장용성 성분으로는, 예를 들어, 상기 약물 함유부에 기재된 장용성 기제를 예시할 수 있고, 위용성 성분으로는, 예를 들어, 상기 약물 함유부에 기재된 위용성 기제를 예시할 수 있다.

본 발명의 고형 제제 (또는 경구 투여 고형 제제) 는 상기 약물 함유부에 대응한 형태를 갖고 있어도 되고, 상기 약물 함유부의 둘레 가장자리부로부터 겔 형성층 및 부착 방지층이 연장되어 나온 형태를 갖고 있어도 된다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 평탄한 형상 또는 원반상 등의 형태의 필름상 제제, 예를 들어, 약물 함유부를 필름 또는 시트상 피복층으로 내포한 형태의 평탄 또는 원반상의 제제이어도 된다. 필름상 제제의 평면 형상은, 예를 들어, 사각형 등의 다각형, 원형, 타원형 등이어도 된다. 본 발명의 고형 제제는 겔 형성층 및 부착 방지층에 의해 수분이 적어도 구강 내에서의 미끄러짐성을 개선할 수 있기 때문에, 필름상 제제의 평탄면의 면적이 커도, 용이하게 삼킬 수 있다. 필름상 제제의 평탄면의 면적은 특별히 제한되지 않고, 0.01 ～ 10 ㎠ 정도 (예를 들어, 0.05 ～ 9 ㎠, 바람직하게는 0.1 ～ 8 ㎠, 더욱 바람직하게는 0.5 ～ 7 ㎠ 정도) 이어도 된다.

또한, 고형 제제의 표면에는, 필요하면, 엠보싱 가공을 실시해도 된다.

[고형 제제의 제조 방법]

본 발명의 고형 제제는, 약물 함유부를, 필요에 따라 중간층을 개재하여, 겔 형성층으로 피복함으로써 조제할 수 있고, 이 겔 형성층은 부착 방지층으로 피복해도 된다. 약물 함유부는, 상기와 같이, 활성 성분과 발포제와 첨가제를 사용하여 관용의 방법 (조립, 타정 등의 방법) 에 의해 형성할 수 있다. 또한, 고형 제제의 각 층은, 약물 함유부에, 각 층에 대응하는 피복 조성물을 적용하여 순차적으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 각 층에 대응하는 피복 조성물은 물 (예를 들어, 정제수 등) 또는 저급 알코올 (예를 들어, 에탄올 등), 필요하면 유기 용매 등의 액성 매체에 각 층 (예를 들어, 부착 방지층) 의 함유 성분을 분산 또는 용해시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 얻어진 피복 조성물 (도포액 또는 코팅제) 은 탈포해도 된다.

상기 피복 조성물로 약물 함유부를 코팅하는 방법으로는, 제형에 따라, 예를 들어, 팬 코팅, 유동층 코팅, 전동(轉動) 코팅, 전동 유동 코팅 등을 들 수 있다. 상기 피복 조성물의 코팅에 있어서, 예를 들어, 도포, 분무, 함침·침지 등을 이용해도 된다. 또한, 상기 각 피복 조성물은 건조시킨 후 또는 건조시키지 않고, 후속하는 피복 조성물을 코팅해도 된다.

본 발명의 고형 제제의 조제에는, 유연, 도포 등을 이용하여, 약물 함유부에 각 층을 적층하는 방법도 이용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 고형 제제는 필요에 따라 부착 방지 조성물 (코팅제) 을 박리성 기재에 적용하여 부착 방지층을 형성하는 공정 (부착 방지층 형성 공정) 과, 부착 방지층에 겔 형성층을 적층하는 공정 (겔 형성층 적층 공정) 과, 겔 형성층에 중간층을 적층하는 공정 (중간층 적층 공정) 과, 이들 공정을 거쳐 조제된 2 개의 적층체 사이에 약물 함유부를 개재시키고, 2 개의 적층체를 접착하는 공정 (접착 공정) 을 포함하는 방법으로 조제해도 된다.

박리성 기재로는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 유리판, 플라스틱 필름, 박리 시트 등을 사용할 수 있다. 이들 박리성 기재에는, 필요에 따라, 관용의 방법에 의해 엠보싱 가공이 실시되어 있어도 된다.

부착 방지층, 겔 형성층 및 중간층은, 관용의 막제조 방법 (예를 들어, 유연법 등의 도포나 분무에 의한 방법 등) 을 이용하여, 각 도포액을 박리성 기재 위에 코팅함으로써 형성할 수 있다. 또한, 중간층은 겔 형성층의 일부 (예를 들어 고형 제제로 하였을 때의 약물 함유부의 주위부에 해당하는 부분) 를 피복하여 형성해도 된다. 또한, 부착 방지층은 겔 형성층의 전체면에 형성할 필요는 없지만, 수성 액상막과 겔층을 균일하게 형성하여 삼킴성을 향상시키기 위하여, 겔 형성층의 전체면을 피복하는 경우가 많다.

접착 공정에서는, 겔 형성층 (또는 중간층) 을 서로 대향시킨 1 쌍의 적층체 사이에 약물 함유부를 개재시킨 상태에서, 상기 1 쌍의 적층체를 접착시킬 수 있다. 약물 함유부는 약물을 함유하는 고형제 (분제, 정제 등) 를 소정 위치 (본 발명의 고형 제제의 중심이 되는 위치) 에 재치(載置)하는 방법, 도포, 분무, 적하, 잉크젯, 스크린 인쇄 등의 방법을 이용하여 소정 위치에 배치할 수 있다. 또한, 겔 형성층 (또는 중간층) 을 갖고, 엠보싱 가공을 실시한 박리성 기재에서는, 겔 형성층 (또는 중간층) 에 형성된 오목부에 약물 함유부를 위치시켜도 된다.

중간층에 열접착성 접착제를 사용한 경우, 적층체의 접착 방법으로서 열융착 등을 이용할 수 있다. 열융착의 온도는, 예를 들어, 70 ～ 150 ℃ 정도 (예를 들어, 75 ～ 140 ℃, 바람직하게는 80 ～ 130 ℃, 더욱 바람직하게는 85 ～ 120 ℃ 정도) 이어도 된다.

약물 함유부의 둘레 가장자리부를 접착하여 각 층의 적층체를 조제한 후, 약물 함유부의 형상에 따라, 약물 함유부의 둘레 가장자리부를 원형, 타원형, 다각형 등의 소정 형상으로 타발(打拔)함으로써, 고형 제제를 조제할 수 있다.

또한, 본 발명의 고형 제제는, 선발 의약품의 정제 (또는 동등한 조성의 정제) 와 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하는 약물 함유부를, 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층으로 피복하는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 이와 같이 함으로써, 본 발명의 고형 제제를 제네릭 의약품으로서 적용하는 경우에 있어서의 개발 기간을 단축시킬 수 있다. 또한, 모든 의약품에 대해서도 본 발명의 고형 제제는 적용할 수 있다.

통상적으로, 선발 의약품의 정제에 피복층을 새롭게 형성하면 약물의 용출성이 크게 바뀌어 버려, 선발 의약품의 정제와의 약물의 용출성에 대하여 동등성이 담보되지 않아, 후발 의약품 (이른바 제네릭 의약품) 으로서의 후생 노동성의 승인을 얻을 수 없다는 문제가 발생하지만, 본 발명의 고형 제제에서는, 선발 의약품의 정제와의 동등성을 용이하게 얻을 수 있다.

선발 의약품 (또는 동등한 조성의 정제) 을 약물 함유부로 하는 고형 제제에 있어서, 하기 식으로 나타내는 후발 의약품의 생물학적 동등성 가이드 라인에 기재된 f₂ 함수의 값은, 예를 들어, 46 이상 (100 이하) 인 것이 바람직하다.

(식 중, Ti 는 각 시점에 있어서의 대조 제제 (본 발명의 고형 제제) 의 약물의 평균 용출률, Ri 는 각 시점에 있어서의 표준 제제 (선발 의약품) 의 약물의 평균 용출률을 나타내고, n 은 약물의 평균 용출률을 비교하는 시점의 수이다)

또한 본 발명은, 상기와 같이, 약물 함유부 (예를 들어, 카티온성 또는 염기성 약물을 함유하는 약물 함유부) 와, 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층 (예를 들어, 아니온성 또는 산성 고분자를 함유하는 겔 형성층) 과, 필요에 따라 약물 함유부와 겔 형성층 사이에 개재하는 중간층을 구비한 고형 제제에 있어서, 상기 약물 함유부 및/또는 상기 중간층에, 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시킴으로써, 약물의 용출성을 개선하는 방법도 포함한다.

실시예

이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

(a) 부착 방지층 제작 공정

부착 방지층의 함유 성분을 함유하는 도포액 A 를 다음과 같이 하여 조제하였다.

정제수 : 380 질량부에, 감점제로서 염화칼슘 (염화칼슘 H, 토미타 제약사 제조) : 0.27 질량부를 첨가하고, 5 분간 교반하여 용해시켰다. 이 용액에, 폴리아크릴산 (카르보폴 974P, 노베온사 제조, 0.2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 12100 mPa·s) : 10.0 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 1 시간 교반하고, 각 성분을 함유하는 혼합액을 80 ℃ 로 가열하였다. 이 혼합액에, 부착 방지제로서의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5E, 신에츠 화학 공업사 제조, 2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 3 mPa·s) : 81.63 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15 분간 교반하고, 액온을 30 ℃ 로 강온시키고, 강온 후, 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합액에, 수분 흡수 촉진제로서의 글리세린 (니혼 약국방 진한글리세린, 아사히 전화 공업사 제조) : 8.1 질량부를 첨가하고, 첨가 후, 15 분간 교반하여, 도포액 A 를 얻었다.

도포액 A 를 충분히 탈포하고, 갭을 조정한 애플리케이터를 사용하여, 박리성 기재로서의 박리 처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (SP-PET381031, 린텍사 제조) 의 박리 처리면의 반대면 상에 전연(展延) 도포 (건조 후의 도포량 : 30 g/㎡) 하고, 80 ℃ 에서 10 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 28 ㎛ 의 부착 방지층을 형성하고, 적층 중간체 a (부착 방지층/박리성 기재) 를 얻었다.

(b) 겔 형성층 제작 공정

겔 형성층의 함유 성분을 함유하는 도포액 B 를 다음과 같이 하여 조제하였다.

정제수 : 700 질량부에, 가교제로서 염화칼슘 (염화칼슘 H, 토미타 제약사 제조) : 0.6 질량부를 첨가하고, 5 분간 교반하여 용해시켰다. 이 용액에, 폴리아크릴산 (카르보폴 974P, 노베온사 제조, 0.2 질량％ 수용액 점도 (20 ℃) : 12100 mPa·s) : 22.7 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 1 시간 교반하였다. 이 혼합액에, 폴리비닐알코올 (고세놀 EG05T, 닛폰 합성 화학 공업사 제조) : 68.6 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15 분간 교반하고, 각 성분을 함유하는 혼합액을 80 ℃ 로 가열하고, 1 시간 교반한 후, 각 성분을 함유하는 혼합액을 30 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합액에, 수분 흡수 촉진제로서의 글리세린 (니혼 약국방 진한글리세린, 아사히 전화 공업사 제조) : 8.1 질량부를 첨가하여 15 분간 교반하고, 도포액 B 를 얻었다.

도포액 B 를 충분히 탈포하고, 갭을 조정한 애플리케이터를 사용하여, 상기 공정 (a) 에서 형성한 부착 방지층 상에 전연 도포 (건조 후의 도포량 : 10 g/㎡) 하고, 80 ℃ 에서 6 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 9 ㎛ 의 겔 형성층을 형성하고, 적층 중간체 b (겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 적층체) 를 얻었다.

(c) 중간층 제작 공정

중간층의 함유 성분을 함유하는 도포액 C-1 을 다음과 같이 하여 조제하였다.

물 : 190 질량부에, 전해질로서의 무수 인산수소칼슘 : 14.2 질량부와, 가소제로서의 글리세린 (니혼 약국방 진한글리세린, 아사히 전화 공업사 제조) : 22.3 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에, 기제로서의 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-90, ISP 재팬사 제조) : 63.5 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 60 분간 교반하여, 도포액 C-1 을 얻었다.

도포액 C-1 을 충분히 탈포하고, 갭을 조정한 애플리케이터를 사용하여, 상기 공정 (b) 에서 형성한 겔 형성층 상에 전연 도포 (건조 후의 도포량 : 100 g/㎡) 하고, 80 ℃ 에서 20 분간 건조시킴으로써, 건조 후의 두께 80 ㎛ 의 중간층을 형성하고, 적층 중간체 c (중간층/겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재의 적층체) 를 얻었다.

(d) 약물 함유부 형성 공정

발포제로서의 탄산수소나트륨 : 22.5 질량부와, 전해질로서의 무수 인산수소칼슘 : 25 질량부와, 염기성 약물로서의 암로디핀베실산염 : 2.9 질량부와, 붕괴제로서의 카르복시메틸셀룰로오스 (니혼 약국방 카르멜로오스 NS-300, 고토쿠 약품 주식회사 제조) : 10 질량부와, 기제로서의 결정 셀룰로오스 : 39.6 질량부를 막자사발을 사용하여 충분히 혼합 분산시키고, 얻어진 분말을 타정기로 타정하였다. 한편, 중간체 c 의 중간층측으로부터 엠보싱 가공에 의해 엠보싱하여, 정제를 수용할 수 있는 사이즈의 오목부를 형성하고, 상기 정제 (질량 : 120 ㎎, 약물 함유량 : 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 8 ㎜ 직경 × 2 ㎜ 두께) 를 상기 오목부에 수용한 후, 별도의 중간체 c 로 커버하고, 상기 중간체 c 의 중간층의 둘레 가장자리부와 별도의 중간체 c 의 중간층의 둘레 가장자리부를, 100 ℃, 1 kgf/㎠, 3 초간의 조건에서 열융착시켰다. 이와 같이 하여, 박리성 기재/부착 방지층/겔 형성층/중간층/정제 (약물 함유층)/중간층/겔 형성층/부착 방지층/박리성 기재가 순차적으로 적층되어, 내부에 정제가 봉입된 적층체를 제조하고, 양측의 박리성 기재를 제거한 후, 상기 적층체를, 직경 15 ㎜ 의 원형으로 타발하여 적층 구조를 갖는 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다. 적층체의 타발에 있어서, 중간층끼리의 열융착 부분을 타발하여, 정제가 노출되지 않도록 하였다.

(실시예 2)

약물 함유부로서, 시판되는 암로디핀 정제 (파이저사 제조, 상품명 「노르바스크」, 암로디핀베실산염을 함유 (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 6 ㎜ 직경 × 3 ㎜ 두께) 와 발포제로서의 탄산수소나트륨 10 ㎎ 을 사용하고, 이들을 상기 오목부에 수용한 것 이외에는, 상기 실시예 1 과 동일하게 하여, 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다.

(비교예 1)

약물 함유부로서, 전해질로서의 무수 인산수소칼슘 : 25 질량부와, 염기성 약물로서의 암로디핀베실산염 : 2.9 질량부와, 붕괴제로서의 카르복시메틸셀룰로오스 (니혼 약국방 카르멜로오스 NS-300, 고토쿠 약품 주식회사 제조) : 10 질량부와, 기제로서의 결정 셀룰로오스 : 62.1 질량부를 막자사발을 사용하여 충분히 혼합 분산시키고, 얻어진 분말을 타정기로 타정한 정제 (질량 : 120 ㎎, 약물 함유량 : 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 8 ㎜ 직경 × 2 ㎜ 두께) 를 사용한 것 이외에는, 상기 실시예 1 과 동일하게 하여 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다.

(실시예 3)

중간층으로서 하기 도포액 C-2 를 사용하고, 약물 함유부로서, 전해질로서의 무수 인산수소칼슘 : 25 질량부와, 염기성 약물로서의 암로디핀베실산염 : 2.9 질량부와, 기제로서의 결정 셀룰로오스 : 72.1 질량부를 막자사발을 사용하여 충분히 혼합 분산시키고, 얻어진 분말을 타정기로 타정한 정제 (질량 : 120 ㎎, 약물 함유량 : 3.47 ㎎ (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 8 ㎜ 직경 × 2 ㎜ 두께) 를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다.

또한, 도포액 C-2 는 다음과 같이 하여 조제하였다. 물 : 160 질량부에, 발포제로서의 탄산수소나트륨 : 10.0 질량부와, 전해질로서의 무수 인산수소칼슘 : 14.2 질량부와, 가소제로서의 글리세린 (니혼 약국방 진한글리세린, 아사히 전화 공업사 제조) : 21.2 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에, 기제로서의 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-90, ISP 재팬사 제조) : 54.6 질량부를 교반하면서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 60 분간 교반하여, 도포액 C-2 를 얻었다.

(실시예 4)

약물 함유부로서, 시판되는 암로디핀 정제 (파이저사 제조, 상품명 「노르바스크」, 암로디핀베실산염을 함유 (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 6 ㎜ 직경 × 3 ㎜ 두께) 를 사용한 것 이외에는, 상기 실시예 3 과 동일하게 하여, 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다.

(비교예 2)

중간층으로서 상기 도포액 C-1 을 사용한 것 이외에는, 상기 실시예 3 과 동일하게 하여, 고형 제제 (경구 투여제) 를 제조하였다.

[시험 방법]

[약물의 평균 용출률]

실시예 1 ～ 4 및 비교예 1 ～ 2 의 고형 제제 (경구 투여제) 에 대하여, 제15 개정 니혼 약국방에서 규정되는 용출 시험 제 2 법 (패들법) 에 준한 방법에 의해 약물의 용출률을 측정하였다. 또한, 시험액으로는, 물을 사용하여 시험을 실시하고, 회전수 : 50 rpm 으로, 15 분, 30 분, 45 분, 60 분의 각 시간 교반 후에, 각각 시험액을 샘플링하여 고속 액체 크로마토그래프에 의해 정량하고, 고형 제제 (경구 투여제) 제조시의 주입량을 기초로 하여 약물의 평균 용출률을 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

[표준 제제와의 비교에 있어서의 약물의 용출성의 동등성]

실시예 1 ～ 4 및 비교예 1 ～ 2 의 고형 제제 (경구 투여제) 에 대하여, 표준 제제와의 비교에 있어서의 약물의 용출성의 동등성을 판정하였다. 본 시험의 합격 여부의 판정 기준으로는, 후발 의약품의 생물학적 동등성 가이드 라인에 기재된 f₂ 함수에 의해 실시하였다. 즉, 시판되는 암로디핀 정제 (파이저사 제조, 상품명 「노르바스크」, 암로디핀베실산염을 함유 (암로디핀으로서 2.5 ㎎ 함유), 정제 사이즈 : 6 ㎜ 직경 × 3 ㎜ 두께) 를 표준 제제로 하였을 때, 하기 식으로 나타내는 f₂ 의 값이 46 이상인 경우, 동등 (합격) 으로 판정하였다.

또한, 식 중, Ti 는 각 샘플링 시점에 있어서의 실시예 1 ～ 4 및 비교예 1 ～ 2 의 고형 제제의 약물의 평균 용출률, Ri 는 각 샘플링 시점에 있어서의 표준 제제의 약물의 평균 용출률, n 은 약물의 평균 용출률을 비교하는 시점의 수이다. 본 시험에서는, n ＝ 4 로 하고, 약물의 평균 용출률의 비교 시점은, 15 분, 30 분, 45 분, 60 분으로 하여, f₂ 함수의 값을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

표 1 로부터 분명한 바와 같이, 약물 함유부에 발포제를 함유하는 실시예 1, 2 의 고형 제제는, 발포제를 함유하지 않는 비교예 1 의 고형 제제에 비해, 약물의 용출성이 개선되었다. 또한, 중간층에 발포제를 함유하는 실시예 3, 4 의 고형 제제는, 발포제를 함유하지 않는 비교예 2 의 고형 제제에 비해, 약물의 용출성이 개선되었다. 이들 예에서는, 특히, 초기의 약물의 용출률이 현저하게 개선되었다.

또한, 실시예 1 ～ 4 의 고형 제제는, f₂ 값이 모두 46 이상으로, 표준 제제와의 비교에 있어서의 약물의 용출성의 동등성 판정에서 합격으로 되어 있어, 본 발명의 고형 제제를 제네릭 의약품으로서 적용할 수 있는 것이 분명해졌다.

산업상 이용가능성

본 발명의 고형 제제 (경구 투여제) 는 약물의 용출성을 향상시킬 수 있기 때문에, 바이오 어베일러빌리티를 개선할 수 있다. 또한, 겔 형성층을 구비하고 있기 때문에, 타액 등의 소량의 수분으로 용이하게 삼킬 수 있다. 또한, 부착 방지층을 구비하고 있으면, 구강 내벽에 대한 부착을 유효하게 방지할 수 있어, 복용감을 대폭 개선할 수 있다.

1 : 고형 제제
2 : 약물 함유부
3 : 중간층
4 : 겔 형성층
5 : 부착 방지층

Claims

약물을 함유하는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제로서, 상기 약물 함유부가 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하는 고형 제제.
약물을 함유하는 약물 함유부와, 중간층을 개재하여, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제로서, 상기 약물 함유부 및 상기 중간층 중 적어도 일방의 층이 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유하는 고형 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
발포제가 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모니아에서 선택된 적어도 1 종의 탄산염, 탄산수소염, 또는 세스퀴탄산염인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
약물 함유부에 함유하는 발포제의 비율이, 약물 1 질량부에 대하여, 0.1 ～ 160 질량부인 고형 제제.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
중간층에 함유하는 발포제의 비율이, 약물 1 질량부에 대하여, 0.01 ～ 50 질량부인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
약물 함유부가 붕괴제를 함유하는 고형 제제.
제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
중간층이 붕괴제를 함유하는 고형 제제.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
붕괴제가 산성의 붕괴제인 고형 제제.
제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
붕괴제가 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치, 및 아세트산프탈산셀룰로오스에서 선택된 적어도 1 종인 고형 제제.
제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
고형 제제 전체에 있어서, 붕괴제의 비율이, 발포제 100 질량부에 대하여, 10 ～ 80 질량부인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
약물 함유부가 카티온성 또는 염기성 약물을 함유하고, 겔 형성층이 아니온성 또는 산성 고분자를 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
약물 함유부가 약학적으로 허용되는 전해질을 함유하는 고형 제제.
제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
중간층이 약학적으로 허용되는 전해질을 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
겔 형성층을 직접적 또는 간접적으로 피복하며, 또한 물에 용해되어 구강 내벽에 대한 부착을 방지하는 부착 방지층을 구비하고 있는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
필름상 제제인 고형 제제.
약물을 함유하는 약물 함유부와, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에 있어서, 상기 약물의 용출성을 개선하는 방법으로서, 상기 약물 함유부에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시켜, 약물의 용출성을 개선하는 방법.
약물을 함유하는 약물 함유부와, 중간층을 개재하여, 이 약물 함유부를 피복하며, 또한 물을 흡수하여 겔을 형성하는 겔 형성층을 구비한 고형 제제에 있어서, 상기 약물의 용출성을 개선하는 방법으로서, 상기 약물 함유부 및 상기 중간층 중 적어도 일방의 층에 생리학적으로 허용되는 발포제를 함유시켜, 약물의 용출성을 개선하는 방법.