CN111405895B - 一种控释药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种控释组合物及其制备方法。该控释组合物包括：a)含药片芯，包含活性药物；b)外包层，不含活性药物且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂；外包层在胃液或者模拟胃液的环境中至少4小时保持完整，后破裂释药，组合物可溶胀至足以在进食模式下胃内滞留的尺寸。

Description

一种控释药物组合物及其制备方法
本申请要求申请日为2017年12月29日的中国专利申请CN201711484309.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种控释药物组合物及其制备方法，属于制药领域。
背景技术
近年来，口服给药系统的开发与研究获得了很大的突破，而胃滞留药物递送系统(GRDDS)做为控释或者持续给药的一个方向，一直是研究的热点之一。胃滞留药物递送系统是指经设计得以在胃中保持一段延长且可预测的时间周期的给药系统，因此使得活性药物的胃停留时间延长且生物可用性得以改善。胃滞留药物递送系统通常包括漂浮系统、膨胀系统、生物粘附系统和高密度系统等。
胃滞留药物递送系统对于多种药物有益，如作用位点在胃中为局部的药用物质及在胃中或在小肠上部中展现出窄吸收窗的药物(如Davis，2005，Drug Dis Today 10249-257中讨论)。此外，在肠道或结肠环境中降解的药物以及在碱性pH值下可溶性差的药用物质为受益于GRDDS的候选物。
胃滞留药物递送系统的实现方式有多重，具体而言，CN103813787A公开了一种可溶胀的芯/壳型药片，通过溶胀达到胃滞留的效果，所述药物释放系统具有至少一个含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和包围所述壳的弹性包衣，所述外皮具有至少一个孔。
WO0156544A公开了一种释药特点接近零级释放的壳核剂型，该剂型的核芯包括第一聚合物与分散于其中的药物，外壳包覆在核芯上，含有药物及第二聚合物，其在吸涨水后膨胀到足以在进食模式期间在胃中滞留的大小，所述壳和核心被配置成使得包含在核心中的药物通过壳的扩散从剂型释放。该壳具有足够的厚度和强度，以致其基本上在药物释放的整个时期内不被肿胀破坏并保持完整。
US20160000721A公开了一种口服的药物剂型，该制剂具有多层，其中活性药物层含有拉替拉韦及第一可溶胀的聚合物，非活性药物层含有第二种可溶胀的聚合物，两种可溶胀的聚合物分子量接近或者非活性药物层中的分子量略高。
期刊Journal of Drug Delivery&Therapeutics；2013，3(5)，58-61公开了一种含由盐酸二甲双胍及不同的溶胀聚合物例如HPMC E15、HPMC K100和卡波姆经湿法制粒得到的持续释放的片芯及由盐酸吡格列酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和超级崩解剂制备的速释层的双层片，用于联合治疗糖尿病患者。
US4207890A公开了一种药物分配装置和方法，用于控制和延长药物向温血动物的内部给药，包括含有发泡剂的外部聚合物外壳，药物计量装置和药物本身。当装置处于使用环境(例如，胃)中时，膨胀剂与体液接触时，外部聚合物外壳对于药物和体液都是可渗透的并且膨胀。这种扩张将装置保持在使用环境中，同时通过计量装置给药。
US20130315991A公开了一种胃肠道给药的延迟或者控释释放的药物递送系统，该系统含有一种或者多种固体药物及一种或者多种的聚合物，所述的聚合物在胃酸存在条件下水合并且溶胀，形成一种可降解的保护性的外壳，从而降低药物粒子的扩散速率。
CN1960711A公开了一种包衣片剂形式的胃内滞留系统，包括：(a)片剂形式的芯核，能在包衣上产生内压力的试剂，和(b)可膨胀包衣，所述的可膨胀包衣通过在片剂芯核上涂敷包含成膜聚合物和一种或多种可膨胀组分的包衣组合物而形成。
Sharma Shailesh et al.IJRPS 2012，2(4)，48-60公开了一种氨磺必利的胃部滞留的双层片，包括迟释和速释部分，迟释及速释的部分均通过湿法制粒得到。
WO2008027945A公开了一种缬沙坦的胃部滞留制剂，该制剂含缬沙坦的释放组分及胃部滞留溶胀组分，其中释放组分含有一种水凝胶或者惰性材料，进一步的该制剂可含有提供缬沙坦第二脉冲的部分。
CN101022808A公开一种含有活性组分的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于与代表性胃液介质接触时，15min后体积增加，溶胀度至少200％，该组合物含有聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯、交联聚维酮、卡波姆，另组合物可制备成双层片，或用一个或多个相包裹的核剂型。
虽然胃滞留药物递送系统已经过二三十年的研究和开发，成功上市的胃滞留制剂也只有罗氏公司的MadoparHbS(左旋多巴和苄丝肼)及Varelease(安定)、施贵宝公司的Glucophage Xr(盐酸二甲双胍)和兰博克赛公司的Cifranod(环丙沙星)等品种，为了减少服药次数，提高患者顺应性，提高药物的生物利用度，仍然有开发新型的胃滞留药物递送系统的必要。
发明内容
本发明提供一种活性药物的控释组合物，通过延长药物在胃内滞留时间，从而延长药物在整个胃肠道的转运，提高有效血药浓度的维持时间，降低副作用。
本发明提供一种控释药物组合物，所述组合物含有a)含药片芯，包含活性药物，b)外包层，所述外包层不含活性药物且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂，在胃液或者模拟胃液的环境中至少4h保持完整，随后破裂释药；所述组合物可溶胀至足以在进食模式下胃内滞留的尺寸。
在本发明的一个方案中，本发明提供的控释药物组合物，所述组合物在胃液或者模拟胃液的环境中浸泡时间小于4h时，释药量小于10％，优选小于5％，最优选小于2％；浸泡时间大于4h，优选大于5h后，具体可为5-16h、5-15h、6-12h、7-11h、8-10h释药量大于75％，优选大于85％，最优选大于95％。
本发明中所述的浸泡时间小于4h时释药量小于10％，是指所述的控释组合物至少4h基本不释药。本发明所述的浸泡时间大于4h释药量大于75％，是指只要浸泡时间在4h之后的任意时间点例如5h、5.5h、6h释药量大于75％，即满足释放药需求；浸泡时间限定为区间例如5-12h，是指区间内的任意时间点例如5h、6h、7h释药量大于75％。
本发明提供的控释药物组合物在胃液或者模拟胃液的环境中快速吸水，具体表现在5-120min溶胀至最大尺寸，优选5-60min溶胀至最大尺寸。
本发明提供的控释药物组合物，所述外包层还可以含有至少一种凝胶剂，具体的，本发明提供一种控释药物组合物，所述组合物含有a)含药片芯，包含活性药物，b)外包层，所述外包层不含活性药物且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂。
进一步的本发明提供的控释药物组合物的外包层还可以含有至少一种凝胶剂。
本发明提供的控释药物组合物的外包层不溶于胃内消化液，但可吸水膨胀且维持其完整性，并有助于控制药物的释放速率。具体的所述的基质形成剂可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚羧乙烯、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、鲸蜡醇、巴西棕榈蜡，优选丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。
本发明提供的控释药物组合物，外包层中基质形成剂可以占外包层总重的40％-95％，优选60％-90％，最优选75％-85％，作为具体的数值可选75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％(本发明中除特别说明，百分比含量均为质量百分比)。
本发明提供的控释药物组合物，所述的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的非限制性实施例包括
Figure GPA0000289303900000041
Figure GPA0000289303900000042
本发明提供的控释药物组合物的外包层中的凝胶剂是指与水接触而溶胀并凝胶化的水溶性高分子，该凝胶剂遇水膨胀一方面使得片剂的体积进一步增大，另一方面凝胶状的物质将外包层中的基质形成剂遇水膨胀产生的孔径进一步填充且在与水接触且维持一段时间后逐渐被溶蚀，后外包层破裂从而使片芯的活性药物释放，达到预期的释放曲线。
具体的，外包层中的凝胶剂可以选自乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，最优选羟丙甲基纤维素。
本发明优选的实施方案中外包层的凝胶剂为羟丙甲基纤维素，市售的羟丙甲基纤维素有多种型号，例如来自美国陶氏化学公司
Figure GPA0000289303900000053
的E、K，具体可选自E3、E5、E6、E15、E50LV、E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K100M等，本发明中羟丙基甲基纤维素粘度的测试方法为2％(w/w)水溶液20℃测试，粘度在5mPa·s-100000mPa·s的羟丙甲基纤维素均在本发明的范围内。
本发明中可用于凝胶剂的其他材料包括但不限于预胶化淀粉、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物和其他丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯的均聚物和共聚物。
本发明提供的控释药物组合物，外包层中凝胶剂的重量可以占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％。本发明提供的控释药物组合物，所述外包层还可以进一步含有粘合剂，所述粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物，优选聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。非限制性实施例包括
Figure GPA0000289303900000051
Figure GPA0000289303900000052
本发明提供的控释药物组合物，外包层中粘合剂的重量可以占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15.0％。
本发明提供的控释药物组合物的外包层任选含有肠溶性聚合物，所述的肠溶性聚合物可以选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基醚纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素、苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁醛邻苯二甲酸酯以及聚乙烯醇醋酸缩醛邻苯二甲酸酯中的至少一种。
本发明提供的控释药物组合物，所述的含药片芯还可以含有崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的一种或者多种。
本发明提供的控释药物组合物，所述的含药片芯中崩解剂可以选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠，最优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明提供的控释药物组合物，所述的含药片芯中崩解剂的含量可以占片芯总重的5％-70％，优选10％-50％。
本发明提供的控释药物组合物，所述含药片芯中凝胶剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、明胶、琼脂、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、羧乙烯基聚合物、聚环氧乙烷、乙酸乙烯酯聚维酮聚合物基质、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
本发明提供的控释药物组合物，所述含药片芯中漂浮助剂可以为至少一种选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苹果酸的酸性物质与至少一种选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙的碱性物质的组合。
本发明提供的控释药物组合物，所述的片芯中活性药物的含量可以占片芯总重的3％-60％，优选10％-50％，最优选20％-40％。
在一种实施方案中，本发明提供的控释组合物含有：a)含药片芯，b)外包层，所述含药片芯含有崩解剂；所述外包层不含活性物质且含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂、至少一种凝胶剂。
本发明提供的控释药物组合物，还可以进一步包含速释组分，在口服后快速释放达到有效血药浓度。
本发明所述的控释药物组合物的速释组分可通过双层片压片、包芯片、薄膜包衣的方式加入，优选薄膜包衣的方式。
本发明中片芯活性药物的含量与速释组分中活性药物的含量比可通过实际需要而调配，从而达到治疗效果。
优选地，本发明提供的含速释组分的控释药物组合物，所述速释组分在胃液或者模拟胃液的环境中1h时，释药量大于速释组分药物总量的70％，优选80％，最优选90％。
本发明提供的一种实施方案中，包含速释组分的控释药物组合物可选的方式是三层片等多层片。
在本发明的一个方案中，本发明提供的含有速释组分的控释药物组合物，所述速释组分在胃液或者模拟胃液的环境中1h时，释药量大于速释组分药物总量的70％，优选80％，最优选90％；所述迟释组分在胃液或者模拟胃液的环境中浸泡4h内基本不释放，具体的，浸泡时间小于4h时，迟释组分中活性药物的释放量小于迟释组分药物总量的10％(w/w)，优选小于5％，最优选小于2％；浸泡时间大于4h后，外包层破裂，片芯药物突释，迟释组分中活性药物的释放量大于迟释组分药物总量的大于75％，优选大于85％，最优选大于95％。
本发明提供的控释药物组合物，优选的实施方案中所述速释组分以包衣形式包覆于外包层。
在本发明的一个优选的实施例中，所述的控释药物组合物包含如下组分：含活性药物、崩解剂的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的外包层；速释含药包衣。
本发明一个优选的实施方案中所述控释药物组合物包含如下组分：含活性药物、交联羧甲基纤维素钠的片芯，含
Figure GPA0000289303900000071
羟丙甲基纤维素、Kollidon SR的外包层；速释含药包衣。
本发明提供的控释药物组合物，外包层中基质形成剂可以占外包层总重的40％-95％，优选60％-90％，最优选75％-85％，作为具体的数值可选75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％。
本发明提供的控释药物组合物，外包层中凝胶剂的重量可以占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8.0％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15.0％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％(w/w)。
本发明提供的控释药物组合物，外包层中粘合剂的重量可以占外包层总重的1％-30％，优选5％-20％，最优选8％-15％，作为具体的数值可选8.0％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15.0％。
本发明提供的控释药物组合物，优选的实施方案中所述外包层与速释含药包衣层中间还包含有隔离层。
本发明优选的实施方案中，所述的隔离层的材料可以选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素。
本发明提供的控释药物组合物，所述隔离层及速释含药包衣层还可以进一步包含塑化剂，所述的塑化剂可以选自石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯，优选柠檬酸三乙酯。
本发明提供的控释组合物，所述的隔离层中隔离层材料与塑化剂的重量比可以选自50∶1-1∶50，优选20∶1-1∶20，最优选15∶1-1∶1。
本发明提供的控释组合物，所述的隔离层增重可以为含药片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％。
本发明提供的控释药物组合物，所述的速释含药包衣层还可以包含粘合剂，所述的粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精的至少一种，优选羟丙甲基纤维素。
本发明提供的含有速释组分的控释组合物，所述组合物中速释组分的粘合剂与塑化剂的重量比可以选自50∶1-1∶50，优选20∶1-1∶20，最优选15∶1-1∶1。
本发明提供的含有速释组分的控释组合物，所述速释层增重可以为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
本发明提供的控释药物组合物，所述的活性药物可以选自窄吸收窗的药物。
本发明提供的控释药物组合物，所述的窄吸收窗的药物可以选自非布司他、奈法唑酮盐酸盐、布洛芬、昂丹司琼、盐酸昂丹司琼、二甲双胍、盐酸咪达莫林、奥氮平、氧氟沙星、环丙沙星、托吡酯、阿托伐他汀、辛伐他汀、加替沙星、罗格列酮、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、卡托普利、喹那普利、阿昔洛韦、非索非那定、伪麻黄碱、安非他酮、尼扎替丁、盐酸氟西汀、硝苯地平、尼卡地平、萘普生、马来酸氨氯地平、洛伐他汀、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、克拉霉素、盐酸雷尼替丁、舍曲林盐酸盐、罗培南、二膦酸酯、呋塞米、加巴喷丁、左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、普瑞巴林、无环鸟苷、帕布昔利布、伐昔洛韦、呋喃妥因、碳酸锂、碳酸钙、柠檬酸、柠檬酸、抗坏血酸、叶酸、维生素E、普伐他汀、依那普利、西拉普利、苯那普利、福辛普利、雷米普利、沙丁胺醇、吡丁醇、别嘌呤醇、阿替洛尔、美托洛尔、西咪替丁、法莫替丁、米索前列醇、5-氟尿嘧啶、阿霉素丝裂霉素、顺铂、依托泊苷、司莫司汀、氨甲喋呤、克拉霉素、甲硝唑、扎来普隆、甲基纳曲酮、四环素。
本发明所述活性药物可选自辰时药理学的相关药物，包括但不限于治疗心绞痛的药物、抗高血压药、抗高脂血剂、治疗哮喘的药物。
本发明所述治疗心绞痛的药物包括但不限于硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、倍他洛尔、琥珀酸美托洛尔、雷诺嗪、硝苯地平、盐酸伊伐布雷定、阿托伐他汀、氨氯地平、西洛他唑、维拉帕米、盐酸地尔硫卓、donaperminogene、seltoplasmid、乐卡地平、卡维地洛、尼伐地平、尼可地尔、贝尼地平、富马酸比索洛尔、阿替洛尔、非洛地平、巴尼地平、依拉地平、塞利洛尔、三硝酸酯、黄芪甲苷、黄体酮、盐酸替罗非班、盐酸依福地平。
本发明所述抗高血压的药物包括但不限于枸橼酸西地那非、氨氯地平、Trevyent、瓜氨酸、卡维地洛磷酸盐、可乐定、倍他洛尔、Sacubitril、缬沙坦、坎地沙坦西酯、瑞舒伐他汀钙、曲前列环素、甲基巴多索隆、奥美沙坦酯、非马沙坦、琥珀酸美托洛尔、硝苯地平、奥贝胆酸、他达拉非、厄贝沙坦、阿托伐他汀、马西替坦、阿利吉仑、舒尼替尼、奈比洛尔、洛沙坦、乌苯美司、Esuberaprostsodium、埃他卡林、利奥西呱、多沙唑嗪、盐酸地尔硫卓、阿利沙坦酯、安贝生坦、坎地沙坦、Selexipag、类伽腺苷、乐卡地平、美卡拉明、Esaxerenone、氢氯噻嗪、替米沙坦、呋喃苯胺酸、螺甾内酯、雷米普利、波生坦、Treprostinildiolamine、培哚普利、富马酸比索洛尔、阿齐沙坦、尼伐地平、氨磺洛尔、乌地那非、西尼地平、洛伐他汀、曲前列环素、依拉地平、福辛普利、氯噻酮、盐酸喹那普利、伊洛前列素、依前列醇、阿利吉仑、咪达普利、贝前列素、阿折地平、吲达帕胺、氯维地平、托拉塞米、贝尼地平、坎地沙坦酯、非洛地平、特拉唑嗪、尼卡地平、巴尼地平、依普利酮、依那普利、盐酸喹那普利、全氟正丁烷、乌拉地尔、哌唑嗪、艾尔帕曲、莫索尼定、Nepolong、马尼地平、依拉地平、螺普利、佐芬普利、贝那普利、布那唑嗪、群多普利、依普沙坦、盐酸地拉普利、莫西普利、三氯噻嗪、尼西地平、非诺多泮、吲哚拉明、尼群地平、多卡巴胺、萘哌地尔、福辛普利、酒石酸酮色林、阿雷地平、普奈洛尔、依福地平、地拉普利、
本发明所述抗高脂血剂(降脂剂或“高脂血”剂)包括但不限于Apabetalone、瑞舒伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀、沃拉帕沙、考来维纶、Pemafibrate、厄贝沙坦、阿托伐他汀、Bempedoic acid、Volanesorsen、洛美他派、沙罗格列扎、氨氯地平、洛沙坦、米索前列醇、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、安妥明、非诺贝特、吉非贝齐、他克林、匹伐他汀、奥美沙坦酯、非马沙坦、非诺贝特、缬沙坦、二甲双胍、达塞曲匹、替米沙坦、盐酸、Acetylsalicylicacid、雷米普利、苯扎贝特、伊拉地平、阿昔莫司、硫酸氢氯吡格雷、考来替兰、拉西地平、环丙贝特、非诺贝特、格列美脲。
本发明所述治疗哮喘的药物，包括但不限于茶碱、糠酸氟替卡松、维兰特罗三氟苯甲酸酯、丙酸氟替卡松、瓜氨酸、依那西普、阿巴西普、格隆溴铵、布地奈德、福莫特罗富马酸盐、沙美特罗、Mitizax、达沙替尼、丙酸倍氯米松、孟鲁司特钠、伊马替尼、异丙托溴铵、妥布特罗、罗氟司特、茚达特罗、糠酸莫米他松、甲泼尼龙、曲安奈德、地塞米松、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、异丙东莨菪碱、evipiprant、舒喘灵、莫米松、齐流通、Grazax、盐酸左旋西替利嗪、timapiprant、环索奈德、奥扎格雷、泼尼松龙、依巴斯汀、糠酸莫米他松、依美斯汀、dexpramipexole、甲磺司特、比拉斯汀、普仑司特、多索茶碱、氟尼缩松、色甘酸钠、扎鲁司特、吡嘧司特、盐酸川丁特罗、塞曲司特、地夫可特、班布特罗、盐酸依匹斯汀、奈多罗米、妥洛特罗、咪唑斯汀、普鲁司特、曲尼司特、磺庚甲泼尼龙、瑞吡司特。
本发明的控释药物组合物的片芯还可以含有润滑剂，所述润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、淀粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、液体石蜡的任一种或其组合，优选硬脂酸镁。本发明控释组合物的含药片芯中润滑剂的含量可以为片芯总重的0.01％-5％，优选0.1％-3％，最优选1％-2％。润滑剂降低了在压缩和排出期间颗粒和模具壁之间的摩擦力，防止颗粒粘附于片剂冲压机(tabletpunches)，促进其从片剂冲压机中排出等。
本发明的控释药物组合物的片芯还可以进一步含有填充剂，所述填充剂包括但不限磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、高岭土、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇、小麦淀粉、玉米淀粉，马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精，优选微晶纤维素。本发明控释组合物的含药片芯中填充剂的含量可以为片芯总重的30％-90％，优选40％-85％。
在本发明的一个优选方案中，本发明提供一种非布司他的控释药物组合物，所述非布司他速释组分中活性成分与片芯中活性成分的重量比为1∶0.1-1∶20，优选1∶0.5-1∶15，最优选1∶1-1∶10。
在本发明的一个优选方案中，本发明提供一种含有速释组分的非布司他控释组合物，单位剂型中非布司他总量为10-120mg，优选20-100mg，最优选30-90mg，具体可选30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg，优选30mg、60mg。
本发明提供一种非布司他的控释药物组合物，具体组成如下：
Figure GPA0000289303900000111
Figure GPA0000289303900000121
其中所述的羟丙甲基纤维素与柠檬酸三乙酯的重量比选自50∶1-1∶50，优选20∶1-1∶20，最优选15∶1-1∶1；隔离层增重为含药片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％；所述组合物中速释组分的羟丙甲基纤维素与柠檬酸三乙酯的重量比选自50∶1-1∶50，优选20∶1-1∶20，最优选15∶1-1∶1；速释层增重为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
本发明提供一种所述的非布司他的控释组合物在制备用于治疗治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的疾病的药物中的用途。
本发明另一方面提供一种治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，包括给与患者30mg或者60mg的本发明所述的非布司他的控释组合物。
本发明的控释药物组合物的片芯进一步任选含有粘合剂，所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精。
本发明提供一种制备所述控释药物组合物的方法，其包含以下步骤：1)粉末直压法压制含活性药物的片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣。
本发明提供一种含有速释组分的控释组合物的制备方法，其包含以下步骤，1)粉末直压法压制含药的片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣；3)薄膜包衣成隔离层；4)薄膜包衣成释放层。
本发明提供一种含有速释组分的控释组合物的制备方法，其包含以下步骤，1)粉末直压法压制含药片芯；2)干法压制含基质形成剂的包衣材料成片芯包衣；3)薄膜包衣成隔离层；4)薄膜包衣成释放层，其中隔离层增重为含量片芯及外包层总重的0.5％-10％，优选1％-5％，最优选1.5％-3％，速释层增重为含药片芯、外包层、隔离层总重的2％-10％，优选3％-6％。
优选地，本发明提供的含有速释组分的控释组合物的制备方法，薄膜包衣成隔离层的步骤包含薄膜包衣材料、塑化剂与水、乙醇或其混合物混合物的步骤。
优选地，本发明提供的含有速释组分的控释组合物的制备方法，薄膜包衣成速释层的步骤包含粘合剂、塑化剂与水、乙醇或其混合物混合物的步骤。
本发明片芯的硬度控制在10-100N，优选15-60N，最优选20-40N左右，本发明的外包层硬度控制在100-400N，150-350N。
本发明中提供的制备胃滞留片的方法中任选包含干燥的步骤，包衣方法可以选用本领域常用的方法。
本发明提供的控释药物组合物，所述组合物的单位剂型的尺寸可以选自8-22mm，优选10-14mm。
本发明提供的控释药物组合物可以是片剂，可选圆形片或其他异性片，例如椭圆、三角形、四边形、五边形、六边形等，圆形片直径或异形片短径不小于8mm。由于成人的幽门的平均直径为约9-14mm，进食之后适度闭合，成人正常状态幽门直径一般不超过10mm，所以本发明提供的控释药物组合物单位剂型膨胀后的剂型尺寸在约11mm至约22mm，约13mm至约22mm或更大，或约17mm至约22mm或更大的范围内。本发明中所述的“尺寸”对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸。
本发明提供的控释药物组合物在体内胃液环境下3-8h，优选4-6h内可维持一定硬度，使制剂本身在胃内维持一定的大小和刚性，因此在胃滞留期内不被胃液及胃蠕动破坏，但无法通过幽门。
本发明提供的控释药物组合物，含有活性药物的片芯与外包层构成迟释层，该迟释层中包覆着片芯的外包层到达胃部之后与胃液接触吸水膨胀，从而实现胃滞留；速释层中不含具有吸水膨胀的聚合物，其目的是在摄入该剂型时立即将活性药物释放到患者的胃部中，而不需要通过聚合物层扩散。
本发明提供的控释药物组合物在被患者服用后提供两个脉冲浓度，在0.5-1h速释层中活性药物基本释放完全，但是迟释层的药物基本不释放，迟释层在胃部滞留约3-8h，更具体的为4-6h后外包层破裂，片芯的活性药物开始释放4-16h迟释层片芯活性药物释放完全。
本发明的控释药物组合物双脉冲释药方式与其他胃滞留片的扩散、溶蚀释药方式相比，利于胃内难溶、不溶而在肠道环境下高溶解性药物的释放，双脉冲释药方式可以提供两次药物峰浓度，利于提高生物利用度。本发明中所述“活性药物”还包括本文具体提及的那些活性药物的药学可接受的活性衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等。更具体地，活性药物旨在包括本发明针对的具有窄的胃肠吸收窗的难溶药物。
如本文所用的术语“约”与术语“大约”同义使用。例示地，术语“约”的使用表示略微在引用值之外的值，即加或减10％。这样的剂量由此通过引用术语“约”和“大约”的权利要求的范围来涵盖。
本发明所述的“吸收窗”是指特定药物被吸收的特定的胃肠道区段。药物在特定片段中被吸收的能力与药物在特定微环境中的溶解度和稳定性有关，所述微环境取决于pH，药物的亲脂性和内膜透过性，药物转运机制的存在等。本发明中所述的“窄吸收窗药物”是指仅在胃或上肠的PH环境中吸收的药物。
本发明所述的“辰时药理学”是一门研究由于给药时间的不同而导致药物含量在体内动态变化和效果改变，进而阐明这些作用机制的学科。
本发明所属的“聚合物”是指含有多个共价连接的单体单元的分子，并且可以包括支化、树枝状和星形聚合物以及线性聚合物。该术语还包括均聚物和共聚物，例如无规共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交联的聚合物和轻微至中等至基本交联的聚合物。
附图说明
图1非布司他控释药物组合物的溶出图。
图2硝苯地平胃滞留片溶出曲线。
图3左氧氟沙星胃滞留片溶出曲线。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。
试验中使用的材料来源如下：尤特奇RSPO(Evonik)、尤特奇RLPO(Evonik)、Kollidon SR(BASF)、羟丙甲纤维素K100(Ashland)、羟丙甲纤维素E5(Ashland)。
实施例1、非布司他胃滞留片的制备(12mm)
表1.非布司他胃滞留片处方及制备工艺
Figure GPA0000289303900000141
Figure GPA0000289303900000151
制备方法：
1)片芯制备：取处方量微晶纤维素、CC-Na、非布司他加入TURBULA三维混合机混合罐中，预混后加入硬脂酸镁总混，采用8.0mm圆形浅凹冲头压片，理论片重150mg，控制硬度30-40N。
2)包芯片包衣制备：取处方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、Koliidon SR、HPMC K100、HPMC E5加入混合罐中混匀，作为外包层材料，采用旋转式包芯片压片机压制包芯片，模具为12.0mm圆形浅凹冲头，外包层理论重量500mg，控制硬度200N-300N；
3)隔离衣制备：取柠檬酸三乙酯5g加入95％药用乙醇945g中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E550g，后充分搅拌，过80目筛，作为隔离层包衣液。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至2.0％-3.0％时停止包衣；
4)速释层包衣：取柠檬酸三乙酯2g加入700g纯化水中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E5羟丙甲纤维素(E5)20g，搅拌至完全溶解，再加入非布司他50g，搅拌至分散均匀，过80目筛，作为速释层包衣材料。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至4.0％(含非布司他18mg)时停止包衣。
实验例1、溶出效果及外包层破裂时间的测定
溶出实验方法：采用中国药典2015版溶出度测定第二法测定，转速50rpm，介质温度37℃，以pH4.5磷酸盐缓冲液(0.5％SDS)500ml为溶出介质，实验5h，分别在0.5h、1h、2h、3h、4h、5h取样，并补液；加入磷酸盐缓冲液补液500ml调节溶出介质至pH6.8，继续实验，分别在5.5h、6h、7h、8h、9h、11h取样，并补液，将供试品采用高效液相法测定。
pH4.5磷酸盐缓冲液(0.5％SDS)配制：称取NaH2PO4·2H2O 31.20g+SDS 20g，加纯水4L，混匀，调节pH至4.5(用磷酸或者氢氧化钠溶液)
磷酸盐缓冲液补液：称取NaH2PO4·2H2O 31.20g+NaOH 7.17g+SDS 20g，加纯水4L，混匀，调节pH使补液和pH4.5 PBS(0.5％SDS)等量混合pH为6.8(用磷酸或者氢氧化钠溶液)。
结果：通过实验1制备得到的非布司他的胃滞留片的外包层在4-6h时外包层破裂，且幅度大。
采用实施例1相同的制备方法，得到批次1的胃滞留片(6片)，测定外包层破裂时间及溶出，如表2和图1所示。
表2.批次1溶出数据
Figure GPA0000289303900000161
结论：样品速释层在0.5-1h基本释放完全(30％)，外包层破裂后片芯药物突释现象明显。
实施例2、硝苯地平、左氧氟沙星胃滞留片的制备(14mm)
表3.硝苯地平、左氧氟沙星胃滞留片处方及制备工艺
Figure GPA0000289303900000171
制备方法：
1)片芯制备：取处方量微晶纤维素、CC-Na、原料药加入TURBULA三维混合机混合罐中，预混后加入硬脂酸镁总混，采用10.0mm圆形浅凹冲头压片，理论片重235mg，控制硬度20-40N。
2)包芯片包衣制备：取处方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、Koliidon SR、HPMC E5加入混合罐中混匀，作为外包层材料，采用旋转式包芯片压片机压制包芯片，模具为14.0mm圆形浅凹冲头，外包层理论重量650mg，控制硬度150N-300N；
3)隔离衣制备：取柠檬酸三乙酯5g加入95％药用乙醇945g中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E550g，后充分搅拌，过80目筛，作为隔离层包衣液。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至2.0％-3.0％时停止包衣；
4)速释层包衣：取柠檬酸三乙酯3.2g加入560g纯化水中，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入HPMC E5羟丙甲纤维素(E5)32g，搅拌至完全溶解，再加入原料药40g，搅拌至分散均匀，过80目筛，作为速释层包衣材料。采用小伦BGB-5F包衣机包衣，包衣增重至3.6％(硝苯地平或左氧氟沙星18mg)时停止包衣。
采用实验例1的溶出方法考察上述硝苯地平胃滞留片、左氧氟沙星胃滞留片外包层破裂时间及溶出，如表4、图2(硝苯地平)和图3(左氧氟沙星)所示。
表4.硝苯地平、左氧氟沙星胃滞留片溶出数据
Figure GPA0000289303900000181

Claims (38)

1.一种控释药物组合物，所述组合物含有a)含药片芯，b)外包层，所述外包层不含活性药物且含至少一种遇水溶胀的基质形成剂，所述的外包层还含有至少一种凝胶剂，所述的外包层进一步含有粘合剂，所述外包层中的基质形成剂选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，所述外包层中的凝胶剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物；所述组合物进一步还包含含药速释组分，所述速释组分以包衣形式包覆于外包层。
2.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：所述凝胶剂选自羟丙甲基纤维素。
3.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：所述粘合剂选自聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。
4.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯含有崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯中崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的含量占片芯总重的5-70％。
6.根据权利要求5所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯中崩解剂、凝胶剂、漂浮助剂的含量占片芯总重的10-50％。
7.根据权利要求4所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯中崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮。
8.根据权利要求7所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求8所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的含药片芯中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求4所述的控释药物组合物，其特征在于：所述含药片芯中凝胶剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、明胶、琼脂、黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、角叉菜胶、羧乙烯基聚合物、聚环氧乙烷、乙酸乙烯酯聚维酮聚合物基质、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
11.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：片芯中活性药物的含量占片芯总重的3-60％。
12.根据权利要求11所述的控释药物组合物，其特征在于：片芯中活性药物的含量占片芯总重的10-50％。
13.根据权利要求12所述的控释药物组合物，其特征在于：片芯中活性药物的含量占片芯总重的20-40％。
14.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：包含如下组分：含活性药物、崩解剂的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的外包层；速释含药包衣。
15.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：所述外包层与速释含药包衣层中间还包含有隔离层。
16.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的隔离层的材料选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的隔离层的材料选自羟丙甲基纤维素。
18.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中基质形成剂占外包层总重的40％-95％。
19.根据权利要求18所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中基质形成剂占外包层总重的60％-90％。
20.根据权利要求19所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中基质形成剂占外包层总重的75％-85％。
21.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中凝胶剂的重量占外包层总重的1％-30％。
22.根据权利要求21所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中凝胶剂的重量占外包层总重的5％-20％。
23.根据权利要求22所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中凝胶剂的重量占外包层总重的8％-15％。
24.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中粘合剂的重量占外包层总重的1％-30％。
25.根据权利要求24所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中粘合剂的重量占外包层总重的5％-20％。
26.根据权利要求25所述的控释药物组合物，其特征在于：外包层中粘合剂的重量占外包层总重的8％-15％。
27.根据权利要求15所述的控释药物组合物，其特征在于：所述隔离层及速释组分进一步包含塑化剂，所述的塑化剂选自石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯。
28.根据权利要求27所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的塑化剂选自柠檬酸三乙酯。
29.根据权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的速释组分还包含粘合剂，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮淀粉、蔗糖、糊精的任一种或其组合。
30.根据权利要求29所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素。
31.根据权利要求1-30任一项所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的活性药物选自窄吸收窗的药物。
32.根据权利要求31所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的窄吸收窗的药物选自非布司他、奈法唑酮盐酸盐、布洛芬、昂丹司琼、盐酸昂丹司琼、二甲双胍、盐酸咪达莫林、奥氮平、氧氟沙星、环丙沙星、托吡酯、阿托伐他汀、辛伐他汀、加替沙星、罗格列酮、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、卡托普利、喹那普利、雷米普利、阿昔洛韦、非索非那定、伪麻黄碱、安非他酮、尼扎替丁、盐酸氟西汀、硝苯地平、尼卡地平、萘普生、马来酸氨氯地平、洛伐他汀、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、克拉霉素、盐酸雷尼替丁、舍曲林盐酸盐、二膦酸酯、呋塞米、加巴喷丁、左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、普瑞巴林、无环鸟苷、帕布昔利布、美托洛尔、伐昔洛韦、呋喃妥因、碳酸锂、碳酸钙、柠檬酸、抗坏血酸、叶酸、维生素E、普伐他汀、依那普利、西拉普利、苯那普利、福辛普利、沙丁胺醇、吡丁醇、别嘌呤醇、阿替洛尔、米索前列醇、5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、依托泊苷、司莫司汀、氨甲喋呤、甲硝唑、扎来普隆、甲基纳曲酮、四环素。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于：所述的活性药物选自辰时药理学相关药物，所述的辰时药理学相关药物包括治疗心绞痛的药物、抗高血压药物、抗高脂血药物、治疗哮喘的药物。
34.根据权利要求33所述的控释药物组合物，其特征在于：所述治疗心绞痛的药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、倍他洛尔、琥珀酸美托洛尔、雷诺嗪、硝苯地平、盐酸伊伐布雷定、阿托伐他汀、氨氯地平、西洛他唑、维拉帕米、盐酸地尔硫卓、donaperminogene、seltoplasmid、乐卡地平、卡维地洛、尼伐地平、尼可地尔、贝尼地平、富马酸比索洛尔、阿替洛尔、非洛地平、巴尼地平、依拉地平、塞利洛尔、三硝酸酯、黄芪甲苷、黄体酮、盐酸替罗非班、盐酸依福地平。
35.根据权利要求33所述的控释药物组合物，其特征在于：所述抗高血压的药物选自枸橼酸西地那非、氨氯地平、Trevyent、瓜氨酸、卡维地洛磷酸盐、可乐定、倍他洛尔、Sacubitril、缬沙坦、坎地沙坦西酯、瑞舒伐他汀钙、曲前列环素、甲基巴多索隆、奥美沙坦酯、非马沙坦、琥珀酸美托洛尔、硝苯地平、奥贝胆酸、他达拉非、厄贝沙坦、阿托伐他汀、马西替坦、阿利吉仑、舒尼替尼、奈比洛尔、洛沙坦、乌苯美司、Esuberaprostsodium、埃他卡林、利奥西呱、多沙唑嗪、盐酸地尔硫卓、阿利沙坦酯、安贝生坦、坎地沙坦、Selexipag、类伽腺苷、乐卡地平、美卡拉明、Esaxerenone、氢氯噻嗪、替米沙坦、呋喃苯胺酸、螺甾内酯、雷米普利、波生坦、Treprostinil diolamine、培哚普利、富马酸比索洛尔、阿齐沙坦、尼伐地平、氨磺洛尔、乌地那非、西尼地平、洛伐他汀、氯噻酮、盐酸喹那普利、伊洛前列素、依前列醇、咪达普利、贝前列素、阿折地平、吲达帕胺、氯维地平、托拉塞米、贝尼地平、坎地沙坦酯、非洛地平、特拉唑嗪、尼卡地平、巴尼地平、依普利酮、依那普利、全氟正丁烷、乌拉地尔、哌唑嗪、艾尔帕曲、莫索尼定、Nepolong、马尼地平、依拉地平、螺普利、佐芬普利、贝那普利、布那唑嗪、群多普利、依普沙坦、盐酸地拉普利、莫西普利、三氯噻嗪、尼西地平、非诺多泮、吲哚拉明、尼群地平、多卡巴胺、萘哌地尔、福辛普利、酒石酸酮色林、阿雷地平、普奈洛尔、依福地平、地拉普利。
36.根据权利要求33所述的控释药物组合物，其特征在于：所述抗高脂血剂选自Apabetalone、瑞舒伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀、沃拉帕沙、考来维纶、Pemafibrate、厄贝沙坦、阿托伐他汀、Bempedoic acid、Volanesorsen、洛美他派、沙罗格列扎、氨氯地平、洛沙坦、米索前列醇、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、安妥明、吉非贝齐、他克林、匹伐他汀、奥美沙坦酯、非马沙坦、缬沙坦、二甲双胍、达塞曲匹、替米沙坦、盐酸、Acetylsalicylicacid、雷米普利、苯扎贝特、伊拉地平、阿昔莫司、硫酸氢氯吡格雷、考来替兰、拉西地平、环丙贝特、非诺贝特、格列美脲。
37.根据权利要求33所述的控释药物组合物，其特征在于：所述治疗哮喘的药物选自茶碱、糠酸氟替卡松、维兰特罗三氟苯甲酸酯、丙酸氟替卡松、瓜氨酸、依那西普、阿巴西普、格隆溴铵、布地奈德、福莫特罗富马酸盐、沙美特罗、Mitizax、达沙替尼、丙酸倍氯米松、孟鲁司特钠、伊马替尼、异丙托溴铵、妥布特罗、罗氟司特、茚达特罗、糠酸莫米他松、甲泼尼龙、曲安奈德、地塞米松、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、异丙东莨菪碱、evipiprant、舒喘灵、莫米松、齐流通、Grazax、盐酸左旋西替利嗪、timapiprant、环索奈德、奥扎格雷、泼尼松龙、依巴斯汀、依美斯汀、dexpramipexole、甲磺司特、比拉斯汀、普仑司特、多索茶碱、氟尼缩松、色甘酸钠、扎鲁司特、吡嘧司特、盐酸川丁特罗、塞曲司特、地夫可特、班布特罗、盐酸依匹斯汀、奈多罗米、妥洛特罗、咪唑斯汀、普鲁司特、曲尼司特、磺庚甲泼尼龙、瑞吡司特。
38.一种制备如权利要求1-37中任一项所述的控释药物组合物的方法，其特征在于：包含以下步骤：1)粉末直压法含活性药物的片芯；2)干法压制含有基质形成剂的外包层材料成片芯包衣。
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