CN111388428B - 一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用 - Google Patents
一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体为一种托吡酯缓释制剂及其制备方法，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：10‑100份托吡酯、10‑50份缓释材料、1‑20份粘合剂、10‑50份润滑剂，以缓释基质辅料为骨架，通过联合其他辅料，利用热熔挤出技术制备托吡酯的缓释颗粒，不需要传统微丸包衣或包衣片剂工艺，即可达到好的缓释效果好，且能够连续化生产，适合工业放大。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用。
技术背景
癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。世界卫生组织曾报告，癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。全球超过5000万成人和儿童患有癫痫。75％-85％的癫痫患者经单种或多种抗癫痫药物正规治疗可使癫痫发作得到控制，而其余15％-25％的癫痫患者药物治疗不能控制其发作临床视为顽固性癫痫。顽固性癫痫有着不同的病因及临床表现，但大多数患者对常用的抗癫痫药无效，长期反复发作严重影响患者的生活质量，给社会及家庭带来沉重的负担。
托吡酯胶囊是强生公司开发的适用于青少年抗癫痫的新药，于1999年12月28日经美国FDA批准上市。目前，Supernus和Upsher公司分别于2013年和2014年上市了托吡酯的缓释胶囊(均是采用流化床包衣工艺)，相比于速释胶囊，患者需服用次数少，血药浓度波动减小、副作用小，极大地提高了患者服用适用性和安全性。
上述两公司所述缓释胶囊具有下列技术缺点：
1)Supernus上市的托吡酯缓释胶囊(商品名Trokendi XR)，由1种速释微丸和2 种不同的缓释微丸混合而成，其微丸采用流化床上药-包衣的工艺制备得到，该处方组成及生产工艺复杂，极大增加了生产成本及质量控制难度。
2)Upsher上市的托吡酯缓释胶囊(商品名Qudexy XR)，采用挤出滚圆-包衣的工艺制备得到，工艺中采用乙醇作为包衣液溶剂，要求生产车间具备防爆装置，生产具有安全隐患，产品中残留溶剂也易超标，不符合现代绿色环保要求。
现有专利技术缺点：
专利CN201510647476.9公开了一种托吡酯缓释制剂药物组合物，其先采用流化床顶喷一步制粒，然后采用流化床底喷包衣，制得托吡酯缓释颗粒。该工艺复杂且不连续，并存在一定弊端，流化床顶喷制粒所得颗粒有棱角、不规则、圆整度较低，需要较厚的缓释包衣层来达到缓释效果，且批次间包衣厚度难以保持一致，增大了商业化生产难度，并且因为颗粒的不规则形状，具有一定比例的速释颗粒，容易造成患者服用血药峰浓度的增加，具有一定安全性风险。
专利CN201610795119.1公开了一种托吡酯缓释制剂，其采用离子交换树脂制备工艺，工艺复杂、收率较低、稳定性差，在储存期间因为环境中微量水的存在导致托吡酯被置换出来，形成游离态，导致突释现象严重，患者口服给药安全性风险较大。
因此发明人认为采用热熔挤出技术得到相应不包衣的颗粒通过螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在螺杆啮合区的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。虽然热熔挤出工艺成熟，但如何保证挤出的颗粒具有缓释包衣的缓释功效成为了本领域需要解决的问题。
鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种工艺设计合理、适合工业化大生产的托吡酯缓释制剂及其制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种托吡酯缓释制剂，其中，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：10-100份托吡酯、10-50份缓释材料、1-20份粘合剂、 10-50份润滑剂。
所述托吡酯缓释制剂优选托吡酯缓释颗粒、胶囊等。
发明人欲开发一种具有缓释作用的颗粒，首先需要选定缓释材料，根据市售和药学常用缓释材料，发明人选用常用的优特奇和HPMC进行筛选，筛选理由是：
尤特奇RS作为缓释材料，具有用量少、无pH依赖性、熔融温度低等优点，
并且预实验中发明人发现羟丙甲纤维素的分子量大小会影响药物的形成状态及释放度。
申请人采用处方为托吡酯50份，20份缓释材料、2份粘合剂、30份润滑剂。
其中粘合剂使用常规PVP K30。进行药典颗粒释放度考察。
预实验结果：
选用高粘度规格4000mPa·s的HPMC做缓释剂时，HPMC粘度高，药物溶出释放快，因此常规高粘度的HPMC不适合作为缓释材料。
即使采用尤特奇RS，虽然该缓释材料对于托吡酯具有缓释作用，但仍具有药物溶出快，无法与包衣颗粒进行比拟。
而申请人确定RS作为缓释材料后，进行粘合剂的调节：PVP不具有理想的缓释功能，当采用50Pa·s粘度的HPMC作为粘合剂时发现，所得到的颗粒具有了理想的缓释功能。因此低黏度的HPMC成为了本缓释制剂中的关键粘合剂。(具体见下面的考察实验)
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：30-80份托吡酯、15-30份缓释材料、2-15份粘合剂、15-30份润滑剂。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：40-50份托吡酯、15-30份缓释材料、2-15份粘合剂、15-30份润滑剂。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：40-50份托吡酯、15-20份缓释材料、5-10份粘合剂和20-30份润滑剂。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述粘合剂为粘度不大于50mPa·s的粘合剂。
处方由以下重量份数组分组成：50份托吡酯、18份缓释材料、2份粘合剂、30份润滑剂。
故发明人在制备工艺过程中详细筛选了HPMC的粘度及用量范围。
常见的市售HPMC，黏度分别为：3、5、6、15、50、100、4000、15000、100000mPa·s 等。在安全用量范围内，本发明通过体外溶出释放考察了不同缓释基质与粘合剂之间的配比关系。
当缓释剂为Eudragit RS处方用量为24％时，HPMC可选用3、5、6、15、50mPa·s，用量范围可在6％-12％之间，缓释颗粒具有与市售参比制剂(本次选用Trokendi XR)相似的溶出曲线；
当缓释剂为Eudragit RS处方用量为20％时，HPMC可选用3、5、6、15、50mPa·s，用量范围可在5％-10％之间，缓释颗粒具有与市售参比制剂相似的溶出曲线；
当缓释剂为Eudragit RS处方用量为16％时，HPMC可选用3、5、6、15、50mPa·s，用量范围可在4％-8％之间，缓释颗粒具有与市售参比制剂相似的溶出曲线；
所以，当缓释剂Eudragit RS用量为16-24％时，低黏度规格HPMC(3、5、6、15、50mPa·s)的适宜用量为4-8％。因此，综上所述，低黏度规格HPMC与Eudragit RS的用量比为1：2-4，优选1:3，其中当Eudragit RS与低黏度规格HPMC的用量之比为 18.75％:6.25％时，更符合制剂工艺的要求，且缓释颗粒的溶出曲线与市售参比制剂体外溶出曲线拟合程度更高、体内PK/PD越等效。
发明人又分别筛选了不同的缓释材料、粘合剂对处方及工艺的影响，具体考察结果见如下实施例中的考察实验。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述粘合剂羟丙甲纤维素为HPMCE3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E50的一种或混合物。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述缓释材料为丙烯酸树脂。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂，其中，所述丙烯酸树脂为优特奇RS。
其中所述润滑剂为硬脂酸和/或山嵛酸甘油酯，其中硬脂酸和山嵛酸甘油酯均适用于本发明，但由于二者性质用量不同，处方随润滑剂的不同，处方的配比略有变化。
所述缓释材料为丙烯酸类树脂，尤其为优特奇RS，所述尤特奇RS由质量比为1：2：0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合而成，属于商品化辅料。
因此，发明人还进一步提供了一种托吡酯缓释制剂，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：50份托吡酯、15-20份缓释材料、5-10份粘合剂和20-30份润滑剂。
在完成上述的组方试验时，发明人的制备方法为下面的热熔挤出方法。
本发明进一步提供一种托吡酯缓释制剂的制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：将托吡酯、缓释材料、粘合剂和润滑剂混合均匀，采用热熔挤出法制备缓释颗粒剂，经整粒机整粒为所需粒径，最终灌装成胶囊或撒剂。
具体操作步骤为：
(1)分别将原料药和药用辅料粉碎，过40-60目筛，混合均匀，制成物理混合物；
(2)根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度，设定热熔挤出机不同区段的挤出温度为80-100℃，达到预设温度后平衡10-30min，启动螺杆，转速为200-400rpm，以0.1-5.0kg/h 的速度将物理混合物加入到Pharma16型双螺杆热熔挤出机中，混合物经过螺杆啮合作用呈颗粒状挤出；
(3)将热熔挤出颗粒自然冷却，然后通过整粒机在1016μm筛网孔径1000rpm条件下整粒，收集全部颗粒，灌装成胶囊或撒剂。
考察中所采用制备工艺为以下：
常规热熔挤出工艺挤出机的出口端配备有模孔，所得挤出物为条状物，可切断后进行制粒处理。
本发明工艺去除该模孔，有利于降低挤出机轴桶内压力并提高产出速度，所得挤出物为颗粒，经整粒后即可直接灌装。设定熔融挤出温度为85～95℃，预热20min后，将原料药、辅料的混合物加入到双螺杆挤出机喂料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为 200rpm，待挤出10min后开始收集物料，采用1mm筛网在1000rpm转速下通过旋转整粒方式得到缓释颗粒。
本发明的创新点：所述托吡酯缓缓释颗粒采用尤特奇RS和低黏度规格HPMC组合进行缓释调整，意外达到了缓释效果，这也是研究中预想不到的制剂效果，另一方面，本发明所得颗粒与市售产品相比具有相同的稳定性及生物等效性，产品中采用的低黏度 HPMC辅助尤特奇RS，实际起到了缓释作用，所制备颗粒也并未因低黏度HPMC的非常规用途产生安全性问题；同时，该工艺与常规颗粒制备工艺相比，极大降低了生产成本，并且在生产过程中不采用有机溶剂，摒除了安全隐患，利于产品的放大生产。
附图说明
图1不同纤维素类缓释材料应用于热熔挤出制粒工艺的适用性考察；
图2试验2溶出度考察；
图3实验3溶出度考察；
图4考察三溶出度对比实验。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体的实施例进一步阐述本发明。
本实验中所述托吡酯、HPMC K4M、K15M、E6、E15、硬脂酸等，均为本领域通用的药物学辅料，不需特定指出厂商型号，仅需根据其黏度和分子量，本领域技术人员可以合理得到相关参数以及需找到相关的替代品，均为本发明所保护的技术范围，如无特殊说明，各处方单位为g。
考察试验
考察一缓释剂筛选
试验1以下为不同缓释剂和不同粘合剂相互配比时的筛选试验，特别是缓释剂选用高黏度HPMC，粘合剂需用低黏度HPMC E15。
表1不同纤维素类缓释材料应用于热熔挤出制粒工艺的适用性考察
采用常规用量的高黏度规格的羟丙甲纤维素作为缓释基质，通过热熔制粒技术制备托吡酯颗粒。由上述溶出结果可知，处方中高粘度规格羟丙甲纤维素的粘度越高，托吡酯颗粒释放越快；处方中高粘度规格羟丙甲纤维素的含量越高，托吡酯颗粒释放越快；因此使用高粘度羟丙基纤维素无法获得所需的缓释作用，这与常规认知不同，上述表格处方筛选结果表明，高黏度规格的羟丙甲纤维素与托吡酯相互之间作用力较弱，不适宜作为托吡酯热熔挤出工艺的缓释辅料。溶出度结果详见图1。(处方1-1对于图1中处方 1.1，以此类推)
试验2当选用PVP K30作为粘合剂时，也同时采用乙基纤维素7cp作为缓释剂时，加入致孔剂时：
表2
发明人采用常规用量的低黏度规格(乙基纤维素作为缓释剂，黏度低)的乙基纤维素7cp作为处方缓释剂制备得到的颗粒的溶出度均很慢，加入少量制孔剂后，溶出显著变快，不能找到合适区间来调节处方，上述实验表明乙基纤维素与托吡酯相互之间作用力较强，不适宜作为本处方的缓释辅料。溶出度结果详见图2。
试验3采用低粘度的HPMC E15作为粘合剂，使用常规分子量的PEO作为缓释剂表3
采用缓释片剂处方中常规用量的高分子量的聚氧乙烯作为缓释基质，通过热熔制粒技术制备托吡酯颗粒。由上述溶出结果可知，随着处方中PEO分子量的升高，释放越慢；随着处方中PEO含量的增加，释放越慢；溶出现象和其它常规固体制剂工艺相似，但整体释放仍然很快，不能通过调整适当的PEO分子量和安全用量，达到目前体外释放曲线。因此，PEO不适合作为托吡酯热熔制粒工艺的缓释辅料。溶出度结果详见图3。
表4：不同疏水性蜡质缓释材料应用于热熔挤出制粒工艺的适用性考察
由表4实验可知，采用疏水性蜡质材料制得的托吡酯颗粒的溶出速度前期释放过快、后期释放慢，并且最终释放不完全，不适宜作为托吡酯热熔制粒技术的缓释载体。
表5：不同丙烯酸树脂类缓释材料应用于热熔挤出制粒工艺的适用性考察
由表5实验可知，采用尤特奇RS PO作为处方缓释剂制备得到的颗粒的溶出度具有一定的可调节性，因此发明人在处方5-4的基础上又进一步考察了不同粘合剂的影响。
考察二粘合剂筛选试验
表6：不同粘合剂应用于热熔制粒工艺的适用性考察
由上述实验中，选用羧甲基纤维素钠和PVP K30不能起到很好的粘合作用；采用高黏度的HPMC(K100,K4M)作为粘合剂，制备得到的颗粒溶出释放反而越快；采用低黏度的HPMC(E3,E15,E50)作为粘合剂，制备得到的颗粒溶出释放越慢；该结果出乎意料，具有本发明中的技术特殊性。
考察三：溶出度对比试验
将本发明处方6-1与市售托吡酯缓释胶囊(Qudexy XR,生产厂家：Upsher-SmithLaboratories,LLC.,批号：377992，和Trokendi XR,生产厂家：SupernusPharmaceuticals, Inc.,批号：1592038)进行溶出度的对比试验。按照拟定两步溶出方法进行体外溶出度考察，先在pH1.0 HCl+2.0g/L NaCl中释放2h，然后在含有50mM pH6.8+5.85g/L NaCl 缓冲溶液中释放14h，温度为37℃，转速为100rpm，每个待测样品中的药物量为200mg，采用HPLC-RID分析方法分别于各个时间点取样进行溶出度的测定，结果见图4。
从以上结果可见，自制样品与市售对照品的释放度行为相似，且制备过程中避免了使用微丸上药包衣工艺，工艺生产完全不涉及有机溶剂，绿色环保、安全性也更强。
考察四：本发明缓释胶囊的稳定性数据
将本发明处方6-1制得的托吡酯缓释颗粒，灌装成200mg规格的胶囊，并以市售的托吡酯缓释胶囊为对照，考察自制的托吡酯缓释颗粒剂的稳定性，如下表7-8所示。
表7本发明缓释胶囊的稳定性
表8本发明缓释胶囊的稳定性
由上述稳定性数据可知，处方6-1样品经过加速(40℃/75％RH)6个月、长期(25℃/60％RH)12个月各质量标准均变化不明显，与市售参比制剂相比，各稳定性指标均不低于市售参比制剂。
考察五：本发明缓释胶囊的体内药代动力学数据
为了进一步验证本发明的生物等效性，我们招募了18名健康男性受试者，考察了在空腹状态下口服托吡酯缓释胶囊受试/参比制剂或其内容物的随机、开放、单剂量、双周期交叉预生物等效性试验，结果见下表9-10。
表9本发明胶囊口服体内药代动力学结果
表10本发明胶囊撒于酸奶口服的药代动力学结果
结果表明，处方6-1在空腹状态下的药动学参数与上市托吡酯缓释胶囊相比，血药峰值浓度Cmax、药时曲线下面积AUC0-f的几何平均值均在90％置信区间内，此外达峰时间、消除速率也与市售参比制剂保持一致，这表明本发明缓释胶囊生物利用度与参比制剂等效，可以通过整粒胶囊口服或将内容物颗粒撒于酸奶口服。
实施例1：
试验中单位均为克。
处方1
| 组分 | 作用 | 处方1 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 60 |
| 羟丙甲纤维素E15(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 30 |
| 硬脂酸(罗辅医药科技有限公司) | 润滑剂 | 110 |
| 总计 | 400 |
制备方法：
(1)分别将原料药和药用辅料粉碎，过50目筛，混合均匀，制成物理混合物；
(2)热熔挤出工艺设定，根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度，设定热熔挤出机不同区段的挤出温度为90℃，达到预设温度后平衡20min，启动螺杆，转速为300rpm，以2.0kg/h的速度将物理混合物加入到Pharma16型双螺杆热熔挤出机中，混合物经过螺杆啮合作用呈颗粒状挤出；
(3)将热熔挤出颗粒自然冷却，然后通过整粒机在1016μm筛网孔径1000rpm条件下整粒，收集全部颗粒，灌装成胶囊或撒剂。
实施例2
处方2
| 组分 | 作用 | 处方2 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 75 |
| 羟丙甲纤维素E6(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 25 |
| 山嵛酸甘油酯(嘉法狮贸易有限公司) | 润滑剂 | 100 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
实施例3
处方3
| 组分 | 作用 | 处方3 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 60 |
| 羟丙甲纤维素E6(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 20 |
| 山嵛酸甘油酯(嘉法狮贸易有限公司) | 润滑剂 | 120 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
实施例4
处方4
实施例5：
处方5
| 组分 | 作用 | 处方5 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 80 |
| 羟丙甲纤维素E15(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 20 |
| 山嵛酸甘油酯(嘉法狮贸易有限公司) | 润滑剂 | 100 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
实施例6：
处方6
| 组分 | 作用 | 处方6 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 100 |
| 羟丙甲纤维素E50(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 50 |
| 硬脂酸(罗辅医药科技有限公司) | 润滑剂 | 50 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
实施例7：
处方7
制备方法同实施例1。
实施例8：
处方8
| 组分 | 作用 | 处方8 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 80 |
| 羟丙甲纤维素E15(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 20 |
| 山嵛酸甘油酯(嘉法狮贸易有限公司) | 润滑剂 | 50 |
| 硬脂酸(罗辅医药科技有限公司) | 润滑剂 | 50 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
实施例9：
处方9
| 组分 | 作用 | 处方9 |
| 托吡酯(Hetero Drugs Limited，美国药典级别) | 原料药 | 200 |
| 尤特奇RS PO(赢创特种化学有限公司) | 缓释剂 | 105 |
| 羟丙甲纤维素E50(陶氏化学公司) | 粘合剂 | 35 |
| 山嵛酸甘油酯(嘉法狮贸易有限公司) | 润滑剂 | 30 |
| 硬脂酸(罗辅医药科技有限公司) | 润滑剂 | 30 |
| 总计 | 400 |
制备方法同实施例1。
Claims (4)
1.一种托吡酯缓释制剂，其特征在于，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：40-50份托吡酯、15-30份缓释材料、2-15份粘合剂、15-30份润滑剂；所述缓释材料为丙烯酸树脂尤特奇RS PO；所述粘合剂为粘度小于或等于50mPa·s的羟丙甲基纤维素；所述粘合剂和缓释材料的用量比为1：2-4；所述托吡酯缓释制剂由如下步骤制备而成：将托吡酯、缓释材料、粘合剂和润滑剂混合均匀，采用热熔挤出法制备缓释颗粒剂，经整粒机整粒为所需粒径，最终灌装成胶囊。
2.如权利要求1所述托吡酯缓释制剂，其特征在于，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：40-50份托吡酯、15-20份缓释材料、5-10份粘合剂和20-30份润滑剂。
3.如权利要求1所述托吡酯缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂为HPMC E3、HPMC E5、HPMC E6或HPMC E50的一种或一种以上混合物。
4.如权利要求1所述托吡酯缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂和缓释材料的用量比为1：3。
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