CN110638791A - 托吡酯缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗癫痫药物制剂领域，尤其涉及托吡酯缓释胶囊及其制备方法。托吡酯缓释胶囊，包括含药缓释丸芯、肠溶包衣层和速释层，药物活性成分托吡酯在含药缓释丸芯中的重量比是40%~80%，托吡酯在速释层中的重量比是20%~60%。本发明提供的托吡酯缓释胶囊，药物活性成分托吡酯有一部分分布在药物速释层中，当本发明所述的托吡酯缓释胶囊进入胃肠道后，药物速释层开始崩解，托吡酯溶出，快速达到有效血药浓度，这时药物的缓释部分还处于肠溶包衣的保护下不溶出，当药物进入肠道内，托吡酯在缓释包衣的作用下缓慢释放，继续维持有效而平稳的血药浓度。

Description

托吡酯缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，尤其涉及抗癫痫药物，特别涉及托吡酯缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3，熔点：125-126°。
其化学名：为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式：C12H21NO8S，分子量：339.36。
其结构式：
Figure BDA0002255703380000011
托吡酯为广谱抗癫痫新药，对各类癫痫发作均有效，其中原发性利继发性全身强直一阵挛发作及单纯或复杂部分发作效果尤其明显。对肌阵挛、婴儿痉挛也有效。
目前市场上有已经上市的托吡酯有普通片剂、胶囊和缓释制剂，普通制剂口服给药后迅速崩解，托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)，为1.5μg/mL。由于托吡酯普通制剂中药物被迅速吸收而且血药浓度升高，血药浓度波动较大，导致不良反应的发生，且每日给药2次，给患者带来了不便；血药浓度波动可能会导致峰浓度癫痫病人副反应增加，或者在下一个剂量给药前，处于峰谷浓度是癫痫发作。托吡酯缓释制剂可以解决血药浓度波动大的问题，但是有时候癫痫病的发作具有突然性，发作起来短时间会比较严重，如果不能及时得到救治或缓解，严重甚至会影响到生命安全。托吡酯缓释制剂不能在短时间达到起效血药浓度，不能使处于发作状态的癫痫病人得到及时救治。
CN1988889公开了缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法，所述缓释托吡酯制剂是采用二次粒子来进行制备，其中所述二次粒子是通过固体分散法，采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可接受的盐颗粒化(初次制粒)，以及进一步通过干法或湿法制粒，采用缓释材料将所述颗粒颗粒化(二次制粒)来获得。所采用的固体分散法是熔融法，需要加热温度过高，容易使药物和载体分解等不足。
CN1905857公开了液体剂型的托吡酯的受控释放。所公开的剂型包括一个半透性的壁、一个药物层和一个可膨胀的层。制备工艺比较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种起效迅速，又能长时间维持有效血药浓度的托吡酯缓释胶囊。本发明的另一目的在于提供一种托吡酯缓释胶囊的制备方法。
为了克服背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：托吡酯缓释胶囊，包括含药缓释丸芯、肠溶包衣层和速释层，药物活性成分托吡酯在含药缓释丸芯中的重量比是40％～80％，托吡酯在速释层中的重量比是20％～60％。
作为本发明的优选，所述的含药缓释微丸包括药物活性成分托吡酯35％～60％、填充剂40％～60％、缓释材料2％～8％，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、壳聚糖、海藻酸钠；所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠。
进一步的，所述的含药缓释微丸包括含药丸芯和缓释包衣，其中含药丸芯由空白丸芯30％～60％，托吡酯30％～60％，粘合剂5％～10％。
进一步的，所述的缓释包衣包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂，其中所述的缓释材料选自醋酸纤维素、尤特奇E-30D、尤特奇L-30D、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
进一步的，所述的肠溶包衣层包括肠溶成膜材料、增塑剂和抗粘剂，其中所述的肠溶成膜材料选自尤特奇L100、尤特奇L30D-55、尤特奇S100、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种。
进一步的，所述的速释层包括托吡酯、载体、粘合剂、增溶剂。
本发明还公开了托吡酯缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)含药丸芯制备：将处方量的托吡酯、填充剂及缓释材料于高剪切湿法制粒机中混合均匀，预混结束后，向预混粉中加入纯化水制粒，湿法制粒结束后，出料，将制备的软材通挤出滚圆机制丸，制丸结束后，使用流化床将湿丸干燥至水分＜5％，得载药缓释微丸；
(2)肠溶包衣层：将处方量的肠溶材料、增塑剂溶于乙醇中，然后加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；
(3)药物速释层：将处方量的甘露醇、粘合剂及增溶剂溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸。
本发明提供的另一种托吡酯缓释胶囊的制备方法，包括如下制备方法：
(1)含药缓释丸芯制备：将粘合剂溶于水中，再加入处方量的托吡酯，用高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于空白微晶丸芯外，得到速释微丸；将处方量的缓释材料和增溶剂溶于乙醇溶液，再加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成缓释层包衣液，使用流化床将包衣液包于上步的载药速释微丸上，得到缓释微丸，流化床工艺参数为：进风温度30℃～45℃、物料温度25℃～30℃、风量50～100、雾化压力0.1MPa～0.2MPa；
(2)肠溶包衣层：将处方量的肠溶材料、增塑剂溶于乙醇中，然后加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；
(3)药物速释层：将处方量的甘露醇、粘合剂及增溶剂溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸。
本发明提供的托吡酯缓释胶囊，药物活性成分托吡酯有一部分分布在药物速释层中，当本发明所述的托吡酯缓释胶囊进入胃肠道后，药物速释层开始崩解，托吡酯溶出，快速达到有效血药浓度，这时药物的缓释部分还处于肠溶包衣的保护下不溶出，当药物进入肠道内，托吡酯在缓释包衣的作用下缓慢释放，继续维持有效而平稳的血药浓度。
附图说明
图1：释放度曲线。
具体实施方式
实施例1：托吡酯缓释胶囊制备
处方：
Figure BDA0002255703380000031
Figure BDA0002255703380000041
制备过程：
(1)挤出滚圆技术制备含药缓释微丸
将处方量的托吡酯、微晶纤维素(填充剂)及羟丙甲基纤维素(粘合剂)于Mycromix高剪切湿法制粒机中混合均匀，工艺参数如下：
Figure BDA0002255703380000042
预混结束后，向预混粉中加入纯化水制粒，工艺参数如下：
Figure BDA0002255703380000043
湿法制粒结束后，出料，将制备的软材通过E550/S-250型挤出滚圆机制丸，工艺参数如下：
Figure BDA0002255703380000044
制丸结束后，使用流化床将湿丸干燥至水分＜5％，得载药缓释微丸。干燥过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000045
(2)肠溶层包衣
将处方量的尤特奇L100-55、柠檬酸三乙酯溶于乙醇中，然后加入1250目超细滑石粉，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000046
Figure BDA0002255703380000051
(3)速释层包衣
将处方量的甘露醇、聚维酮及SDS溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸；包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000052
(4)胶囊灌装
按照规格设计，将制成的微丸分别灌装于不型号的胶囊中，制成具有双相释放行为的托吡酯缓释胶囊成品。
本实施例所得托吡酯缓释胶囊，设计了双释放模式，既快速释放和缓释两部分，在药物使用时，药物快速释放层在胃内快速溶出并达到有效血药浓度，使药物可以快速起效，然后内核的药物缓释部分再通过缓释模式维持长时间的有效血药浓度。
实施例2：制备托吡酯缓释胶囊
处方：
Figure BDA0002255703380000053
Figure BDA0002255703380000061
制备过程：
(1)制备载药速释微丸
将处方量的羟丙甲基纤维素溶于纯化水中，再加入处方量的托吡酯，用高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于空白微晶丸芯外，得到速释微丸，包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000062
(2)缓释层包衣
将处方量的乙基纤维素、PEG-6000溶于乙醇溶液中，然后加入硬脂酸镁，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成缓释层包衣液，使用流化床将包衣液包于上步的载药速释微丸上，得到缓释微丸；包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000063
(3)将肠溶层包衣
将处方量的尤特奇L100-55、柠檬酸三乙酯溶于乙醇中，然后加入1250目超细滑石粉，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000064
(4)速释层包衣
将处方量的甘露醇、羟丙甲基纤维素及SDS溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸；包衣过程参数如下：
Figure BDA0002255703380000065
(5)胶囊灌装
按照规格设计，将制成的微丸分别灌装于不型号的胶囊中，制成具有双相释放行为的托吡酯缓释胶囊成品。
试验例：托吡酯胶囊的体外释放度实验
样品：QUDEXY XR托吡酯缓释胶囊200mg、QUDEXY XR托吡酯缓释胶囊150mg、QUDEXYXR托吡酯缓释胶囊100mg、QUDEXY XR托吡酯缓释胶囊50mg、实施例1所得样品、实施例2所得样品；
溶出仪：Hanson Elite8；
溶出介质：50mM氨丁三醇缓冲液盐(pH7.2)；
溶出方法：篮法,100rpm,900m；
液相色谱仪：Agilent1260(示差折光检测器)；
液相色谱条件：
色谱柱Supelco LC-8-D8；流速1.0ml/min；进样量100μL；柱温35℃；检测器温度35℃。
Figure BDA0002255703380000071
由上述表格和图1所示，本发明实施例1和实施例2快速释放托吡酯，在短时间内释放度达到50％以上，之后维持长时间的缓慢释放。

Claims (8)

1.托吡酯缓释胶囊，其特征在于包括含药缓释丸芯、肠溶包衣层和速释层，药物活性成分托吡酯在含药缓释丸芯中的重量比是40%~80%，托吡酯在速释层中的重量比是20%~60%。
2.如权利要求1所述的托吡酯缓释胶囊，其特征在于所述的含药缓释微丸包括药物活性成分托吡酯35%~60%、填充剂40%~60%、缓释材料2%~8%，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、壳聚糖、海藻酸钠；所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠。
3.根据权利要求1所述的托吡酯缓释胶囊，其特征在于含药缓释微丸包括含药丸芯和缓释包衣，其中含药丸芯由空白丸芯30%~60%，托吡酯30%~60%，粘合剂5%~10%。
4.根据权利要求3所述的托吡酯缓释胶囊，其特征在于所述的缓释包衣包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂，其中所述的缓释材料选自醋酸纤维素、尤特奇E-30D、尤特奇L-30D 、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的托吡酯缓释胶囊，其特征在于所述的肠溶包衣层包括肠溶成膜材料、增塑剂和抗粘剂，其中所述的肠溶成膜材料选自尤特奇L100、尤特奇L30D-55、尤特奇S100、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的托吡酯缓释胶囊，其特征在于所述的速释层包括托吡酯、载体、粘合剂、增溶剂。
7.根据权利要求2所述的托吡酯缓释胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）含药丸芯制备：将处方量的托吡酯、填充剂及缓释材料于高剪切湿法制粒机中混合均匀，预混结束后，向预混粉中加入纯化水制粒，湿法制粒结束后，出料，将制备的软材通挤出滚圆机制丸，制丸结束后，使用流化床将湿丸干燥至水分＜5%，得载药缓释微丸；
（2）肠溶包衣层：将处方量的肠溶材料、增塑剂溶于乙醇中，然后加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；
（3）药物速释层：将处方量的甘露醇、粘合剂及增溶剂溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸。
8.根据权利要求3所述的托吡酯缓释胶囊的制备方法，其特征在于包括如下制备方法：
（1）含药缓释丸芯制备：将粘合剂溶于水中，再加入处方量的托吡酯，用高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于空白微晶丸芯外，得到速释微丸；将处方量的缓释材料和增溶剂溶于乙醇溶液，再加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成缓释层包衣液，使用流化床将包衣液包于上步的载药速释微丸上，得到缓释微丸，流化床工艺参数为：进风温度30℃~45℃、物料温度25℃~30℃、风量50~100、雾化压力0.1MPa~0.2MPa；
（2）肠溶包衣层：将处方量的肠溶材料、增塑剂溶于乙醇中，然后加入抗粘剂，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成包衣液，使用流化床将肠溶包衣液包于上步的缓释微丸上，得到肠溶缓释微丸；
（3）药物速释层：将处方量的甘露醇、粘合剂及增溶剂溶于纯化水中，加入处方量的托吡酯，高剪切乳化机匀化5-10min，配制成混悬包衣液，将含有托吡酯的包衣液包于肠溶层外，得到具有部分速释能力的肠溶缓释微丸。
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