CN117618379A - 一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117618379A CN117618379A CN202311812442.1A CN202311812442A CN117618379A CN 117618379 A CN117618379 A CN 117618379A CN 202311812442 A CN202311812442 A CN 202311812442A CN 117618379 A CN117618379 A CN 117618379A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release
- diclofenac sodium
- enteric
- drug
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 73
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 73
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 91
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 59
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 25
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 22
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 22
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本申请公开了一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法。该胶囊通常包含具有两种不同释放速度的部分，包括空白丸芯、第一载药层，缓释包衣层，第二载药层和或肠溶包衣层，缓释部分与肠溶部分叠加在同一微丸的丸芯可以达到理想的体外释放行为。本发明的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊中肠溶部分在胃内不会或很少发生药物的释放，到达肠道后肠溶层开始溶解，药物迅速释放以达到有效的血药浓度，缓释部分药物缓慢释放以维持药物浓度在吸收窗内，在给药周期内能够保证有效的血药浓度，保持血药浓度稳定，从而减少患者的服药次数，提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本申请涉及双氯芬酸钠缓控释制剂领域，尤其是涉及一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
通过控制药物释放的速度和方式达到某种治疗目的已是药剂学常规性研究的方向，目前已经应用熟练的控制药物释放方法有多种方式，如通过羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、尤特奇(Eudragit)、海藻酸钠、聚乙二醇等以上列举的高分子材料的各种型号，以及其它市售已经应用的缓控释材料通过和药物一起制粒形成骨架、膜控等方式达到控制药物释放速度以期达到治疗的目的，制备的方式通常为湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、热熔挤出等工业界常见的方式，通过和高分子材料捏合，形成疏水/亲水性网状结构控制药物释放；另外一种常见的方式是将药物包裹在丸芯表面通过挤出滚圆的方式形成含药微丸，然后通过功能性材料包衣的方式形成控制释放膜，另外根据药物和功能性材料是否发生降解或离子络合反应决定是否额外增加一层隔离包衣层，该层可形成药物和功能性材料的物理隔断，以提高药物的稳定性或不影响药物的释放速度。
一般而言控制药物释放功能性的膜包含不仅限于各种型号和来源的乙基纤维素、尤特奇聚合物、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯等蜡质材料，氢化植物油等，起到隔离保护膜材料一般为低粘度的羟丙甲纤维素(HPMC)，功能性膜和隔离保护膜通常会添加增塑剂、助流剂、抗粘剂以及根据膜的功能性应用增加致孔剂等材料。
完成以上制备阶段，通常微丸会进行压片或者胶囊填充，微丸压片的过程会产生一定的机械力，可能会对为微丸的功能性膜产生破损，相较于微丸压片，微丸通过自身重力填入到设定体积的胶囊体中，如常规的明胶或羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊中，填充过程相较于压片更为柔和，更有利于微丸保持功能膜完整性，故微丸填充成胶囊是一种更容易为制药生产所接受的一种剂型。
为了满足部分产品进入体内后快速释放以达到治疗窗的目的，通常将两种具有不同释放特性的微丸，如速释微丸和缓释微丸进行混合填充，如专利US4980170描述，关于双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的处方描述，速释肠溶微丸80.5mg，缓/迟释放微丸130.5mg，两种微丸通过胶囊机填充到2#胶囊，从微丸本身的均一度和流动性来说并无太大的挑战，但在实际胶囊填充过程中由于微丸本身具有的一些特殊性质，如微丸的静电容易导致在填充的过程产生搭桥效应，导致填充过程中产生显著的装量波动，这些现象往往是不容易被预期的，对于常规使用粒径的微丸，如直径0.8-1.2毫米，这个现象是普遍存在的，常见的波动范围在±10mg，结合以上的装量10/80.5*100＝12.4％，10/130.5*100＝7.7％。而中国药典2020年0103胶囊剂平均装量或标识装量0.3克以下的装量差异限度为±10％，平均装量或标识装量0.3克及0.3克以上的装量差异限度为±7.5％，为了达到更好的产品质量控制标准，制药企业的重量差异限度通常比药典标准更严格，如重量差异限度±5％是一个比较常见的重量差异中控限度，显而易见的，对于案例描述的装量水平，两种微丸装量均超过了企业内控标准(装量差异±5％)装量较小的速释肠溶微丸装量差异会进一步超过药典标准。故此种组合式微丸胶囊填充过程仍存在较大的装量差异超限风险，进而影响到产品剂量的均一性，从而潜在的影响到药物在人体内的疗效。
鉴于以上的背景，本发明人提出一种单一微丸可同时满足速释和缓释的目的，以解决上面提到的生产过程中装量差异超限的问题，该发明可采用传统的挤出滚圆、离心上药、空白丸芯流化床上药等传统的上药方式进行上药，除此以外发明人额外提出了一种通过流化床底、侧喷一步制丸的方式进行上药，此种方式一方面不需要使用起始丸芯，同时制备的丸芯母核没有经过机械力的挤压，更有利于溶出过程中丸芯的快速释放。
目前市售的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，由于其载药丸芯的制备方法为采用高速混合机进行粒化，根据专利CN 103260607 A所述，通过该种方法制备载药微丸，收率仅能够达到50～60％，经济效益差；而且由于需要两种微丸混合填充，同样存在上述胶囊填充困难以及准确度的问题。
本发明旨在提供一种给药方式组合物，该组合物可以由一个丸芯具备两种释放速度的部分，不但能够减少双氯芬酸钠这类对为胃有刺激性的药物在胃中的释放，进入肠道后能有部分药物快速释放起效，而且能够起到持续的药效作用，同时与双丸双释的工艺相比，对于微丸胶囊填充的便捷性与准确性有了很大的提高。
发明内容
针对上述双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊原研制剂的不足，本发明的目的是提供一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特点是一种微丸内含有两层不同释放速度的载药层，一方面通过肠溶速释包衣使药物在到达小肠后迅速释放出一定药物，以达到一定的血药浓度，发挥药效；另一方面，通过缓释包衣控制药物释放速度，使药物的血药浓度维持在一定水平；同时，本发明使用独特的一丸双释工艺，避免了其他发明中所涉及的肠溶与缓释两种微丸填充胶囊的困难，其原因在于如填充胶囊前将两种微丸进行混合，通过研究发现，两种微丸很难达到理想的混合均匀状态，而分别单独填充由于肠溶部分装量通常较低，无法满足填充准确性的问题且需双工位填充，对于设备要求较高；而一丸双释工艺所制备微丸均为同一种微丸，极大地提高了胶囊填充的便利性以及准确性。
为实现上述目的，本发明所涉及的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，由空白丸芯依次进行一次上药，缓释包衣，二次上药以及肠溶包衣，按照重量百分比，一次上药量占总药量的50-75％，二次上药量占总药量的25-50％，缓释包衣增重为1-5％，肠溶包衣增重为15-35％，胶囊规格为50-100mg；优选地，一次上药量占总药量的60-70％，二次上药量占总药量的30-40％，缓释包衣增重为2-5％，肠溶包衣增重为22-26％，胶囊规格为60-80mg。
在一些实施例中，空白丸芯包括微晶纤维素丸芯、甘露醇丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯中的一种或多种的组合物。
通过采用上述技术方案，最外层的肠溶层能够起到耐酸的效果，使得药物在酸中有极低的释放量，制剂到达肠道部位后，肠溶层迅速溶解，快速释放出二次上药层中的药物，达到起效快的效果，同时随着缓释层溶胀，孔道逐渐打开，一次上药层的药物能够缓慢的释放，起到持续有效的效果。
本发明中，所述双氯芬酸钠双释放肠溶微丸中的活性物质为双氯芬酸钠；所述的双氯芬酸钠双释放肠溶微丸由空白丸芯，第一载药层，缓释层，第二载药层，肠溶层组成；优选地，空白丸芯的粒径为150-2000μm。
本发明中，所述载药层由双氯芬酸钠、粘合剂和助流剂组成，按照重量百分比，双氯芬酸钠50-90％，粘合剂10-30％，助流剂1-5％；优选地双氯芬酸钠60-85％，粘合剂15-20％，助流剂1-3％；
通过采用上述技术方案，能够顺利地完成上药工艺，并且具有较高的收率(95％以上)，相较于湿法制丸工艺(收率仅能够达到60％～70％)，收率有了明显的提升。
本发明中，所述粘合剂为羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙烯醇、聚维酮K25、聚维酮K30及聚维酮K90中的一种或一种以上；优选地，所述粘合剂为聚维酮；
本发明中，所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上；优选地，所述助流剂为微粉硅胶；
本发明中，所述缓释层由缓释包衣材料、增塑剂及抗粘剂组成，按照重量百分比，缓释包衣材料30-70％，增塑剂5-10％，抗粘剂20-50％；优选地，缓释包衣材料40-60％，增塑剂5-8％，抗粘剂30-45％；
通过采用上述技术方案，能够顺利地完成缓释包衣工艺，并且制剂的缓释部分能够具有一个适宜的释放速度，同时稳定性良好。
本发明中，缓释层所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、尤特奇RS100、尤特奇RL 100、尤特奇RS 30D和尤特奇NE 30D中的一种或两种以上的任意组合；优选地，所述的缓释包衣材料为尤特奇RS100和尤特奇RL 100的组合；
本发明中，缓释层所述增塑剂为聚乙二醇6000、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或两种以上任意组合；优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；
本发明中，缓释层所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上任意组合；优选地，所述抗粘剂为滑石粉；
本发明中，所述肠溶层由肠溶包衣材料、增塑剂及抗粘剂组成，按照重量百分比，肠溶包衣材料50-80％，增塑剂5-10％，抗粘剂20-50％；优选地，肠溶包衣材料60-70％，增塑剂5-8％，抗粘剂30-45％；
本发明中，肠溶层所述肠溶包衣材料为尤特奇L 100、尤特奇S100、尤特奇L 30D-55和尤特奇L 100-55中的一种或两种以上任意组合；优选地，所述肠溶包衣材料为尤特奇L30D-55。
本发明中，肠溶层所述增塑剂为聚乙二醇6000、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或两种以上任意组合；优选地，所述增塑剂为丙二醇；
另外，本发明的另一目的是提供一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，采用流化床底喷工艺进行载药层，缓释层以及肠溶层的包衣，具体步骤如下：
(1)空白丸芯一次载药：按照处方量称取双氯芬酸钠原料药、粘合剂以及助流剂，将粘合剂使用适当溶剂配制成为溶液后，将原料药与助流剂加至粘合剂溶液中得到载药包衣液，使用载药包衣液对空白丸芯进行第一次上药得到第一载药微丸；
(2)缓释包衣：按照处方量称取缓释包衣材料，增塑剂，抗粘剂，使用适当溶剂配制成为缓释包衣溶液，对步骤(1)中的第一载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：使用载药包衣液对步骤(2)微丸进行第二次上药得到第二载药微丸；
(4)肠溶包衣：按照处方量称取速释包衣材料，增塑剂，抗粘剂，使用适当溶剂配制成为肠溶包衣溶液，对步骤(3)中的第二载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸。
随后进行胶囊填充，得到双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊。
综上所述，本申请具有如下有益效果：
1.通过对载药微丸工艺的优化，提高了制备产品的收率，降低了物料成本，且收率的提高能够减少上药工艺中有机溶剂的使用量，有更高的环保效益；
2.工业化生产上，可以实现从空白丸芯投料开始，连续地进行上药，缓释包衣，肠溶包衣以得到上述一丸双释的微丸，避免了多次的投料出料工作，提高了操作的便利性，并且节约了时间成本；
3.通过采用上述技术方案，使得一种微丸能够具备两种不同的释放速度，不但能够控制双氯芬酸钠这类对为胃有刺激性的药物在胃中的释放，进入肠道后能有部分药物快速释放起效，而且后续能够起到持续的药效作用，同时与双丸双释的工艺相比，对于微丸胶囊填充的便捷性与准确性有了很大的提高。
附图说明
图1是不同缓释增重的双释放肠溶胶囊与参比制剂在pH 1.2+pH 6.8中的溶出曲线比较。
图2是不同肠溶增重的双释放肠溶胶囊与参比制剂在pH 1.2+pH 6.8中的溶出曲线比较。
图3是不同缓释增重的双释放肠溶胶囊与参比制剂在pH 6.2中的溶出曲线比较。
图4是优选的自制双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊与参比制剂体内生物等效性试验0-8h的药时曲线比较。
图5是是优选的自制双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊与参比制剂体内生物等效性试验0-30h的药时曲线比较。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
原料和/或中间体的制备例
制备例1：载药包衣溶液的配制
称取处方量聚维酮K25，缓慢加至总体固含量为20％的纯化水中，搅拌至溶解；
称取处方量双氯芬酸钠，微粉硅胶加至上述溶液中，搅拌20min至均匀分散，过40目筛，即得到双氯芬酸钠载药包衣溶液。
所述处方量如下表1所示。
制备例2：缓释包衣液的配制
称取总体固含量为10％的异丙醇，丙酮和纯化水，混合并搅拌10min，得到混合溶剂，备用；称取处方量尤特奇RS100和尤特奇RL100，加至三分之二混合溶剂中，搅拌至溶解；
称取处方量柠檬酸三乙酯和滑石粉加至剩余三分之一混合溶剂中，均质15min；
将上述溶液混合，过40目筛，即得到缓释包衣液。
所述处方量如下表1所示。
制备例3：肠溶包衣液的配制
称取处方量滑石粉和丙二醇，加至总体固含量为20％的纯化水中，均质15min；
将上述混悬液缓慢倒入处方量尤特奇L30D-55水分散体中，搅拌至分散均匀；
用2mol/L氢氧化钠溶液将上述溶液pH调节至4.90，过40目筛，即得到肠溶包衣液。
所述处方量如下表1所示。
实施例
实施例1：规格为75mg的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的优选实施方式及处方组成：双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白丸芯一次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在空白微晶纤维素丸芯上进行一次载药；
(2)缓释包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例2配制缓释包衣溶液，对一次载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在缓释包衣微丸上进行二次载药；
(4)肠溶包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例3配制肠溶包衣溶液，对二次载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸；
其中，实施例1中双氯芬酸钠双释放肠溶微丸的缓释层增重为3.50％，肠溶层增重为25.00％，将微丸按规格为75mg填充至胶囊中。
实施例2，一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白丸芯一次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在空白微晶纤维素丸芯上进行一次载药；
(2)缓释包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例2配制缓释包衣溶液，对一次载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在缓释包衣微丸上进行二次载药；
(4)肠溶包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例3配制肠溶包衣溶液，对二次载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸；
其中，实施例2中双氯芬酸钠双释放肠溶微丸的缓释层增重为4.30％，肠溶层增重为25.00％，将微丸按规格为75mg填充至胶囊中。
实施例3：规格为75mg的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的优选实施方式及处方组成：双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白丸芯一次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在空白微晶纤维素丸芯上进行一次载药；
(2)缓释包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例2配制缓释包衣溶液，对一次载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在缓释包衣微丸上进行二次载药；
(4)肠溶包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例3配制肠溶包衣溶液，对二次载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸；
其中，实施例3中双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的缓释层增重为4.50％，肠溶层增重为25.00％，将微丸按规格为75mg填充至胶囊中。
实施例4：规格为75mg的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的优选实施方式及处方组成：双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白丸芯一次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在空白微晶纤维素丸芯上进行一次载药；
(2)缓释包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例2配制缓释包衣溶液，对一次载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在缓释包衣微丸上进行二次载药；
(4)肠溶包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例3配制肠溶包衣溶液，对二次载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸；
其中，实施例4中双氯芬酸钠双释放肠溶微丸的缓释层增重为3.50％，肠溶层增重为23.00％，将微丸按规格为75mg填充至胶囊中。
实施例5：规格为75mg的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的优选实施方式及处方组成：双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)空白丸芯一次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在空白微晶纤维素丸芯上进行一次载药；
(2)缓释包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例2配制缓释包衣溶液，对一次载药微丸进行缓释包衣，得到缓释微丸；
(3)二次载药：采用流化床底喷工艺，进风温度为48-52℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例1配制载药包衣溶液，在缓释包衣微丸上进行二次载药；
(4)肠溶包衣：采用流化床底喷工艺，进风温度为30-35℃，雾化压力为0.05-0.08MPa，按照制备例3配制肠溶包衣溶液，对二次载药微丸进行肠溶包衣，得到双氯芬酸钠双释放肠溶微丸；
其中，实施例5中双氯芬酸钠双释放肠溶微丸的缓释层增重为3.50％，肠溶层增重为20.00％，将微丸按规格为75mg填充至胶囊中。
表1制备例1-3以及实施例1-5的处方量
对比例对比例1，根据原研专利CN 103260607 A中实施例2所述，批量为300kg，其中F批次产量最高，得到700～1250μm丸芯170～200kg，最优收率仅为56～67％，采用专利所述方法，进行了双氯芬酸钠丸芯的制备，优化后的收率只能达到60％的水平。
性能检测试验
试验1：溶出度测定方法：
参考双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊进口药品注册标准(标准号：JX20160303)中释放度项下要求进行测定：取本品内容物，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行测定，以pH 1.2盐酸溶液1000ml为酸性释放介质，随即以pH 6.8磷酸盐缓冲液1000ml作为释放介质，继续依法操作，连续计时并在规定的时间点取样滤过，并即时补充pH 6.8磷酸盐缓冲液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，取供试液测定吸光度，计算释放量。
对参比制剂(商品名：Difene，德国Temmler Werke GmbH)进行溶出测定，与实例1、2、3制备的双氯芬酸钠双释放肠溶微丸进行比较，结果见附图1。
从附图1可以看出，采用本专利方法所制备的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，随着缓释包衣增重的增加，药物在泡酸2h后的60min时的释放呈现更加缓慢的趋势，当缓释增重增加到一定程度后，呈现略微加快的趋势。3组实例中实例1与参比制剂相似性最好，f2相似因子为71。
从附图2可以看出，采用本专利方法所制备的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，随着肠溶包衣增重的增加，药物在泡酸2h后的0-30min时间段内释放呈现加快趋势，但由于缓释增重相同，三组整体释放曲线与参比制剂的一致性均良好，f2相似因子均在60-75之间。
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行测定，以pH 6.2磷酸盐缓冲液1000ml作为释放介质，连续计时并在规定的时间点取样滤过，并即时补充pH 6.2磷酸盐缓冲液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，取供试液测定吸光度，计算释放量。
对参比制剂(商品名：Difene，德国Temmler Werke GmbH)进行溶出测定，与实例1、2、3制备的双氯芬酸钠双释放肠溶微丸进行比较，结果见附图3。
从附图3可以看出，采用本专利方法所制备的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，随着缓释包衣增重的增加，药物在pH 6.2介质中的释放逐渐变慢。3组实例中实例1与参比制剂相似性最好，f2相似因子为81，在更有区分力的溶出介质中，优选后的自制制剂仍能达到与参比制剂在释放行为上达到一致的水平。
结果表明，虽然制备工艺以及微丸内部结构与参比制剂有一定差异，但从体外释放结果来看，通过调整缓释层和肠溶层的增重，可以达到与参比制剂体外溶出的良好相似性。
试验2：体内生物等效性对比将实施例1制备得到的制剂及参比制剂进行空腹试验生物等效性对比，采用随机、开放、两制剂、两周期、交叉试验设计，周期间的清洗期为7天。研究健康受试者在空腹状态下，单次口服由我司提供的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊(受试制剂T2，规格：75mg)或由Temmler Ireland Ltd.持证的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊(参比制剂R，商品名：规格：75mg)的药动学特征，比较制剂间药代动力学参数AUC和Cmax的差异，初步评估受试制剂和参比制剂吸收动力学的一致性。受试者于给药前0时(服药前1h内)及给药后10min、20min、30min、45min、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、24h、30h分别采集静脉血约4mL。空腹试验计划入组12例受试者，实际入组12例受试者，均完成两周期给药及临床采样。
双氯芬酸药时曲线图(空腹0～8h)见附图3，双氯芬酸药时曲线图(空腹0～30h)见附图4，Cmax和AUC双单侧t-检验及90％可信区间(R-T2)结果见下表2：
表2：实施例1与参比制剂双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊体内等效性试验结果汇总表
从附图3和附图4可以看出，实施例1制备得到的制剂与参比制剂在药时曲线各时间点的体内行为趋势基本一致，由Cmax和AUC对比结果得知，Cmax，AUClast和AUCinf的GMR分别为98.40，95.60和96.83，均接近100％；90％置信区间分别为80.25％～120.65％，89.35％～102.29％和88.72％～105.68％，均在80.00％～125.00％的区间内，符合生物等效性的要求。
综上所述，本发明所提及的丸芯上药的方式，对比参比制剂的制丸方式，进行了优化，提高了收率及工艺便利性，虽然微丸结构略微改变，但通过体外溶出以及体内生物等效性的比较，结果表明，两种制剂在体内及体内均达到相同的效果。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，包括双氯芬酸钠双释放肠溶微丸，所述双氯芬酸钠双释放肠溶微丸由空白丸芯，第一载药层，缓释层，第二载药层以及肠溶层组成，所述第一载药层和第二载药层的药物均为双氯芬酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述第一载药层占总上药量的60-70%，所述第二载药层占总上药量的30-40%。
3.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述缓释层增重为2-5%，所述肠溶层增重为22-26%。
4.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述第一载药层，按照重量百分比计，包括如下组分：双氯芬酸钠50-90%，粘合剂10-30%，助流剂1-5%。
5.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述缓释层，按照重量百分比计，包括缓释包衣材料30-70%，增塑剂5-10%，抗粘剂20-50%。
6.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述第二载药层，按照重量百分比计，包括如下组分：双氯芬酸钠50-90%，粘合剂10-30%，助流剂1-5%。
7.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述肠溶层，按照重量百分比计，包括如下组分：肠溶包衣材料50-80%，增塑剂5-10%，抗粘剂20-50%。
8.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的释放行为，在pH6.2介质中1小时的累计释放度在30-55%。
9.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，其特征在于，所述双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊在泡酸1小时后的累计释放度在10%以内，随后在pH6.8介质中1小时的累计释放度在50%~70%，6小时的累计释放度在80%以上。
10.一种根据权利1~9任一项所述的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
载药丸芯的制备：称取处方量空白丸芯及其他原辅料，制备载药包衣溶液，通过上药工艺，制备得到载药丸芯；
或按处方量称取原辅料，混合后通过湿法制粒或挤出滚圆，得到载药丸芯；
按照拟定的制剂在体内的释放速度，在载药丸芯的基础上先后进行设计好比例的缓释，上药，肠溶包衣，随后进行胶囊填充，得到双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311812442.1A CN117618379A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311812442.1A CN117618379A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117618379A true CN117618379A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=90037823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311812442.1A Pending CN117618379A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117618379A (zh) |
-
2023
- 2023-12-27 CN CN202311812442.1A patent/CN117618379A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2426883C (en) | Methylphenidate modified release formulations | |
| EP1419766B1 (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose | |
| RU2428176C2 (ru) | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты | |
| US20070202172A1 (en) | Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation | |
| CN111728949B (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| JP2012107048A (ja) | 時限拍動性薬物送達システム | |
| CN100361660C (zh) | 左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其制药用途 | |
| EP1711169B1 (en) | Extended release coated minitablets of venlafaxine hydrochloride | |
| CN104922090B (zh) | 美沙拉秦肠溶缓释微丸 | |
| US20070092568A1 (en) | Galantamine compositions | |
| PL192950B1 (pl) | Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania | |
| KR100745515B1 (ko) | 염산 탐술로신 함유 서방성 펠렛 및 그의 제조방법 | |
| CN109646417B (zh) | 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| CN114748443B (zh) | 一种盐酸美金刚缓释微丸及其制备方法 | |
| CN108096220B (zh) | 一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法 | |
| CN117618379A (zh) | 一种双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊及其制备方法 | |
| US20080118554A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant | |
| CN112057429B (zh) | 雷西纳德控释药物组合物 | |
| CN110638791A (zh) | 托吡酯缓释胶囊及其制备方法 | |
| AU2021345210A1 (en) | Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine | |
| CN115252574B (zh) | 一种替米沙坦微丸及其制备方法和药物制剂 | |
| US11173121B2 (en) | Pellets having a multi-layer structure for delayed release of the active substance in the distal colon | |
| CN114425046B (zh) | 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊 | |
| EP2736496B1 (en) | Pharmaceutical composition containing an antimuscarinic agent and method for the preparation thereof | |
| CN116139286A (zh) | 一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |